Pharmacoepidemiologic usage analysis of neuroleptics for treating paranoid schizophrenia in psychiatry hospital
- Authors: Kuchaeva A.V.1,2, Ziganshina L.E.1,2, Yakhin K.K.1,2, Minnetdinova L.M.1,2, Gatin F.F.1,2, Mikhailova E.B.1,2
-
Affiliations:
- Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education
- Kazan State Medical University
- Issue: Vol XXXV, No 1-2 (2003)
- Pages: 39-43
- Section: Original article
- URL: https://journals.eco-vector.com/1027-4898/article/view/89664
- DOI: https://doi.org/10.17816/nb89664
- ID: 89664
Cite item
Full Text
Abstract
During pharmacotherapy with neuroleptics of paranoid schizophrenia patients there had been studied retrospectively and perspectively frequency and expressiveness of side effects. There was determined a correlation between neuro-motor reaction expressiveness of neuroleptics and sex, age and time of intake. The obtained results can be very useful to a practioner for his/ her rational usage of psychotropic medications, removal of neuro- motor reaction and making decision in continuation of neuroleptic therapy.
Keywords
Full Text
Динамично развивающиеся в течение последних десяти лет фармако-эпидемиологические исследования стали научным основанием жесткого постмаркетингового лекарственного надзора и контроля в современном обществе [15]. Впервые в России фармако-эпидемиологические и фармако-экономические исследования были проведены отечественным психиатром, доктором медицинских наук Е.Б. Любовым. В его работах показано большое значение рационального использования психотропных лекарственных средств с позиции эффективности, безопасности и оптимальной стоимости лечения. Фармако-эпидемиологические и фармако-экономические исследования за рубежом также давно активно внедряются в психиатрическую практику.
Наблюдения врачей России и зарубежных стран подтверждают необходимость пересмотра традиционных подходов к лечению психических заболеваний вообще и шизофрении в частности. Одномоментное перекрестное исследование, проведенное во Франции в 1996 г., показало, что наиболее часто французские психиатры назначают фенотиазины (40,8%), бутирофеноны (22,5%), бензамиды (15,8%), другие нейролептики — НЛ (14,8%) и тиоксантены (6,1%) [2]. Комплексная терапия в лечении больных шизофренией в Испании использовалась в 73% случаев, в Эстонии и Швеции — в 46%, Италии — в 33%. При этом комбинированная терапия была достаточно продолжительной, что, безусловно, свидетельствует о возрастающей тяжести психических заболеваний, требующей комплексного применения НЛ различного профиля [2, 11].
В середине 90-х годов Британское Королевское общество психиатров пришло к соглашению по поводу необоснованности назначений высоких доз НЛ. Отмечено, что дозы НЛ свыше 500—700 мг/день хлорпромазинового эквивалента не имеют дополнительных преимуществ для больных шизофренией, но более токсичны, что согласуется и с позицией американских руководств [9]. Данные Кокрейновского обзора еще раз доказывают то, что эффект плацебо в некоторых случаях будет полезнее, нежели высокие дозы НЛ [8]. Ежегодно у 3-4% больных, длительно применяющих НЛ, обнаруживаются дискинезии, что доставляет им множество страданий и в результате обусловливает их социальную или психическую инвалидизацию [12, 13]. Выявление серьезных побочных эффектов препарата приводит к запрету его использования и исключению из формуляра. Важна ранняя диагностика побочных эффектов, так как далеко зашедшие случаи тяжело поддаются терапии. Разработаны различные классификации побочных действий и осложнений НЛ. Одна из них — это классификация отечественного психиатра Г.Я. Авруцкого, в которой клинические варианты неврологических двигательных реакций (НДР) разделены на акинетогипертонический, гиперкинетогипертонический, гиперкинетический и дискинетический синдромы, разграничение которых иногда условно, другая — шкала AIMS патологических непроизвольных движений (Abnormal involuntary Movement Scale) [1].
Психофармакология шизофрении представляет собой серьезную проблему, а выбор лекарственного средства для лечения больных остается до сих пор нерешенной задачей [10]. Многочисленность и разнообразие осложнений, вызываемых традиционными нейролептическими средствами (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены), обосновывают насущную необходимость в разработке новых подходов к использованию НЛ для разумного и безопасного лечения шизофрении на современном уровне.
На базе Республиканской психиатрической больницы был проведен фармако-эпидемиологический анализ применения нейролептиков для лечения больных параноидной шизофренией в условиях психиатрического стационара. Изучены частота и выраженность НДР при фармакотерапии больных параноидной шизофренией в ретроспективном и проспективном исследованиях различных групп НЛ.
Проанализировано 1802 листа-вкладыша в историях болезни по регистрации НДР за 12 месяцев 1960 г. и 2002 г. у пациентов с диагнозом параноидной шизофрении. Изучены 122 (5%) истории болезни пациентов, принимающих НЛ препараты, в которых были зарегистрированы НДР. Для анализа зависимости выраженности НДР от используемых доз НЛ рассчитаны их суммарные суточные (с/с) дозы по хлорпромазиновому эквиваленту. Дозирование НЛ было проанализировано с использованием установленных суточных (у/с) доз, определенных классификацией. Далее была осуществлена группировка НДР по возрасту (моложе 40 лет — молодые пациенты, от 40 до 60 лет — среднего возраста, старше 60 лет — пожилого), степени их выраженности (классификация AIMS, Авруцкого Г.Я.) и использованным препаратам.
Пациенты с диагнозом параноидной шизофрении составили наиболее значительный и в то же время наиболее курабельный контингент, что согласуется с данными литературы [14]. У всех обследованных течение шизофрении определялось как непрерывное, с неполным типом ремиссии (F 20.004). В 1960 г. НДР развились у 23 (3%) из 769 пациентов и в 2000 г. — у 67 (6,5%) из 1033. Средние суточные дозы НЛ (в пересчете на хлорпромазин внутрь), вызывающие легкие, умеренные и выраженные НДР во все годы изучения были статистически неразличимы. Легкие НДР возникали при небольшой суммарной НЛ нагрузке (табл. 1), умеренные и выраженные — при максимальных средних суточных дозах НЛ (табл. 1). В 1960 г. умеренных и выраженных НДР не было. В 2002 г. отмечалась умеренная положительная корреляция с дозами (r=0,691). Не всегда выраженность НДР зависела от дозы НЛ.
Было обнаружено, что все степени выраженности НДР проявлялись чаще у женщин — 50 (56%) случаев, чем у мужчин 40 (44%). Достоверно отличались в 2002 г. средние суточные дозы НЛ (в пересчете на хлорпромазин внутрь), вызывавшие умеренные НДР у мужчин и женщин (табл. 1).
У пожилых пациентов НЛ применялись чаще, чем у молодых, — соответственно в 30 (61%) и 19 (39%) случаев. Если в среднем и молодом возрасте НЛ назначали преимущественно для лечения параноидной шизофрении, то для пожилого контингента психотические симптомы являлись как бы вторичными по отношению к основному заболеванию. Сочетание факторов физиологического старения с наличием большого числа хронических заболеваний и имеющейся полипрагмазией изменяло стандартную фармакодинамику и фармакокинетику НЛ. Имели место неожиданные результаты психофармакотерапии: изменение ожидаемого терапевтического профиля известного препарата в сторону как ослабления, так и усиления его лечебного эффекта, снижение уровня безопасности применения НЛ с увеличением частоты развития НДР [13].
Таблица 1. Средние суточные дозы нейролептиков (в перерасчете на аминазин внутрь), вызывающие экстрапирамидные лекарственные реакции разной выраженности (AIMS-8) в зависимости от пола, возраста и стажа приема нейролептиков (2002 г.)
Показатели | Легкие нейролептические реакции | Умеренные нейролептические реакции | Выраженные нейролептические реакции | ||||||||||||||||
С/с доза | 1368±219 (19 чел.) | 1946±100(31 чел.) | 1682±76(17 чел.) | ||||||||||||||||
Пол | м (11) | ж (8) | м (13) | ж (18) | М (7) | ж (10) | |||||||||||||
С/с доза | 2146±305 | 1057±479 | 2283±622* | 758±341* | 2132±217 | 1153±164 | |||||||||||||
Возраст | <40 | 40—60 | ≥60 | <40 | 40—60 | ≥60 | <40 | 40—60 | ≥ 60 | <40 | 40—60 | ≥60 | <40 | 40—60 | ≥60 | <40 | 40-60 | ≥60 | |
(3) | (6) | (2) | — | (5) | (3) | (6) | — | (6) | (4) | (9) | (6) | (2) | (3) | (2) | (1) | (4) | (5) | ||
С/с доза | 2932±489* | 1054±347 | 976* | — | 1143±274 | 918±595 | 1936±323* | — | 1100±204* | 1743±546 | 2275*±69 | 962*±226 | 1493 | 942*±380 | 736 | 1128 | 1103*±412 | 950*±354 | |
Стаж приема НЛ, лет | <6 | 5—10 | ≥10 | <5 | 5—10 | ≥10 | <5 | 5—10 | ≥10 | ||||||||||
(6) | (5) | (8) | (12) | (11) | (8) | (7) | (6) | (4) | |||||||||||
С/с доза | 1974±251 | 1620±414 | 810±109 | 1762±427* | 937±213 | 918±52* | 2004±274 | 1583±364 | 959±126 |
* р<0,05 в сравнении друг с другом
Таким образом, с увеличением возраста пациентов чувствительность к НЛ терапии повышалась. В 2002 г. умеренные НДР у мужчин моложе 40 лет возникали при средней суточной дозе НЛ (в пересчете на хлорпромазин внутрь), равной 1936 ±323 мг/сут, которая была достоверно больше, чем у мужчин старше 60 лет (1100 ± ±204 мг/сут). Следовательно, НДР у пациентов старше 60 лет развивались при небольших средних суточных дозах НЛ. Изменение процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения НЛ препаратов у пожилых лиц приводит к увеличению концентрации препаратов в крови и пролонгированию их действия, а значит, для достижения у них такого же, как и у более молодых больных, терапевтического эффекта требуются меньшие дозы НЛ [7].
Интересно отметить, что легкие НДР проявлялись у мужчин молодой возрастной группы при более высокой средней суточной дозе НЛ (2932 ± 489 мг/сут), что было достоверно выше, чем у мужчин старшей возрастной группы (976 мг/сут). Такие результаты могли быть психофизиологическими особенностями пациентов молодой возрастной группы, которые определяют чувствительность организма к лечению и его переносимость.
С увеличением длительности приема НЛ препаратов требуются значительно меньшие дозы для возникновения НДР (табл. 1). В 2002 г. при длительности приема НЛ более 10 лет средняя суточная доза НЛ, вызывающая умеренные НДР, составляла 918 ± 52 мг/сут, при стаже менее 5 лет — 1762 ± 427 мг/сут (р<0,05). Эта тенденция прослеживалась и в 1960 г. и наблюдалась при развитии всех степеней выраженности НДР, что, вероятно, было связано со снижением плотности дофаминовых рецепторов и изменением характера действия НЛ на нейротрансмиттерные системы с увеличением стажа приема НЛ препаратов [5].
НЛ, используемые для лечения параноидной шизофрении, а также частота их назначения в процентном отношении от суммарной НЛ нагрузки представлены в табл. 2. Чаще назначались галоперидол, трифлуоперазин, хлорпромазин, клозапин, реже —тиоридазин и левомепромазин. Монотерапия проводилась редко: в 3 % случаев при применении галоперидола, в 2% — клозапина. В большинстве случаев использования НЛ имела место политерапия, при этом суммарная нейролептическая нагрузка была достаточно велика (табл. 1, 2). Среднее число НЛ на одного больного с НДР составило 3,2 НЛ. Галоперидол, хлорпромазин, трифлуоперазин, флупентиксол и левомепромазин использовались в дозах, в 2 раза превышающих установленную суточную дозу. Тиоридазин, клозапин, хлорпротиксен, сульпирид применялись в меньших дозах, чем установленная суточная доза.
Таблица 2. Средние суточные дозы по анатомической терапевтической системе (в пересчете на аминазин внутрь), вызывающие экстрапирамидные лекарственные реакции разной выраженности (2002 г.)
Препараты | Степень выраженности реакций | |||||
легкие | умеренные | выраженные | ||||
у/с доза | с/с доза | у/с доза | с/с доза | у/с доза | с/с доза | |
Политерапия, % |
|
|
|
|
|
|
галоперидол (24,7) | 2,03±0,38 | 1289±285 | 3±0,48 | 2118±379 | 2,49±0,64 | 2642±490 |
хлорпромазин (19,6) | 1±0,43 | 1007±379 | 2,06±0,98 | 2004±375 | 1,03±0,30 | 1279±259 |
тиоридазин (1,4) | 0,35±0,02 | 479±78 | 0,73±0,12 | 578±85 | 0,67±0,12 | 665±116 |
трифлуоперазин (21,5) | 1,84±0,4 | 1246±264 | 2,62±0,54 | 2354±354 | 2±0,21 | 2004±241 |
клозапин (17,6) | 0,43±0,12 | 713±145 | 1±0,14 | 1056±267 | 0,75±0,3 | 966±146 |
флупентиксол (3,4) | 2,06±0,53 | 2542±385 | 3,05±0,63 | 2759±218 | 1,5±0,4 | 1289±168 |
хлорпротиксен (2,7) | 0,54±0,13 | 950± 64 | 0,84±0,01 | 617±184 | 0,49±0,17 | 580±85 |
сульпирид (1,6) | 0,42±0,15 | 598±74 | 0,68±0,18 | 927±69 | 0,86±0,18 | 857±180 |
тиопроперазин (1,6) | 1 | 1168 | 1,46 | 964±97 | 0,74±0,14 | 968±95 |
зуклопентиксол (1,7) | 1 | 978±154 | 1 | 1178±179 | 1,1±0,43 | 1174±268 |
левомепромазин (1,3) | 1,57±0,15 | 1047±428 | 2±0,13 | 2128±164 | 2,09±0,31 | 1264±365 |
Монотерапия |
|
|
|
|
|
|
галоперидол (3) | 1,75±0,17 | 1743±265 |
|
|
|
|
клозапин (2) |
|
| 0,64±0,31 | 746±94 |
|
|
Наиболее частыми комбинациями НЛ при лечении параноидной шизофрении в суточных дозах, усредненных за все годы в единицах установленной суточной дозы (приведены в скобках) были следующие: галоперидол (2 у/с дозы) + клозапин (0,75 у/с дозы) + хлорпромазин (1,5 у/с дозы); галоперидол (2 у/с дозы) + трифтазин (2 у/с дозы) + азалептин (0,75 у/с дозы); хлорпромазин (1,5 у/с дозы) + клозапин (0,75 у/с дозы); трифлуоперазин (2 у/с дозы) + клозапин (0,75 у/с дозы). Одновременное назначение нескольких НЛ приводило к увеличению риска возникновения НДР и не позволяло подобрать наиболее эффективный для конкретного больного препарат. Назначение нескольких НЛ часто бывает необходимо, однако присоединять следующий НЛ следует лишь четко обосновав необходимость комбинированной терапии [3].
В 1960 г. для лечения параноидной шизофрении применяли один хлорпромазин — умеренных и выраженных НДР не было, а легкие НДР возникали при средней суточной дозе (в пересчете на хлорпромазин внутрь) до 1005 ±486 мг/сут. Отмечалось возрастание суммарной НЛ нагрузки у пациентов с диагнозом параноидной шизофрении в 2002 г. по сравнению с таковой в 1960 г. Превышение высших средних суточных доз НЛ (в пересчете на хлорпромазин внутрь) свидетельствует о нерациональном использовании лекарственных средств.
Таким образом, у многих НЛ отсутствует линейная зависимость между используемой дозой и антипсихотическим эффектом. Большая чувствительность к НЛ терапии при данном заболевании была выявлена у женщин. Чем старше пациент, тем меньше требуется средней суточной дозы НЛ (в пересчете на хлорпромазин внутрь) для достижения терапевтического эффекта и возникновения НДР различной выраженности. С увеличением стажа приема НЛ требуются меньшие их дозы.
В результате научных исследований, проведенных в последние годы на кафедре клинической фармакологии Казанского медицинского университета, впервые в условиях психиатрического стационара была разработана и внедрена фармако-эпидемиологическая модель рациональной фармакотерапии параноидной шизофрении. Выявлены стереотипы назначения НЛ, изучена структура психофармакотерапии шизофрении, варианты недостаточной и избыточной фармакотерапии. Установлена частота проявления дозозависимых двигательных реакций. Впервые проведен сравнительный хронологический анализ эффективности и безопасности фармакотерапии шизофрении в историческом аспекте. Полученные результаты могут служить ориентиром практическому врачу в мероприятиях по рациональному использованию психотропных лекарственных средств, устранению НДР и возможности продолжения НЛ терапии.
About the authors
A. V. Kuchaeva
Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Kazan State Medical University
Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan
L. E. Ziganshina
Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Kazan State Medical University
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan
K. K. Yakhin
Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Kazan State Medical University
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan
L. M. Minnetdinova
Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Kazan State Medical University
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan
F. F. Gatin
Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Kazan State Medical University
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan
E. B. Mikhailova
Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education; Kazan State Medical University
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan
References
- Тиганов А.С. Руководство по психиатрии. —2000. —Т. 1.
- Шакиров И.А., Волынец С.И., Костейко Л.А. Комбинированное лечение больных эглонилом и лепонексом в условиях дневного психиатрического стационара / Новые методы диагностики и лечения психических заболеваний: сб. науч. тр. / Белорус. респ. науч. о-во психиатров, Респ. клинич. психиатр. больница МЗ БССР. — Минск, 1989. — С.178—180.
- American Psychiatric Association (1997), Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. // Am. J. Psychiatry. Vol. 154(4). — P. 1—63. Prescription des neuroleptiques. In Recommendations de Pratique Clinique (tome 2) ANDEM. — Paris, 1994 — P. 211—242.
- Findling R.L. Paediatric psychopharmacology: closing the gap between science and practice (In Process Citation). Expert Opin Pharmacother. — 2001 Apr. — Vol. 2(4). — P. 523—525.
- Gross G., Huber G. // Psychopathology. — 1986. — Vol. 19(1). — P. 50—59.
- Jacobsen L.K, Rapoport J.L (1998) // J. Child. Psychol. Psychiatry. — Vol. 39. P.101—113.
- Jeste D.V., Lacro J.P. et al. // Am. J. Psychiatry. — 1999. — Vol. 156(2).
- Joy C.B., Adams C.E., Lawrie S.M. Haloperidol versus placebo for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software.
- Krieger S., Lis S., Gallhofer B. // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. — 2001. — Vol. (408). — P. 18—27.
- Lees A.J. MD, MRCP Consultant Neurologist National Hospitals for Nervous Diseases University College Hospital end Whittington Hospital, London U.K. “Tics and Related Disorders. — 1985.
- Muscettola G., Casiello M., Bollini P., Sebastiany G., Pampallona S., Tognoni G. //Acta Psychiatr. Scand. — 1987. — Vol. 75 —P. 55—61.
- McGrath J.J., Soares KVS Benzodiazepines for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. The Cochrane Library. — 1999. — Issue 4. — P. 1—2.
- McGrath J.J., Soares K.V. Benzodiazepines for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev. — 2000(2).
- McClellan J.M., Werry J.S., Ham M. // J. Autism. Dev. Disord. — 1993. — Vol. 23. — P. 243—262.
- Strom B.L. Pharmacoepidemiology / (Ed.) - 2nd ed. — N.-Y., 1994.