Митохондриальная дисфункция при болезни Фридрейха: биохимические и цитохимические аспекты
- Авторы: Ершова М.В.1,2, Иллариошкин С.Н.1,2, Сухоруков В.С.1,2, Клюшников С.А.1,2, Федорова Т.Н.1,2, Иванова-Смоленская И.А.1,2
-
Учреждения:
- НИИ неврологии РАМН
- НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России
- Выпуск: Том XXXIV, № 3-4 (2002)
- Страницы: 5-11
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 07.12.2021
- Статья одобрена: 07.12.2021
- Статья опубликована: 15.09.2002
- URL: https://journals.eco-vector.com/1027-4898/article/view/89853
- DOI: https://doi.org/10.17816/nb89853
- ID: 89853
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Проанализированы биохимические и цитохимические показатели у больных с ДНК-подтвержденным диагнозом болезни Фридрейха. Выявлены нарушения в системе окислительного фосфорилирования митохондрий при болезни Фридрейха, а также их взаимосвязь с характером течения заболевания при ее различных клинических вариантах. Прослежена отчетливая тенденция к нормализации этих цитохимических показателей при проведении однократного курса лечения препаратами, стабилизирующими функции митохондрий.
Ключевые слова
Полный текст
Болезнь (атаксия) Фридрейха (БФ) — тяжелое нейродегенеративное аутосомно-рецессивное заболевание, представляющее собой наиболее часто встречающуюся форму наследственных атаксий. Распространенность БФ составляет 1 на 50000 населения, частота гетерозиготного носительства мутантного гена — 1 на 90—120 человек [11, 13, 15, 16].
До последнего времени БФ считалась отчетливо выраженной нозологической формой, имеющей достаточно строгие и общепринятые диагностические критерии [13, 15]: 1) аутосомно-рецессивное наследование; 2) начало заболевания до 25 лет; 3) прогрессирующая атаксия; 4) дизартрия; 5) сухожильная арефлексия; 6) симптом Бабинского; 7) утрата глубокой чувствительности в дистальных отделах конечностей; 8) электрофизиологические признаки аксональной сенсорной невропатии (в пределах 5 лет от начала заболевания); 9) изменения на ЭКГ. Патоморфологически БФ характеризуется гибелью афферентных волокон задних корешков спинного мозга и периферических нервов, а также комбинированной дегенерацией чувствительных ганглиев, задних и боковых столбов спинного мозга с утратой больших чувствительных нейронов, изменениями в пирамидном и спиномозжечковых путях [1б].
Предположения о роли митохондриальных нарушений в патогенезе БФ высказывались еще в 80-е годы XX века A. Barbeau и его школой [4]. Они основывались на том, что классическая клиническая картина БФ складывается из своеобразной комбинации симптомов, которая обычно свойственна митохондриальным энцефаломиопатиям (поражение ЦНС, сердечной мышцы, поджелудочной железы, органа зрения и т.д.). Новый этап в исследовании патогенетических основ БФ наступил в середине 1990-х годов, когда ген заболевания Х25 (FRDA, индекс по каталогу MIM-229300) был идентифицирован на хромосоме 9ql3 [7]. Этот ген состоит из 7 экзонов и кодирует белок, состоящий из 210 аминокислот и получивший название фратаксин [6]. При БФ имеет место экспансия тандемных тринуклеотидных повторов гуанин—аденин— аденин (GAA), расположенных в 1-м интроне гена Х25: в норме число GAA-повторов не превышает 36, тогда как у 96—98% пациентов с БФ варьирует от 66 до 1700 копий и более [6]. Аномально удлиненный участок гена нарушает созревание первичного транскрипта, препятствуя вырезанию интрона из молекулы зрелой мРНК, что приводит к пропорциональному снижению или полному блоку трансляции с недостаточностью (отсутствием) в тканях нормального белка фратаксина. Кроме того, эксперименты с использованием экспрессионных систем in vitro и in vivo показали, что в результате мутации изменяется конформация мутировавшего участка ДНК, соответственно возникают угнетение экспрессии гена и дефект синтеза фратаксина [21]. Около 2—4% пациентов, страдающих БФ, являются компаунд-гетерозиготами по мутациям в гене фратаксина: у таких больных в одном аллеле гена имеет место экспансия тринуклеотидных GAA-повторов, а в другом — точковая мутация с заменой нуклеотида. Толковые мутации локализуются в кодирующей пасти гена фратаксина и ведут к синтезу функционально дефектного белка [5, 8].
Результаты исследований последних лет свидетельствуют о ключевой роли белка фратаксина в регуляции митохондриального транспорта железа [14, 19—21]. Нарушение функции фратаксина в результате мутаций в гене Х25 сопровождается повышением содержания железа в митохондриях, снижением резистентности к оксидантному стрессу и окислительным повреждением митохондрий, снижением синтеза АТФ и нарушением энергетического метаболизма клетки [18, 20, 24—26]. Важное значение в патогенезе болезни придается также развивающейся недостаточности Fe-S-зависимых субъединиц ферментов дыхательной цепи митохондрий [19, 20—23]. С современных позиций БФ рассматривается как особая разновидность митохондриальной болезни, обусловленная повреждением ядерного гена.
Таким образом, в связи с ключевой ролью поражения митохондриального белка фратаксина в патогенезе БФ и необходимостью адекватного биохимического мониторинга за состоянием больных, а также в связи с принципиальной возможностью проведения им терапии препаратами, улучшающими деятельность митохондрий, в настоящее время весьма актуальна разработка информативных методов исследования митохондриальной функции у пациентов с БФ.
Целью настоящей работы являлся анализ нарушений в системе окислительного фосфорилирования митохондрий у пациентов с БФ, а также их взаимосвязи с характером течения заболевания при различных клинических вариантах БФ. Поскольку главным признаком митохондриальной недостаточности служит нарушение активности окислительно-восстановительных ферментов, их исследование было выбрано в качестве основы для данной работы.
Нами была обследована сплошная невыборочная серия больных молодого возраста с различными клиническими вариантами дегенеративных атаксий (70 чел.), направленных в нейрогенетическое отделение НИИ неврологии РАМН из различных медицинских учреждений для уточнения диагноза.
Обследование больных включало, помимо детального неврологического осмотра и традиционных общеклинических тестов, использование различных современных лабораторных и инструментальных методов исследования (электронейромиография, электро- и эхокардиография; определение содержания молочной, пировиноградной кислот и их соотношения в периферической крови; изучение мультимодальных вызванных потенциалов, компьютерная рентгеновская и магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга). Клинический статус исследован по модифицированной шкале Pourcher и Barbeau (1978).
В результате ДНК-диагностики было выявлено 23 пациента с подтвержденным диагнозом БФ. Больные находились под наблюдением в отделении на протяжении различных периодов времени (от 3 мес до 7 лет). Средний возраст пациентов с БФ составлял 24,4 ± 12,5 года (от 7 до 59 лет). Заболевание впервые проявилось в среднем в 13,8 ± 9,7 года (от 5 до 46 лет). Контрольная выборка была сформирована из 28 практически здоровых людей возрастной группы, сходной с группой выявленных пациентов с БФ.
Пациенты молодого возраста, у которых при наличии сходной с БФ клинической картины заболевания имелся отрицательный результат ДНК-диагностики (исключены мутации в гене фратаксина), были взяты в качестве группы сравнения. Кроме того, также в качестве дополнительной группы сравнения были обследованы 12 пациентов с аутосомно-доминантными формами спиноцеребеллярных атаксий (СЦА) 1, 2, 3 и 6-го типов.
Молекулярно-генетическое исследование включало амплификацию области гена Х25, содержащей тандемные тринуклеотидные повторы с использованием стандартных праймеров [12] и модифицированных условий полимеразной цепной реакции (ПЦР). Полученные в результате реакции продукты амплификации окрашивали бромидом этидия и визуализировали в 0,9% агарозном геле.
Системная оценка энергетического метаболизма у обследованных больных проводилась путем определения активности ферментов тканевого дыхания — сукцинатдегидрогеназы (СДГ), α-глицерофосфатдегидрогеназы (ГФДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и малатдегидрогеназы (МДГ) — в лимфоцитах периферической крови с использованием цитохимического метода Р.П. Нарциссова [2, 3]. При использовании данного метода ферментативная активность выражается в условных единицах, соответствующих среднему числу гранул формазана, являющегося продуктом цитохимической реакции. У 7 больных БФ, помимо этого, был проанализирован ферментный статус лимфоцитов с помощью метода компьютерной телеметрии с использованием диагностической системы, состоящей из персонального компьютера высокой мощности со специальным пакетом морфо-метрических программ “Видеотест Авто 4.0“ (Санкт-Петербург) и светового микроскопа с цифровой видеокамерой. Оценивали следующие параметры: количество и площадь депозитов формазана, интервал яркости, оптическую плотность, эллипс и др. У 3 пациентов с БФ были исследованы мышечные биоптаты (четырехглавая мышца бедра) с помощью световой и электронной микроскопии стандартными методами, а также путем цитохимической оценки активности СДГ (по Нахласу) и цитохромоксидазы (по Берстону). Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) изучали по наиболее информативным параметрам Fе2+-индуцированной хемилюминесценции липопротеинов сыворотки крови: 1) уровень первичных продуктов ПОЛ (преимущественно гидроперекисей); 2) способность липопротеиновых структур к ПОЛ; 3) состояние антиоксидантной системы крови.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета программ STATIST1CA (StatSoft Inc. 1993 USA).
Результаты молекулярно-генетического исследования и клинико-генетические сопоставления. Среди 70 больных молодого возраста с прогрессирующей спорадической или аутосомно-рецессивной атаксией, фенотипически сходной с БФ, при проведении прямой ДНК-диагностики гомозиготная мутация в гене Х25 была выявлена у 23 человек. Таким образом, доля случаев БФ при мутационном скрининге гена Х25 в нашей выборке больных составила 33%. Тяжесть мутации (количество тандемных тринуклеотидных GAA- повторов) варьировала от 200 до 1100 копий триплетов. Нами выявлена обратная корреляция между числом GAA-повторов и возрастом дебюта заболевания у обследованных больных (R=0,67; р=0,0008), что согласуется с аналогичными данными в отечественной и зарубежной литературе [1, 6, 9, 10, 12, 17, 20]. Среди обследованных больных классическая картина заболевания наблюдалась у большинства пациентов. Разнообразные атипичные формы, представляющие большую сложность с точки зрения клинической диагностики БФ, были отмечены в 26,1% случаев (табл. 1). Частота экстраневральных проявлений болезни, свидетельствующих о наличии клинически значимого генерализованного биохимического дефекта, представлена в табл. 2.
Таблица 1. Характеристика выявленных фенотипов БФ
Клинический фенотип | Больные | |
абс. | % | |
Классический | 17 | 74 |
Вариант FARR (БФ с сохранными сухожильными рефлексами) | 1 | 4 |
Фенотип спастической атаксии | 1 | 4 |
Атипичный мягкий вариант течения БФ | 2 | 10 |
Вариант LOFA (БФ с поздним началом) | 1 | 4 |
Вариант VLOFA (БФ с очень поздним началом) | 1 | 4 |
Всего | 23 | 100 |
Таблица 2. Экстраневральные проявления у больных БФ
Клинические признаки | Больные | |
абс. | % | |
Деформация скелета |
|
|
кифосколиоз | 21 | 100 |
стопа Фридрейха | 19 | 90,5 |
Патология сердца |
|
|
диффузные изменения миокарда при ЭКГ | 15 | 71,4 |
гипертоническая кардиомиопатия при ЭхоКГ | 9 | 42,8 |
Нарушение толерантности к глюкозе | 12 | 57 |
Сахарный диабет | 2 | 9,5 |
Всего | 21 | 100 |
Основные биохимические признаки нарушения клеточной энергетики. При изучении основных биохимических показателей энергообмена (глюкоза крови, сахарная кривая, уровни молочной и пировиноградной кислот, их соотношения) у пациентов с БФ были выявлены общепризнанные маркеры нарушения функционирования митохондрий. Уровень глюкозы в крови натощак был в пределах нормы у всех больных, кроме 2 пациентов с развернутой клинической картиной сахарного диабета. В то же время у 12 (57%) из 21 больного отмечались изменения на сахарной кривой, а также значительная гиперлактат- и гиперпируватемия как до, так и после нагрузочной пробы с глюкозой.
У больных БФ были выявлены прямые признаки системного лактат-ацидоза (рис 1): уровень молочной и пировиноградной кислот натощак у больных БФ составил соответственно 2,4±0,9 и 0,5±0,3 ммоль/л (норма — соответственно до 1,3 и до 0,1 ммоль/л). После приема глюкозы (через 60 мин) уровень молочной (3,0±0,7 ммоль/л) и пировиноградной (0,6±0,3 ммоль/л) кислоты оставался достоверно выше, чем в контроле (норма—соответственно до 1,8 и до 0,1 ммоль/л). Коэффициент лактат/пируват был повышен (значение Л/П>10) у 4 больных, что свидетельствовало о нарушении окислительного фосфорилирования в клетках и являлось важным биохимическим маркером дефицита синтеза АТФ, сопровождающегося ацидификацией тканей.
Рис. 1. Содержание молочной и пировиноградной кислоты в крови больных БФ на фоне стандартного глюкозотолерантного теста.
У всех больных БФ были обнаружены значительные нарушения в системе перекисного окисления липидов, выражающиеся преимущественно в достоверном снижении активности собственной антиоксидантной системы крови, оцениваемой по τ-параметру. Этот показатель у больных БФ составил 34,1±18,5 с при контрольных значениях τ не ниже 90 с (р=0,02). Примечательно, что у подавляющего числа больных БФ (у 21 из 23) не было установлено повышение уровня первичных предобразованных продуктов ПОЛ. Способность липопротеиновых структур к перекисному окислению также были повышены только у 2 из 23 больных. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс при БФ связан с нарушениями в системе антиоксидантной защиты. Этот вывод имеет важное теоретическое и практическое значение, демонстрируя один из возможных механизмов реализации дефекта фратаксина в тканях и создавая предпосылки для разработки патогенетических методов лечения БФ.
Цитохимический анализ функции митохондрий. Ферментативный статус лимфоцитов был исследован у 21 больного БФ и у всех больных из групп сравнения, причем у пациентов с БФ — дважды: до и после проведения однократного курса стационарного лечения препаратами, поддерживающими функцию митохондрий. При оценке активности СДГ лимфоцитов в группе БФ у пациентов были выявлены разнонаправленные изменения, что позволило разделить эту группу на 2 подгруппы: БФ-1 —пациенты с пониженной активностью дегидрогеназ (n=15, т.е. большинство больных) и БФ-2 — с повышенной активностью СДГ, ЛДГ и МДГ (n=6). Общие результаты цитохимического анализа представлены в табл. 3.
Таблица 3. Активность митохондриальных ферментов у обследованных больных
Ферменты | Группа БФ-1 | Группа БФ-2 | Другие спорадические дегенеративные атаксии | Аутосомно-доминантные атаксии | Контроль |
СДГ | 14,8±4,1* | 21,7±1,3* | 19,4±1,1 | 22,7±1,9* | 19,2±0,5 |
ГФДГ | 6,4±2,6* | 8,5±1,6* | 9,8±2,1## | 11,3±3,9 | 12,4±1,4 |
ГДГ | 8,0±3,4* | 11,8±5,2 | 11,0±2,8# | 9,3±3,8*** | 13,4±1,4 |
ЛДГ | 13,2±4,9 | 20,4±5,1*** | 16,1±2,3## | — | 12,4±1,8 |
МДГ | 9,6±3,3** | 16,3±3,5 | — | — | 12,6±1,7 |
Примечание. Числовые значения в таблице отражают ферментативную активность в условных единицах, соответствующих среднему числу гранул формазана, являющихся продуктом цитохимической реакции.
* р<0,001, ** р=0,0004, *** р=0,01, # р=0,02, ## р=0,002 (по сравнению с контрольной группой).
Достоверное снижение активности ключевого митохондриального фермента СДГ, выявленное нами у 71% больных БФ, свидетельствует о выраженном системном нарушении биоэнергетических процессов при данном заболевании. Примечательно, что в группе сравнения активность СДГ не отличалась от значений в контрольной группе. Это указывает на отсутствие системных нарушений клеточной энергетики при спорадических атаксиях в молодом возрасте и на то, что патогенетические механизмы развития этих заболеваний значительно отличаются от генеза БФ. При анализе данных не было получено корреляций между числом GAA- повторов (т.е. степенью генетического дефекта), тяжестью состояния по клинической шкале, продолжительностью заболевания и степенью снижения активности СДГ, что свидетельствует о сложности и многоступенчатости биохимических нарушений, приводящих к системному дефекту метаболизма. Активность большинства других исследованных ферментов (ГФДГ, ГДГ, МДГ) в подгруппе БФ-1 была также достоверно ниже, чем в контроле (см. рис. 2 и табл. 3).
Рис. 2. Активность ферментов-дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных БФ и в группах сравнения
Особого внимания заслуживает факт достоверного повышения средней активности СДГ по сравнению с контролем у части больных БФ. Это может быть расценено как мобилизация энергетических ресурсов благодаря ускорению окисления сукцинатов. Очевидно, однако, что в такой ситуации деятельность организма протекает при полной мобилизации функционального резерва, что в конечном счете может привести к истощению метаболических функций. Аналогичная закономерность в данной подгруппе больных наблюдалась и для других ферментов (см. табл. 3 и рис. 2), причем уровень ЛДГ и МДГ в группе БФ-2 оказался выше контрольных цифр (р=0,01). Данная группа пациентов отличалась от основной группы пациентов с БФ более высоким числом GAA-повторов (р=0,03), ранним дебютом заболевания (р=0,04), высоким уровнем лактат-ацидоза в крови (р=0,05) и более низким уровнем собственной антиоксидантной защиты (р=0,02).
При проведении компьютерной телеметрии при БФ были выявлены следующие особенности данных морфометрического анализа:
- У пациентов с БФ по сравнению с контролем имело место уменьшение числа гранул продукта реакции, более низкая оптическая плотность депозитов и увеличение значения интегральной оптической плотности (р=0,04), что достоверно свидетельствовало о патологии энергетического метаболизма в митохондриях.
- В процентном отношении у пациентов с БФ отмечалось более высокое содержание кластеров (“кластеризация” гранул) по сравнению с контролем, что является признаком напряжения энергетического метаболизма (рис. 3). Прослеживалась тенденция к увеличению площади кластеров с нарастанием тяжести заболевания в клинической картине. В контрольной группе кластеризация гранул была выражена значительно меньше, что свидетельствовало о “покое” клетки в условиях эффективного и достаточного окислительного фосфорилирования.
Рис. 3. Цитохимическое выявление активности СДГ в лимфоците периферической крови в норме (а) и у пациента, страдающего БФ (б). У пациента (б) отчетливо наблюдается кластеризация гранул.
- Выявлено уменьшение количества мелких гранул и значения эллипса в исследованных клетках по сравнению с контролем, что является признаком дисбаланса митохондриального метаболизма.
Анализ биоптатов скелетных мышц. Для подтверждения митохондриальных нарушений на морфологическом уровне были исследованы инцизионные биоптаты четырехглавой мышцы бедра у 3 пациентов с классическим фенотипом БФ, включавшим гипертрофическую кардиомиопатию. У всех больных были обнаружены признаки митохондриальной патологии, особенно выраженные у одного из них (рис. 4): при световой микроскопии выявлялись умеренная активность СДГ и ЦО-позитивный феномен “рваных красных волокон” (RRF) в 7% миоцитов (норма до 5%), а также субсарколеммальные скопления гликогена, липидов и кальция. У 2 других пациентов умеренные, но отчетливые признаки патологии митохондрий определялись только при электронной микроскопии (снижение количества митохондрий, вакуолизация матрикса, дегенерация крист). Полученные нами результаты морфологического исследования мышц у пациентов с БФ являются важным доказательством митохондриальной природы заболевания.
Рис. 4. Феномен «рваных красных волокон» (RRF) при световой (а) и электронной (б) микроскопии у пациента С., страдающего БФ.
Динамика морфометрических показателей ферментативной активности на фоне терапии у больных БФ. Повторное цитохимическое исследование активности дегидрогеназ в группе больных БФ проводилось после трехнедельного курса лечения, направленного на повышение эффективности биологических процессов тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования и продукции макроэргических фосфатов. Терапия включала препараты, повышающие активность дыхательной цепи митохондрий (коэнзим Q10, янтарная кислота, цитохром С и др.), кофакторы энзимных реакций энергетического обмена (рибофлавин, тиамин, липоевая кислота, карнитин и др.), препараты, уменьшающие лактат-ацидоз, а также антиоксиданты. Нами была прослежена следующая динамика цитохимических и клинических показателей: а) в группе БФ-2 с исходно повышенной активностью СДГ данный ключевой параметр снижался, а в группе БФ-1 — имел отчетливую тенденцию к повышению (вплоть до нормальных значений); б) отмечена положительная динамика таких клинических показателей, как повышение толерантности к физическим нагрузкам, снижение утомляемости, усиление двигательной активности, увеличение мышечной силы.
Таким образом, полученные нами результаты могут быть первым шагом на пути к разработке патогенетически обоснованной схемы поддерживающей терапии больных БФ. Длительность эффекта однократного курса лечения, необходимая частота повторных курсов или продолжительность поддерживающей терапии у пациентов с БФ входит в задачу последующих исследований.
Об авторах
М. В. Ершова
НИИ неврологии РАМН; НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Москва
С. Н. Иллариошкин
НИИ неврологии РАМН; НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Москва
В. С. Сухоруков
НИИ неврологии РАМН; НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Москва
С. А. Клюшников
НИИ неврологии РАМН; НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Москва
Т. Н. Федорова
НИИ неврологии РАМН; НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Москва
И. А. Иванова-Смоленская
НИИ неврологии РАМН; НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Москва
Список литературы
- Иллариошкин С.Н., Друзина Е.Б., Багиева Г.Х. и др. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. — 1999. — №8.— С. 31—34.
- Нарциссов Р.П. // Педиатрия. — 1998 — № 4. — С. 101—105.
- Нарциссов Р.П. // Арх. анатом. гистол. и эмбриол. — 1969. — № 5. — С. 85—91.
- Barhean А. // Can. J. Neurol. Sci. — 1984. — Vol. 11. — Р. 646—660.
- Bidichandani S.I., Ashizawa T., Patel P.I. // Am. J. Hum. Genet. — 1997. — Vol. 60. — P. 1251—1256.
- Campuzano V., Montermini L., Koutnikova H. et al. // Science. — 1996. — Vol. 271. — P. 1423—1427.
- Chamberlain S., Shaw J., Rowland A.., Wallis J. et al. // Nature. — 1988. — Vol. 334. — P. 248—250.
- Cossee M., Durr A., Cavalcanti F. et al. // Ann. Neurol. — 1999. — Vol. 45. — P. 200—206.
- Dnizina E., Illarioshkin S., Ovchinnikov I. et al. // Med. Genet. — 1997. — Vol. 9 (SuppL). — P. 50.
- Durr A., Cossee M., Agid Y. et al. // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335. — P. 1169—1175.
- Filla A., De Michele G. // J. Neurol. — 1992. — Vol. 239. — P. 351—353.
- Pilla A., De Michele G., Cavalcanti F. et al. // Am. J. Hum. Genet. — 1996. — Vol. 59. — P. 554—560.
- Geoffrey G., Barbeau A., Breton G. et al. // Can. J. Neurol. Sci. — 1976. — Vol. 3. — P. 279—286.
- Gray J. V., Johnson K.J. //Nat Gen. — 1997. —Vol. 16. — P. 323—328.
- Harcling A.E. // Brain. — 1981. — Vol. 104. — P. 598—620.
- Harding A.E. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984.
- Wariosbkm S.N., Bagieva G.Kh., Klyushnikov S.A. et al. //Eur. J. Neurol. — 2000. — Vol. 7. — P. 535—540.
- Lodi R., Cooper J., Bradley J. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1999. — Vol. 96. — P. 11492—11495.
- Pandolfo M. // Mov. Disord. — 2001. — Vol. 16. — P. 815—821.
- Pandolfo M. // Neuromus Dis. —1998. — Vol. 8.— p. 409—415.
- Puccio H., Koenig M. // Hum. Mol. Gen. 2000. — Vol. 9. — P. 887—892.
- Rotig A., De Lonlay P., Chretien D. et al. // Nat. Genet. 1997. — Vol. 17. — P. 215—217.
- Rotig A., Lonlay P., Chretien D. et al. // Nat. Genet. — 1997. — Vol. 17. — P 215—218.
- Schniz J.B., Dehmer T., Schols L. et al. // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 1719—1721.
- Sherer T., Greenamyre J.T. // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 1601—1602.
- Vorgerd M., Schols L., Hardt C. et al. // Neuromusc. Disord. —2000. — Vol. 10. — P. 430—435.
Дополнительные файлы
