Modern approaches to objectivization of diagnostics of mental disorders

Full Text

Введение. Психическое здоровье населения является одним из факторов национальной безопасности государства, а совершенствование системы психиатрической помощи и психопрофилактической работы относятся к числу важнейших общегосударственных задач. Не случайно, что в Вооруженных cилах Российской Федерации (ВС РФ) все бóльшее значение приобретают мероприятия профилактической направленности, в том числе и в рамках системы отбора военнослужащих и мониторинга их психического здоровья. Препятствием для их оптимизации являются существенные ограничения в рамках проводимой психодиагностической работы. Данный факт обусловлен отсутствием простых и надежных инструментов для выявления лиц из «групп риска», вследствие чего требуется преодоление низкой валидности существующих методик раннего выявления и прогнозирования психических нарушений за счет получения дополнительной информации (от смежных специалистов, использования современных психодиагностических технологий и т. д.). Так, прогностическая ценность результата при оценке риска развития психических расстройств на базе показателя нервнопсихической устойчивости составляет всего 6% [3]. Наблюдаются значительные расхождения между частотой выявления склонности к девиантному поведению в ходе медицинского освидетельствования при призыве (0,96%) и по данным проспективных исследований (14,3%) [8, 16]. Эти результаты во многом поддерживают сформировавшийся в медицинских кругах устойчивый стереотип предубеждённого и настороженного отношения к психиатрии, в рамках которого широко распространено мнение, что «психиатрия и основной её метод исследования - клиникопсихопатологический - субъективны, получаемые результаты недостоверны, а диагностические заключения произвольны» [13, 17]. Значимым пунктом данной проблемы считается отсутствие наглядных знаков, доступных объективной регистрации [11]. В настоящее время психопатологический метод, к сожалению, не может претендовать на этот «стандарт», поскольку имеет концептуальные 38 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования ограничения, связанные с проблемой субъективизма [1]. Существенный сдвиг в сторону биологического редукционизма наблюдается и в структуре представленного Национальным институтом психического здоровья Соединенных Штатов Америки (США) в 2013 г. проекта «Домен исследовательских критериев» (Research Domain criteria - RDoC) [15]. В связи с этим представляется перспективным поиск объективных маркеров психических расстройств, имеющих ключевое значение для оптимизации системы мониторинга психического здоровья, в том числе - военнослужащих. С этой точки зрения особый интерес представляет этологическое изучение проявлений психических расстройств в невербальном поведении в рамках эволюционной парадигмы [2, 7, 11, ], доступных инструментальной регистрации, а также определение нейровизуализационных, биохимических, психофизиологических маркеров психопатологических нарушений [5, 9]. Цель исследования. Изучение маркеров психических нарушений для объективизации ранней диагностики психических расстройств. Материалы и методы. Исследование состояло из этологической, нейровизуализационной, биохимической и нейрофизиологической частей. В этологической части были обследованы 87 мужчин и 41 женщина (средний возраст 34,3±11,6 года), страдающих расстройствами шизофренического спектра с аудиои видеофиксацией стандартизированного психодиагностического интервью (объемом 33 вопроса) с помощью видеокамеры «Canon XA30» (с частотой кадров 30/мин). Контрольную группу составили 19 здоровых лиц. Покадровая разметка видеозаписей проводилась с помощью специализированного программного обеспечения для обработки изображения и распознавания мимики и жестов (ПО ОИРМЖ) Общества с ограниченной ответственностью «Научнопроизводственное предприятие «Видеомикс» с выделением элементарных и простых комплексов поведения в соответствии с глоссариями В.П. Самохвалова [11] и Г.Е. Крейдлина [6], фонетический анализ - программным обеспечением PRAAT [14]. В ходе исследования морфофункциональных характеристик головного мозга было обследовано более 300 пациентов с депрессивными расстройствами невротического (реактивного) (F43), «эндогенного» (F31F33, F20, F25) и органического (F06.3) генеза, которым выполнялись позитронноэмиссионная томография (ПЭТ) и магнитнорезонансная томография (МРТ) в различных режимах структурной и функциональной нейровизуализации: воксельная морфометрия (VBM), диффузионнотензорная визуализация (DTI), функциональная МРТ (фМРТ) и магнитнорезонансная спектроскопия (МРС). Также с помощью фМРТ было обследовано 20 человек с синдромом зависимости от опиоидов (в состоянии интоксикации и ремиссии (до одного месяца), средний возраст больных 28,3±3,7 г., стаж наркотизации более 9 лет) и 18 здоровых лиц (контрольная группа). ПЭТисследования проводились на томографах «Ecat Exact 47», «Ecat Exact HR+» и «Biograph» фирмы «Siemens» (Германия), МРТ - на сканере Magnetom «Symphony» той же фирмы с индукцией магнитного поля 1,5 Tесла. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью Statistical Parametric Mapping 12 в программной среде MATLAB и протокола «FMRIB’s Diffusion Toolbox». Результаты исследований сопоставлялись с данными клинической и психометрической (по шкале Гамильтона депрессии, HDRS) оценки состояния. Перед проведением нейровизуализационных методик исследования, всем обследуемым предъявлялся психофизиологический стресстест на аппаратнопрограммном комплексе (АПК) «РЕАКОР» научнопроизводственноконструкторской фирмы «МедикомМТД»: набор валидизированных видеои аудиоматериалов. Эталонным стрессстимулом была электростимуляция тыльной поверхности предплечья. В период проведения процедуры измеряли частоту сердечных сокращений (ЧСС), кожногальваническую реакцию (КГР), фотоплетизмограмму (ФПГ), рекурсию дыхания РД). В биохимической части исследования обследованы 20 больных (n1) с депрессивным эпизодом умеренной тяжести (F32.0), 20 (n2) - с пролонгированной депрессивной реакцией (F43.21) и 25 (n3) - с кратковременной смешанной тревожной и депрессивной реакций (F43.22). Определение концентрации серотонина тромбоцитов и кортизола проводили с помощью иммуноферментного твердофазного анализа (ИФА), используя в первом случае наборы реактивов «Serotonin ELISA», во втором - набор реагентов «СтероидИФАкортизол». Пиктополиграфическая методика обеспечивала безбумажный принцип проведения психодиагностического исследования на графическом сенсорном планшете, позволяя получить профили смыслоэмоциональной значимости (СЭЗ) на основе анализа психомоторных показателей испытуемого при выполнении сценария исследования дополнительно к стандартным результатам обследования. Материалом этой части работы явились результаты исследования 35 (n1) пациентов с расстройствами адаптации (F43.2), 18 (n2) - с донозологическими формами психологических реакций и 20 (n3) - с умеренным депрессивным эпизодом в соответствии с критериями Международной классификацией болезней 10го пересмотра. Помимо клиникопсихопатологической методики, использовались шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS), шкала Гамильтона для оценки тревоги (HARS) и госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Результаты и их обсуждение. Установлено, что, несмотря на выраженные индивидуальные различия, даже простой сравнительный анализ (этологическая ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 4 (64) - 2018 39 Клинические исследования часть исследования) выявлял статистически значимые показатели в объеме поведенческих реакций у больных, страдающих расстройствами шизофренического спектра, по сравнению со здоровыми лицами (табл.), прежде всего, в частоте мимических движений и характеристиках взгляда. Использование поведенческих признаков в качестве переменных при расчете линейных дискриминантных функций позволило получить 100% точность решающих правил для обоих классов (здоровых и больных), при этом в уравнения вошли такие показатели, как разглаживание и сморщивание кожи Таблица Усредненные показатели интенсивности поведенческих реакций больных, страдающих расстройствами шизофренического спектра и здоровых лиц, кадрах/мин Основной поведенческий признак Больные Здоровые Основной поведенческий признак M±σ M±σ Мимический признак Улыбка 16,8±32,7* 139,1±157,7 «Кривая ухмылка» 152,8±332,5* 92,6±158,9 Приоткрытие рта 759,2±457,3* 386,6±307,0 Поджатие губ 16,1±38,7 15,2±28,1 Поднятие одной брови 2,8±11,3* 15,9±27,4 Симметричное приподнятие бровей 70,4±207,9 130,6±168,1 Разглаживание кожи межбровья 731,6±829,6* 31,0±92,1 Сморщивание кожи межбровья 780,6±793,4 867,0±632,5 Характеристика взгляда Взгляд вперед 864,8±519,3 782,8±553,4 Взгляд влево 62,6±225,9 184,4±262,7 Взгляд вправо 37,4±51,0* 113,6±156,8 Взгляд вверх 156,2±23,0 53,9±60,2 Взгляд вниз 476,9±564,7* 54,4±62,7 Взгляд к переносью 136,9±368,0 97,3±271,7 Взгляд вверх влево 9,8±24,6 35,1±76,9 Взгляд вверх вправо 6,3±11,1 5,7±6,6 Взгляд вниз влево 29,0±89,1 16,5±28,2 Взгляд вниз вправо 20,1±30,3 24,3±56,3 Ориентация при контакте Ориентация лица к собеседнику 505,9±644,5 458,7±494,3 Ориентация лица в сторону 58,7±159,6 28,9±72,8 Ориентация лица книзу 838,9±759,9 658,4±566,9 Ориентация лица кверху 41,1±158,3 1,5±4,0 Жестовая реакция Кивок 0,8±1,3 0,7±0,8 Покачивание головой 1,0±1,3 1,7±1,4 Жест разведения руками 0,4±1,3 0,7±2,5 Жест рукой в области шеи 1,9±3,7 0,5±0,9 Жест рукой в области рта 1,0±2,0 1,0±1,9 Жест рукой в области лба 3,4±0,8 0,3±0,5 Жест рукой в области затылка 0,6±1,6 0,1±0,4 Жест поднятия одного плеча 112,4±319,2 73,2±182,3 Примечание: * - различия по сравнению с контрольной группой, p<0,05. 40 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования межбровья, приоткрытие рта, направление взгляда вправо и вправовниз, жест разведение руками, приподнятие бровей, покачивание головой, скрещивание рук на уровне груди. Можно ожидать сходных различий в скоростных и амплитудных показателях поведенческих паттернов, характере последовательности реакций, рассчитываемого на базе цепей Маркова, латентного семантического анализа и т.п., равно как и объективных характеристиках устной речи (как фонетических, так и психолингвистических), однако эти показатели в силу их значительного объема, заслуживают освещения в отдельной работе. Очевидно, что такой характерный для больных шизофренией стиль поведения, отличный от прогнозируемого в норме, способен вызывать определенный дискомфорт у собеседника. Поэтому подобный «цифровой этологический портрет» можно было бы рассматривать как объективный аналог предложенного Рюмке симптома чувства шизофрении (PraecoxGefuhl). Результаты изучения «нейровизуализационных маркеров» [4] депрессивных расстройств показали, что «эндогенные» депрессии при ПЭТисследовании определялись снижением уровня метаболизма в головках хвостатых ядер на 20-40% от нормы при умеренной депрессии (до 25 баллов по HAMD) и более чем на 40% - при тяжелой (свыше 26 баллов по HAMD) (p<0,05 по сравнению с контрольной группой), чего не наблюдалось при «реактивной» депрессии. При фМРТсканировании у пациентов с «реактивной» и «органической» депрессиями функциональное «выключение» переднецингулярных отделов практически не наблюдалось, в то время как у пациентов с «эндогенной» депрессией помимо менее выраженного, но все же имевшего место угнетения переднепоясных отделов и активации дорсолатеральной префронтальной коры, обнаруживалось отчетливое угнетение заднеи среднецингулярных отделов. В VBMрежиме у всех пациентов с депрессивными расстройствами были обнаружены изменения в различных префронтальных корковых отделах и ряде подкорковых структур (достоверность наличия активации в исследуемом вокселе рuncorr <0,001, достоверность «артефактных» активаций pfwe <0,05). При этом у больных с «реактивной» и «органической» депрессиями отмечалось качественное сходство топических изменений: в обеих группах были обнаружены снижения плотности серого вещества в орбитофронтальных, медиальных и дорсолатеральных префронтальных отделах с тенденцией к левосторонней локализации, а также изменения в инсулярных, верхнетеменных областях и миндалинах мозжечка. У пациентов с «эндогенной» депрессией обнаружены менее обширные снижения объемов серого вещества в орбитофронтальных, перигенуальных и заднелобных отделах. Кроме того, у всех пациентов с депрессивными расстройствами различного генеза выявлены угнетения активности миндалин. По данным DTI, также было выявлено качественное сходство между пациентами с «реактивной» и «органической» депрессиями: в обоих случаях изменения определялись в трактах форникса и колена мозолистого тела, а также в трактах переднеи заднецингулярных областей, продольном и нижнем лобнозатылочном пучках. В количественном отношении, по данным VBM и DTI, при «органической» депрессии изменения были более выражены по сравнению с «реактивной». У больных с опиоидной наркоманией проводился анализ нейросети пассивного режима работы головного мозга Default Mode Network, при этом у них отмечалось ослабление функциональных связей всех структур DMN (pFDR<0,05). Наиболее выраженные изменения отмечались в медиальных лобных областях (MPFC) и предклинье (PCC) в состоянии интоксикации, а в височных отделах (LP) - в состоянии ремиссии до 1 месяца. Оценка степени взаимосвязи корковых структур, отвечающих за систему «контроля поведения» (орбитофронтальная кора, префронтальная кора), с подкорковыми структурами, отвечающими за эмоции в лимбической системе, показала, что для больных с ранней ремиссией характерно ослабление функциональных связей между корковыми структурами и левым прилежащим ядром, миндалевидным телом с двух сторон, а в состоянии интоксикации (в дополнение к этим изменениям) была ослаблена функциональная связь между орбитофронтальной корой и скорлупой слева. Более того, в состоянии наркотического опьянения наблюдалось прерывание (p uncorr<0,001) функциональных связей между зонами контроля и системой эмоционального подкрепления удовольствия (бледный шар, скорлупа, n. accumbens и др.). В целом, ослабление функциональных связей в DMN с медиальными областями лобной коры у наркозависимых свидетельствует о нарушении процессов поведенческого контроля, мышления и принятия решения, что позволяет использовать эти данные в качестве объективизирующих критериев в диагностике болезней зависимости. Биохимическая часть исследования включала в себя сопоставление психометрических и нейроэндокринных показателей. Так, обследование пациентов с помощью шкалы HADS не выявило значимых групповых различий в уровнях тревоги и депрессии. Уровень концентрация кортизола у пациентов с кратковременным РА оказался значимо ниже (p<0,05) и находился в диапазоне от 258,6±23,7 нмоль/л, по сравнению с пациентами с ДЭ и пролонгированной депрессивной реакцией (360,5±42,7 нмоль/л и 401,9±21,3 нмоль/л), между которыми достоверных различий концентрации кортизола не выявлено. Концентрация тромбоцитарного серотонина у пациентов первой группы (324,7±43,1 нг/млрд кл) приближалась к нижнему диапазону референтных значений, у третьей группы - она располагалась в верхнем диапазоне (753,5±63,3 нг/млрд кл), а у второй - в среднем диапазоне референтных значений (539,7±74,7 нг/млрд кл). ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 4 (64) - 2018 41 Клинические исследования Таким образом, использование данных «нейроэндокринных маркеров» в диагностике депрессивных нарушений позволяет, с одной стороны, изучить каузальные механизмы психических расстройств с внешне сходной феноменологической картиной, а с другой - оценить патофизиологические последствия и выраженность психической патологии, что способствует лучшему пониманию патогенетических механизмов аффективных нарушений, а также прогнозированию прогрессирования психического расстройства и мониторинга его течения [4]. Показано, что у пациентов, страдающих «эндогенной» депрессией, по сравнению с «реактивной», ответ на стрессстимул был более выраженным, что проявлялось снижением значений ЧСС и КГР (средняя разница КГР (%): 0,27±0,13 и 0,14±0,09 соответственно, средняя разница ССС (мм рт. ст.): 1,79±0,68 и 0,93±0,46). Кроме того, у пациентов, страдающих «эндогенной» депрессией, скорость возвращения вышеперечисленных показателей к фоновым занимала большее время (24,7±4,3 с и 15,5±6,1 с соответственно). В ходе изучения результатов объективной (психометрической, врачебной, пиктополиграфической) и субъективной оценок выраженности аффективных нарушений (шкалы HADS) выявляемые показатели в наибольшей степени совпадали в группах пациентов, страдающих расстройствами адаптации (РА) и депрессивным эпизодом (ДЭ). В группе лиц, страдающих донозологическими формами психологических реакций (ПС), напротив, результаты объективных шкал тревоги (рис. 1) и депрессии (рис. 2) статистически значимо отличались от показателей субъективной шкалы HADS. Также у последних отмечалось отсутствие достоверных значений пиктополиграфическго индекса СЭЗ в связи с минимальной выраженностью симпатикотонических изменений. Это свидетельствует Рис. 1. Результаты субъективной (HADS), врачебной (HDRS) и пиктополиграфической (ЭГОСКОП) оценок выраженности депрессивных расстройств у обследованных Рис. 2. Результаты субъективной (HADS), врачебной (HARS) и пиктополиграфической (ЭГОСКОП) оценок тревожных расстройств у обследованных 42 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования о возможности использования пиктополиграфии в качестве своеобразного «когнитивного биомаркера» аффективной патологии [4]. Таким образом, существует возможность модификации подходов к объективизации, прогнозу и раннему выявлению психических расстройств у военнослужащих. Это представляется особенно важным в свете сохраняющегося стигматизирующего эффекта психиатрических диагнозов, нередко определяющих социальный и трудовой прогноз бывших военнослужащих, спустя десятилетия после их увольнения из ВС РФ, даже при условии полной компенсации [10]. При этом выглядит уместной интеграция данных подходов в иерархическую диагностическую систему, где на скриниговом этапе (призывные пункты, войсковое звено) для анализа используются цифровой этологический портрет и/или результаты пиктополиграфии при заполнении тестовых психодиагностических методик и стресстестирования после него, а на этапе верификации (в стационарных условиях) - помимо клиникопсихопатологического, результаты биохимического и нейровизуализационных исследований (рис. 3). Заключение. Практическая реализация предложенных подходов позволит персонифицировать оказание медикопсихологической помощи военнослужащим, повысить качество ранней диагностики психических расстройств и таким образом повысить эффективность всей психопрофилактической работы. Вместе с тем, дальнейшие перспективы объективизации и прогноза психических расстройств у военнослужащих определяются междисциплинарными усилиями не только в перечисленных областях, но и в области нейрогенетических, нейробиологических и нейрофизиологических исследований при непременном использовании современных информационных технологий, позволяющих в условиях лимита времени, сил и средств решать как сугубо организационные, так и клиникодиагностические проблемы.

About the authors

V K Shamrey

Email: vmedanio@mil.ru

A A Marchenko

Email: vmedanio@mil.ru

E S Kurasov

Email: vmedanio@mil.ru

References

Supplementary files