Tissue engineering for compensating short bowel syndrome

Abstract


Short bowel syndrome is an important clinical problem characterized by a high incidence of serious complications, deaths and socioeconomic consequences. Parenteral nutrition provides only a temporary solution without reducing the risk of complications. This applies equally to surgical treatment, in particular to small intestine transplantation and related concomitant interventions, which only facilitate the adaptation of the intestine to new conditions. Potential approaches have been analyzed in the treatment of the syndrome of the small intestine, which can be offered by dynamically developing tissue engineering. Various types of carriers and cell types that are used in experiments for obtaining tissue engineering designs of the intestine are discussed. A wide range of variants of such constructions is analyzed that can lead to obtaining an organ prosthesis with a cellular organization and mechanical stability similar to those of the native small intestine, which will ensure the necessary biocompatibility. It is established that one of the optimal carriers for today are extracellular matrices obtained by decellularization of the native small intestine. This process allows to preserve the microarchitecture of the small intestine, which greatly facilitates the process of filling the matrix with cells both in vitro and in vivo. It has also been established that mesenchymal stromal multipotent cells and organoid units obtained from the tissue of the native small intestine are particularly prominent among the most promising participants in the cellular ensemble.

Full Text

Синдром короткой кишки (СКК) - состояние, ко- торое развивается в результате массивной резекции тонкого кишечника, как правило, вследствие утраты не менее 50-75% его длины, что имеет место при на- ложении, тощекишечно-толстокишечного анастомозов или концевой еюностомии [8, 12, 18, 26]. Встречае- мость СКК в мире растет - в 2004 г. она составляла 24,5 случаев на 100000 новорожденных [18]. Уровень выживаемости в 1 год оценивается в 86%, а затем снижается до 77% на третий год и до 73% на пятый [18, 25]. Близкие показатели приводят и другие авторы. Так, уровень выживаемости пациентов с СКК у детей в Соединенных Штатах Америки, оцененный за период с 2005 по 2008 г., составлял 70-80% [21, 22]. По другим данным, уровень выживаемости выше и варьирует от 80 до 94% [20]. Показатели уровня смертности в целом близки к данным по уровню выживаемости и соответ- ствуют 10-30% [6, 8]. У взрослых основными причинами СКК являются болезнь Крона [19, 27], инфаркт брыжейки [19, 26], опухоли, радиационные поражения, травмы, спаечная непроходимость кишечника, а также расстройства моторики кишечника и энтеропатии [27]. У новорож- денных - обширные резекции некротизированных участков тонкой кишки при таких состояниях, как заворот средней кишки на фоне мальротации (не- завершенного поворота кишечника), некротический энтероколит, атрезия тонкой кишки [8, 19, 26, 27]. Ключевым звеном патогенеза СКК является недо- статочная абсорбционная площадь внутренней поверх- ности кишечника [17], а также нарушение секреторных функций кишечника [25], что сопровождается неадек- ватно низким относительно потребностей организма всасыванием нутриентов из просвета кишечника (ма- льабсорбция), нарушением обмена веществ, включая потерю жидкости, элементов питания, снижением массы тела [19], расширением кишки, нарушением ее моторики и изменениями бактериальной флоры [26]. Несмотря на снижение абсорбционной площади вну- тренней поверхности кишечника до очень низкого уров- ня, пациент длительно выживает без парентерального питания вследствие развития уже в первые двое суток после резекции процесса адаптации, во время которого постепенно усиливается поглощающая способность оставшегося участка тонкой кишки, в особенности ее подвздошной части [26]. Полагают, что в основе дан- ного феномена лежит активация процесса повышенной регуляции поглощающей способности, включающего как повышенное освобождение кишечных гормонов (пептида YY, субстанции Р, холецистокинина, глюкаго- ноподобного белка-2, вещества РР), так и инициацию механизмов репаративной регенерации, реализуемой не только на уровне внутриклеточных структур в форме клеточной гиперплазии, но и на уровне клеток [20]. Гиперплазия эпителиальных клеток крипт и их пролифе- рация, опосредованная гастрином, энтероглюкагоном, ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 259 Обзоры глюкагоноподобным белком-2, эпидермальным факто- ром роста, инсулиноподобным фактором роста-I [26], обусловливают увеличение высоты кишечных ворсинок, площади поглощающей поверхности, диаметра кишки. Непременным условием, способствующим разви- тию этого процесса и выживанию пациентов с СКК, яв- ляется возможность энтерального питания. Отсутствие такового и достижение предела приспособительных процессов обусловливают развитие тех или иных кли- нических проявлений СКК. Они очень индивидуальны и зависят от возраста и конкретного участка резекции [2, 26]. У некоторых пациентов СКК ведет к дефициту витаминов и минеральных элементов, но не нарушает поглощения белков. У других, несмотря на поглощение питательных веществ, имеет место потеря жидкости и электролитов, что осложняет клиническую картину, предопределяя необходимость в парентеральном пи- тании или хирургическом вмешательстве [26]. Однако парентеральное питание, нацеленное на введение воды, макро- и микронутриентов в соответствии с потребностями пациента, сопряжено с осложнениями, от легких метаболических, порой транзиторных, до смертельно опасных - катетеризационного сепсиса, дисфункции и цирроза печени вследствие застоя жел- чи [19], атрофии слизистой - типичного осложнения парентерального питания с развитием дисбактериоза и микробной транслокацией, то есть поступлением микроорганизмов в кровоток через измененный кишеч- ный барьер [8, 25-27]. В этой связи не вызывает особых сомнений тот факт, что смертность порядка 30% в педи- атрии обусловлена осложнениями при парентеральном питании [6]. Кроме того, в контексте осложнений парен- терального питания нельзя не отметить коммерческую составляющую - его высокую стоимость [17, 21]. Так, по оценкам за 2008 г. стоимость полного парентерального питания для ребенка в течение пяти лет от рождения составляет от 1,3 до 2 млн долларов [21]. Вследствие высокой стоимости полного паренте- рального питания и высокого риска осложнений, с ним сопряженного, предложены варианты аутологической хирургической реконструкции: суживающая энтеропла- стика, создание искусственных кишечных клапанов [6, 24], метод продольного кишечного удлинения [4], серий- ная поперечная энтеропластика [13] и метод спирального кишечного удлинения [2]. Эти хирургические приемы, в основном нацеленные на компенсацию основного звена патогенеза СКК - мальабсорбции, считаются весьма эффективными, однако возможно развитие повторной дилатации кишечника с рецидивирующим ростом па- тогенной микрофлоры и последующим нарушением всасывания [2]. Кроме того, в ряде случаев, например для пациентов с фиброзом печени, применение подобной реконструкции затруднено или невозможно. Трансплантацию аллогенной тонкой кишки сегод- ня также рассматривают как один из эффективных вариантов хирургического лечения СКК [8, 24], хотя она и обеспечивает в лучшем случае 50%-ный уровень выживаемости пациентов в первые пять лет после операции [17, 25, 26]. Сопутствующей проблемой трансплантации аллогенного органа, конечно, является необходимость пожизненной иммуносупрессивной поддержки, несущей онкогенный риск и склонность к рецидивирующей инфекции, типичной для иммуно- компрометированного реципиента [1, 9]. Дополнением к описанным вариантам лечения СКК, возможно, станет использование факторов роста кишеч- ника, например гормона роста или глюкагонподобного пептида-2, а также препаратов, усиливающих поглоща- ющую способность оставшегося кишечника. Результаты такого варианта терапии в экспериментальных работах выглядят многообещающе. Однако клиническое дей- ствие этих веществ не в полной мере понятно [17]. Воз- можное исключение составляет препарат «teduglutide» - аналог глюкагоноподобного пептида-2, подкожное введение которого увеличивает кишечную абсорбцию. Он одобрен для пациентов старше 1 года, находящихся на стадии постхирургической кишечной адаптации [12]. Поиск новых подходов в лечении, лишенных недо- статков вышеперечисленных хирургических методов и не несущих в себе смертельных для пациента с СКК рисков, предопределил обращение к возможностям тканевой инженерии - направления клеточных техно- логий с конечным продуктом в виде персонифициро- ванного тканеинженерного органа. Органа, по своим морфофункциональным характеристикам способного к самоподдержанию, интеграции с тканями пациента после его ортотопической трансплантации, причем без риска отторжения [1]. Прообраз будущей тканеинже- нерной тонкой кишки (ТИТК) в виде тканеинженерной конструкции (ТИК) должен включать иммунологически нейтральный матрикс (каркас), органоспецифические клетки и/или их предшественники, заселяемые на него, ростовые факторы [15]. Полученная таким образом ТИК должна быть прекондиционирована in vitro или in vivo, для того чтобы «созреть» до качества «живой» ТИТК. В настоящее время в тканевой инженерии тон- кого кишечника предпочтение отдается носителям- матриксам, которые по своей микроархитектонике, механической стабильности, биосовместимости способны участвовать в воспроизведении ткани и в той или иной мере имитировать ее [15]. К таковым сегодня относят матриксы двух типов - синтетиче- ского и биологического происхождения. В качестве материала для формования искусственных матриксов обычно используют полилактид, полигликолид, а так- же сополимеры на их основе, обладающие высокой пористостью и удельной поверхностью, необходи- мыми для миграции и пролиферации клеток в объеме имплантата, но при этом сохраняющими достаточную герметичность [1, 3, 9, 19]. Матриксы биологического происхождения получают в процессе децеллюляри- зации нативного органа, достигая полного удаления клеток при максимальной сохранности его макро- и микроархитектоники и механических свойств [25]. Так, детергентно-ферментный способ децеллюляризации тонкой кишки крысы, проведенный одновременно через просвет кишечника и сосудистое русло (arteria mesenterica cranialis), позволяет полностью убрать 260 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры клеточный материал, сохранив при этом микроархи- тектуру кишки (крипты, ворсинки), рисунок 1. Вне зависимости от природы каркаса последний мо- жет быть заселен стволовыми клетками - эмбриональны- ми (ЭСК), кишечными (Lgr5-клетки) (КСК), мезенхимными стромальными клетками (МСК) или органоидными еди- ницами (ОЕ). Выбор оптимального клеточного продукта для заселения матрикса ограничен его доступностью, то есть количеством клеток для заселения, и конечным полезным результатом использования - формированием органоспецифической тканеподобной структуры. Так, труднодоступные ЭСК, заселенные на децеллюляризиро- ванный матрикс, после 4 недель культивирования на нем с ежедневной заменой mTeSRTM1 среды для стволовых клеток не мигрируют в толщу матрикса и не начинают линейноспецифическую дифференциацию [8]. Более перспективным для тканевой инженерии кишки продуктом могут стать КСК [15]. К настоящему моменту идентифицированы многие маркеры КСК: mTert, Prom1, Msi-1, Ascl2, Bmi-1, DCAMKL1 (Double cortin and Ca2+/calmodulin-dependent kinase-like 1), Lgr5 (Leucin-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 5) [15, 23]. Также показано наличие двух по- пуляций КСК в криптах: популяция «молчащих» клеток на позиции +4 выше клеток Панета и популяция цирку- лирующих (митотически активных) клеток на дне крипт между клетками Панета, также называемых базальны- ми столбчатыми клетками. Однако малое количество (4-6 клеток на крипту) ограничивает их применение в тканевой инженерии в настоящее время [15]. В этой связи сегодня в качестве клеточного про- дукта для заселения матрикса нашел применение клеточный коктейль в виде ОЕ, изолированных из кишечной стенки многоклеточных агрегатов, содер- жащих слизистый и мезенхимные компоненты. ОЕ, заселенные на матрикс, способны дифференциро- ваться в эпителиальную, мышечную, нервную ткани с формированием архитектуры нативной кишки [15]. Наконец, отдельным направлением работ по поиску оптимального варианта клеточного компонента для формирования ТИК является разработка протокола получения чистой культуры эпителиальных клеток кишечника из ОЕ [7]. Помимо перечисленных претендентов, на роль кле- точного компонента для тканевой инженерии тонкой кишки МСК заслуживают особого внимания благодаря мультипотентности, пластичности, секреции ростовых факторов (фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), фактор роста гепатоцитов (HGF), эпидермальный фактор роста (EGF)). Кроме того, вследствие доступности их получения из жировой ткани или костного мозга и на- копления в заданном количестве они представляются одним из наиболее удобных клеточных продуктов для клинической практики. Таким образом, создаваемые сегодня прототипы ТИТК в выборе клеточного компо- нента ограничиваются в основном ОЕ и МСК. Одной из первых работ по созданию ТИТК крысы является исследование, в котором в качестве носителя клеток использовали биодеградируемый полиглико- левый матрикс, а в качестве клеточного компонента - органоиды новорожденных 6-дневных крысят породы Lewis [9]. Реципиентами сформированной ТИК стали взрослые крысы породы Lewis, которым ТИК вшивали в большой сальник, используя таким образом организм как биореактор. Через 8 недель в большей части ТИТК (16 из 19) наблюдали образование структур (0,8-3,6 мм), морфологически напоминающих слизистую кишки - с ворсинками и криптами, сформированными призма- тическим эпителием. Визуализировали бокаловидные слизистые клетки, клетки Панета, фибробласты, де- градирующий полимер, формируемый внеклеточный матрикс и гладкомышечные клетки. В криптоподобных участках были обнаружены митотически активные зоны. Авторы подчеркивают, что морфологию, подобную нативной кишке, имели только ТИТК, помещенные в организм реципиента немедленно после формиро- вания. Прекондиционирование ТИК ex vivo, то есть в биореакторе, и отложенная имплантация приводили к неспособности ТИК к формированию слизистой и к «созреванию» ТИТК. При этом время является критиче- ским фактором для выживания недифференцированных клеток-предшественников из крипт. В данной работе не характеризовали нервный компонент стенки кишки, что, очевидно, указывает на его отсутствие в ТИТК. Рис. 1. Микрофотографии слизистой нативной (а) и децеллюляризированной (б, в) тонкой кишки. Световая (окраска гематоксилином и эозином) (а, б) и электронная сканирующая микроскопия (в). Стрелками отмечены кишечные ворсинки, 1 - просвет кишечника. Масштабный отрезок - 500 мкм ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 261 Обзоры Принципиально отметить, что трансплантация по- добной ТИК крысе с экспериментальным СКК заметно увеличивает абсорбционную поверхность кишечника: масса тела начинает восстанавливаться на неделю раньше, и ее восстановление протекает полнее (98,5% дооперационной массы тела) по сравнению с живот- ными с СКК, но без трансплантации (не более 77% на 40-й день послеоперационного периода) [22]. F.G. Sala et al. [1] выполнили похожее исследова- ние на 6-недельных поросятах йоркширской породы. В качестве клеток использовали ОЕ, выделенные из резецированного фрагмента тонкой кишки сингенного донора. Конструкция из биодеградируемого матрикса (трубки из полигликолиевой кислоты, покрытые поли- L-молочной кислотой, а затем коллагеном I типа), за- селенная ОЕ, была прекондиционирована в большом сальнике. Через 7 недель трансплантаты «дозрели» до состояния ТИТК. Длина ворсинок и глубина крипт ТИТК были идентичны таковым нативной кишки. Об- щая организация ТИТК также была идентичной на- тивной кишке: крипты давали положительный сигнал с ядерным маркером пролиферации, в то время как ворсинки его не давали. В ТИТК, как и в нативной кишке, были обнаружены три типа клеток кишечного эпителия: энтероциты, бокаловидные и энтероэндокринные клетки. Клетки Панета не визуализировались ни в ТИТК, ни в нативной тонкой кишке свиньи. И в нативной, и в ТИТК, кроме того, были обнаружены клетки, окрашивающиеся ан- тителами к гладкомышечному актину. Иммуногистохи- мический анализ подтвердил также наличие нервных клеток между продольным и кольцевым слоями мышц (сплетение Ауэрбаха) и в подслизистой (сплетение Мейснера). Оценка маркеров субэпителиальных мио- фибробластов кишки (ISEMF) показала наличие глад- комышечного актина и отсутствие десмина, в то время как в норме гладкомышечные клетки положительны по обоим маркерам. В криптах ТИТК были обнаружены клетки, положительные к DCAMKL-1. Таким образом, одним из наиболее значимых результатов этой ра- боты представляется идентификация в ТИТК ISEMF, обеспечивающих предпочтительное микроокружение для региональных стволовых клеток кишки. Описанное исследование, проведенное на модели СКК крупного животного, отражает возможности тканевой инжене- рии в решении проблемы лечения СКК у человека. В этом контексте также представляет интерес работа D.E. Levin et al. [14], предпринявших попытку создания человеческой ТИТК. Биодеградируемый по- лигликолиевый матрикс заселяли человеческими орга- ноидами из постнатальной ткани и трансплантировали мышам NOD/SCID. Анализ образцов, взятых через 4 не- дели, показал, что они человеческого происхождения и содержат все четыре типа клеток зрелой тонкой кишки. Также сформировались мышечный слой, поддержива- ющие кишечные субэпителиальные миофибробласты и нервные элементы сплетения Мейснера. Способность ОЕ формировать четыре типа кле- ток тонкой кишки крысы подтверждена и в работе J.S. Thompson et al. [24]. Конструкции из матрикса в форме высокопористой трубки из полигликолиевой и полимолочной кислот, покрытые коллагеном I типа и засеянные ОЕ, спустя 4 недели после помещения в сальник формировали ТИТК. В ней идентифици- ровали 4 типа клеток, представленных в норме в эпителии кишки. Помимо эпителия ТИТК содержала кровеносные сосуды, гладкие миоциты, нервную ткань и субэпителиальные миофибробласты. Хотя в ТИТК показано присутствие нейронов, специальные исследования на наличие перистальтики предпри- няты не были [20]. Участие ОЕ, точнее КСК, изолированных из крипт, в регенерации кишечника также подтверждено экспе- риментально в работе F.G. Sala et al. [19]. Полигликоли- евые матриксы, заселенные органоидами, полученны- ми из прекультивированных с ростовыми факторами КСК крипт кишечника гетерозиготных Lgr5-EGFP-cre/ ERT2 мышей, через 4 недели после трансплантации в сальник NOD/SCID мышей стали больше и приняли сферическую форму. Гистологически сформирован- ная структура напоминала тонкую кишку. Хорошо дифференцировалась слизистая с бокаловидными и клетками Панета, ворсинкоподобными структурами, направленными в просвет, микроворсинками из по- глощающих энтероцитов, энтероэндокринных клеток и множеством кровеносных сосудов. Вокруг сформиро- ванного эпителия были обнаружены нервные клетки. Однако мышечный слой был явно недостаточным. Авторы отмечают, что МСК могут оказаться аль- тернативой КСК. В этой связи интерес представляет работа G. Totonelli et al. [25], в которой авторы пред- ставили результаты трансплантации ТИК на основе коллагенового губчатого матрикса, заселенного МСК, рассматриваемыми в качестве клеток пред- шественников гладких миоцитов. Анализ образцов ТИТК, пересаженных собакам породы бигль на ме- сто резецированного 5-сантиметрового фрагмента тонкой кишки, показал, что через 4 недели вблизи кровеносных сосудов регенерирующей ТИТК визуа- лизируются клетки, положительно окрашивающиеся антителами к α-гладкомышечному актину, которые, однако, исчезают к 16 неделе. В стенке кишки обна- руживался только тонкий мышечный слой, лежащий непосредственно под регенерирующей слизистой. Как отмечено выше, в тканевой инженерии ис- пользуют матриксы не только искусственного, но и природного происхождения, к которым, в частности, относятся матриксы, полученные децеллюляризацией нативных органов, фактически их соединительноткан- ный каркас, сохранивший при оптимальном протоколе децеллюляризации его природные функции, нацелен- ные на поддержание клеточного гомеостаза органа. Сравнительное исследование матрикса из биоре- зорбируемого материала и децеллюляризированной ткани в рамках исследуемой темы было проведено в работе S.R. Finkbeiner et al. [8]. Два вида ТИК - бес- клеточные матриксы кишки свиньи и человека и матриксы из полигликолиевой и поли-L-молочной 262 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры кислот, заселенные ОЕ человека, полученных из эм- бриональных стволовых клеток или из индуцирован- ных плюрипотентных клеток, были прекондициони- рованы in vitro в течение 4 недель на предмет оценки участия матриксов в процессе их рецеллюляризации и формирования ТИТК in vivo после трансплантации. Было показано, что ТИК на основе полигликолиевых или полилактидных матриксов более пригодны для получения ТИТК вследствие достаточной миграции в толщу матрикса засеянных клеток и, соответственно, числа клеточных типов (энтероциты, бокаловидные клетки, предполагаемые КСК) и их пространственной организации за период прекондиционирования, чем естественные матриксы даже при отсутствии в пер- вых нейронального компонента. ТИК из естественных матриксов, прекондиционированных в культуральной среде, за этот же период - 4 недели - не инициирова- ли миграции засеянных на них ЭСК в толщу матрикса и их дифференцировку в ткань кишки. Исследования полученных прекондиционированных ТИТК из био- резорбируемых матриксов спустя 14 недель после гетеротопической трансплантации иммунодефицит- ным мышам показало, что, возможно, оптимальным вариантом создания ТИТК является трансплантация ТИК тут же после ее создания. Причем в качестве кле- точного компонента конструкции приоритет авторы отдали ОЕ. Действительно, если ТИТК на основании биорезорбируемого матрикса, заселенные ОЕ, че- рез две недели после прекондиционирования in vitro еще несли маркеры клеток кишечника, то спустя 14 недель после трансплантации иммунодефицитным мышам они уже не имели кишечного фенотипа. В то же время тождественные, но не прекондиционирован- ные ТИК, немедленно имплантированные сингенным мышам, через 12 недель существенно увеличились в размерах, сформировали кишечную архитектуру, сохранили человеческие клетки с кишечным феноти- пом. Были идентифицированы бокаловидные клет- ки, энтероциты, энтероэндокринные клетки, клетки Панета, пролиферирующие Ki67+ клетки и кишечные стволовые клетки (OLFM4) в криптах, но не S100b+ и не NeuN+ клетки. То есть элементы подслизистого и межмышечного нервных сплетений отсутствовали. Отдавая предпочтение в тканевой инженерии кишки биорезорбируемым матриксам, в частности полилак- тидным и полигликолевым, авторы допускают, что вы- бранный метод подготовки (детергентно-ферментной децеллюляризации) природного матрикса был груб и привел к удалению важных ростовых факторов и дру- гих сигнальных молекул, необходимых для выживания трансплантата in vivo. Предположение авторов, судя по работе M.K. Chen, S.F. Badylak [5], возможно, верно. Эти авторы показали возможность использования подслизистой кишки в качестве матрикса для закрытия модельных дефектов кишки двух типов: окончатом и трубчатом. Одно- и многослойные матриксы получали механи- ческим удалением слизистой, серозной оболочки и мышечного слоя кишки свиньи. Из 23 проопрерированных собак породы бигль погибли две вследствие несостоятельности кишечного шва, осложненной перитонитом. Выжившие животные питались эн- терально, сохраняя массу тела. Через два месяца трансплантированные ТИТК имели структурное сход- ство с нативной кишкой, хотя выделение слоев было затруднено. Подобная работа была предпринята и J.Q. Wang, Y. Watanabe, A. Toki [28]. Подслизистую оболочку, богатую коллагеном и факторами роста - жизненно важными составляющими процесса регенерации, выполнявшую функцию матрикса, по- лучали из тонкой кишки крыс вида Sprague Dawley после механического удаления слизистой, соедини- тельнотканных оболочек и мышечного слоя [16, 28]. Трансплантированный крысам двухсантиметровый матрикс к 24 неделе не имел спаек с прилежащими тканями, стеноза и был проходим. Стенка его со- стояла из хорошо развитых трех слоев: слизистого, гладкомышечного и соединительнотканного и была идентична нормальной кишке. Однако количество и организация глакомышечных волокон слегка отли- чались от таковых нативной кишки. Слой кольцевых мышц преобладал, а слой продольных мышц от- сутствовал. Иммуногистохимическое окрашивание показало отсутствие иннервации, требующей, воз- можно, большего времени [28]. Не менее интересные результаты, характери- зующие матрикс децеллюляризированной кишки как возможный оптимальный компонент ТИК, были представлены M. Nakao et al. [16]. Авторы показали, что использование подобного матрикса для закрытия дефекта кишки размером 2×7 см у собак массой 11-16 кг на противобрыжеечном крае, то есть без повреж- дения сосудистого русла, оказалось достаточным для формирования нормальной слизистой с микро- ворсинками на собственной пластинке, слоем гладких миоцитов, сосудов и нервных волокон. Таким образом, СКК является важной проблемой как в педиатрии, так и для взрослого населения в связи с высокой частотой серьезных осложнений, летальных исходов и социально-экономических по- следствий. Ведение таких пациентов представляет собой сложную задачу, требующую междисципли- нарного подхода (участия гастроэнтеролога, хирур- га, диетолога) и больших экономических расходов. Хирургические методы лечения, несмотря на свою эффективность, имеют свои ограничения и требуют смежных вмешательств, способствующих адапта- ции кишечника к новым условиям. В этом контексте привлекательной становится разработка новых стратегий лечения, направленных на устранение за- висимости от полного парентерального питания и на преодоление существующих ограничений. Считаем, что в будущем именно тканевая инженерия способна предложить новые типы протезов для тонкого ки- шечника с оптимально подобранными матрицей и органоспецифическими клетками самого пациента для обеспечения персонифицированного подхода в хирургии.

References

  1. Александров, В.Н. Тканеинженерные сосудистые трансплан- таты / В.Н. Александров, Г.Г. Хубулава, В.В. Леванович // Педиатр. - 2015. - Т. 6, № 1. - С. 87-96.
  2. Хасанов, Р.Р. Методики аутогенной хирургической рекон- струкции тонкой кишки при синдроме короткой кишки / Р.Р. Хасанов [и др.] // Пермский медицинский журн. - 2015. - № 32 (4). - С. 104-115.
  3. Baimakhanov, Z. Generation tissue-engineered intestinal epitelium from cultured Lgr5 stem cells in vivo / Z. Baimakhanov [et al.] // Regenerative Therapy. - 2016. - № 5. - P. 46-48.
  4. Bianchi, A. Intestinal loop lengthening - a technique for increasing small intestinal length / A. Bianchi // J. Pediatric surgery. - 1980. - № 15. - P. 145-151.
  5. Chen, M.K. Small bowel tissue engineering using small intestinal submucosa as a scaffold / M.K. Chen, S.F. Badylak // Journal of surgical research. - 2001. - № 99. - P. 352-358.
  6. Choi, R.S. Preliminary studies of tissue-engineered intestine using isolated epithelial organoid units on tubular synthetic biodegradable scaffolds / R.S. Choi, J. P. Vacanti // Transplantation proceedings. - 1997. - № 29. - Р. 848- 851.
  7. Evans, G.S. The development of a method for the preparation of rat intestinal epithelial cell primary cultures / G.S. Evans [et al.] // Journal of cell science. - 1992. - № 101. - P. 219-231.
  8. Finkbeiner, S.R. Generation of tissue-engineered small intestine using embryonic stem cell-derived human intestinal organoids / S.R. Finkbeiner [et al.] // Biology open. - 2015. - № 4. - Р. 1462-1472.
  9. Fishman, J.A. Infections in immunocompromised hosts and organ transplant recipients: essentials / J.A. Fishman // Liver transpl. - 2011. - Suppl 3. - P. 34-37.
  10. Grikscheit, T.C. Tissue-engineered small intestine mproves recovery after massive small bowel resection / T.C. Grikscheit [et al.] // Annals of Surgery. - 2004. - № 240. - P. 748-754.
  11. Hori, Y. Experimental study on tissue engineering of the small intestine by mesenchymal stem cell seeding / Y. Hori [et al.] // Journal of surgical research. - 2002. - № 102. - Р. 156-160.
  12. Kim, E.S. Teduglutide: a review in short bowel syndrome / E.S. Kim, S.J. Keam // Drugs. - 2017. - № 77. - Р. 345-352.
  13. Kim, H.B. Serial transverse enteroplasty for short bowel syndrome: a case report / H.B. Kim [et al.] // Journal of pediatric surgery. - 2003. - № 38. - Р. 881-885.
  14. Levin, D.E. Human tissue-engineered small intestine forms from postnatal progenitor cells / D.E. Levin [et al.] // Journal of pediatric surgery. - 2013. - № 48. - Р. 129-137.
  15. Mohamed, M.S. Intestinal stem cells and stem cell-based therapy for intestinal diseases / M.S. Mohamed, Y. Chen, C-L Yao // Cytotechnology. - 2015. - № 67. - Р. 177-189.
  16. Nakao, M. Proposal of intestinal tissue engineering combined with Bianchi’s procedure / M. Nakao [et al.] // Journal of pediatric surgery. - 2015. - № 50. - Р. 573-580.
  17. Perez, A. Tissue-engineered small intestine / A. Perez, [et al.] // Transplantation. -2002. - № 74. - Р. 619-623.
  18. Sala, F.G. Tissue-engineered small intestine and stomach form from autologous tissue in preclinical large animal model / F.G. Sala [et al.] // Journal of surgical research. - 2009. - № 156. - Р. 205-212.
  19. Sala, F.G. A multicellular approach forms a significant amount of tissue-engineered small intestine in the mouse / F.G. Sala [et al.] // Tissue engineering. - 2011. - № 17. - Р. 1841-1850.
  20. Sigalet, D.L. Short bowel syndrome in infants and children: an overview / D.L. Sigalet // Seminars in pediatric surgery. - 2001. - № 10. - Р. 49-55.
  21. Spencer, A.U. Pediatric short-bowel syndrome: the cost of comprehensive care / A.U. Spencer [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - № 88. - Р. 1552-1559.
  22. Spencer, A.U. Pediatric short bowel syndrome. Redefining predictors of success / A.U. Spencer [et al.] // Annals of surgery. - 2005. - № 242. - Р. 403-412.
  23. Spurrier, R.G. Tissue engineering the small intestine / R.G. Spurrier, T.C. Grikscheit // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2013. - № 11. - Р. 354-358.
  24. Thompson, J.S. Surgical approach to short-bowel syndrome: experience in a population of 160 patients / J.S. Thompson [et al.] // Annals of surgery. - 1995. - № 222. - Р. 600-607.
  25. Totonelli, G. A rat decellularized small bowel scaffold that preserves villus-crypt architecture for intestinal regeneration / G. Totonelli [et al.] // Biomaterials. - 2012. - № 33. - Р. 3401-3410.
  26. Vanderhoof, J. A. Short-bowel syndrome in children and adults / J.A. Vanderhoof, A. N. Langnas // Gastroenterology. - 1997. - № 113. - Р. 1767- 1778.
  27. Wales, P.W. Short bowel syndrome: epidemiology and etiology / P.W. Wales, E.R. Christison-Lagay // Seminars in pediatric surgery. - 2010. - № 19. - Р. 3-9.
  28. Wang, Z.Q. Experimental assessment of small intestinal submucosa as a small bowel graft in a rat model / Z.Q. Wang, Y. Watanabe, A. Toki // Journal of pediatric surgery. - 2003. - № 38. - Р. 1596-1601.

Statistics

Views

Abstract - 98

PDF (Russian) - 43

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2018 Kosulin A.V., Beldiman L.N., Kromsky S.V., Kokorina A.A., Mikhailova E.V., Sokolova M.O., Kriventsov A.V., Aleksandrov V.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies