Анализ применения фотодинамической терапии вирус-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазии in situ в условиях многопрофильного стационара



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Проведено комплексное исследование с целью оптимизации параметров фотодинамического воздействия радахлорина у пациенток, страдающих опухолевой и предопухолевой патологией шейки матки. В исследование включены 37 пациентов с диагностированным вирус-ассоциированным злокачественным новообразованием шейки матки in situ. Во время проведения фотодинамической терапии использовался препарат группы хлоринов 2-го поколения «Радахлорин» 0,35% 10 мл/фл, который вводился внутривенно в дозе 1 мл/кг массы тела за 2–3 ч до облучения. Показано, что радахлорин хорошо накапливается в очагах злокачественной опухоли и тяжелой интраэпителиальной неоплазии. Максимум накопления препарата отмечается через 30 мин и сохраняется около 15 мин, а затем постепенно снижается. Для определения оптимальной световой дозы при облучении проведено цитологическое исследование мазков отпечатков с биопсийного материала после светового воздействия в различных световых дозах. Минимальная световая доза, необходимая для активации каскада фотохимических реакций, составляет 150 Дж/см2, оптимальная – 300 Дж/см2. Наиболее эффективным режимом фотодинамической терапии с применением радахлорина для лечения дисплазии и преинвазивного рака шейки матки является доза лазерного облучения 250 Дж/см2 при продолжительности суммарного времени облучения 30–45 мин (по 9–10 мин на световое пятно). Установлено, что фотодинамическая терапия является методикой выбора при лечении ассоциированного с вирусом папилломы человека преинвазивного рака шейки матки, оказывая выраженный противоопухолевый и противовирусный эффект.

Полный текст

Введение. В настоящее время рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний репродуктивной системы у женщин и занимает четвертое место в мире по частоте возникновения злокачественных новообразований и первое среди всех онкологических заболеваний у женщин в возрасте до 30 лет [1]. По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), в 2012 г. было зарегистрировано 528000 новых случаев и 266000 случаев смерти от РШМ. Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, число смертей от цервикального рака возрастет в 2030-м году до 435 тыс. [5, 11]. В России заболеваемость РШМ за последние 10 лет увеличилась с 15,1 до 20,02 на 100 тыс. населения [2, 8, 14]. В то же время этот рак является одним из наиболее предотвратимых видов рака ввиду визуализации обнаруженных при осмотре изменений шейки матки, медленного прогрессирования заболевания, а также своевременного применения эффективных методов лечения [13].

Эпидемиологические и молекулярно-биологические исследования подтвердили, что более 95% цервикального рака ассоциировано с вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска [4].

Известно, что развитию РШМ предшествуют такие фоновые процессы, как цервикальные интраэпителиальные неоплазии всех степеней и рак in situ, которые могут длиться от 5 до 20 лет, но в редких случаях до 1–3 лет [10, 15].

Таким образом, увеличение заболеваемости РШМ, тенденция к омоложению болезни, доказанная этиологическая роль ВПЧ в цервикальном канцерогенезе, наличие предшествующих РШМ длительно текущих фоновых и преинвазивных заболеваний свидетельствуют о необходимости своевременной диагностики и поиска новых, патогенетически обоснованных, органосохраняющих методик лечения на стадии предракового заболевания с целью профилактики РШМ и сохранения репродуктивного потенциала женщины.

Одной из таких методик лечения, основанной на использовании последних достижений медицинских технологий в области химии, биологии и квантовой физики, является фотодинамическая терапия (ФДТ) [3, 6]. Эта методика основана на деструкции опухолевых клеток в результате возникновения фотохимических реакций при взаимодействии фотосенсибилизатора, избирательно накапливающегося в опухоли, и лазерного излучения определенной длины волны.

Цитотоксический эффект на опухолевые клетки и модифицирующее действие на их плазматические мембраны основано на способности фотосенсибилизатора генерировать токсичный синглетный кислород и другие свободные радикалы при воздействии света с длиной волны, соответствующей одному из пиков поглощения препарата [7]. Такой же механизм действия лежит и в основе противовирусного эффекта ФДТ, когда в результате фототоксического действия разрушаются инфицированные ВПЧ-клетки до базальных и парабазальных слоев, где происходит репликация вируса [16].

Таким образом, ФДТ является перспективной органосохраняющей методикой лечения, с одновременным противоопухолевым и противовирусным эффектом, которая требует дальнейшего изучения для увеличения возможностей применения и эффективности в онкогинекологии.

Цель исследования. Оценить эффективность фотодинамической терапии у больных, страдающих вирус-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией in situ.

Материалы и методы. В рамках исследования в системе оказания высокотехнологичной медицинской помощи в клинике акушерства и гинекологии Военно- медицинской академии им. С.М. Кирова с декабря 2015 по апрель 2018 г. было пролечено 37 пациенток с диагностированным вирус-ассоциированным злокачественным новообразованием шейки матки in situ. Возраст пациенток составлял от 21 года до 59 лет (средний возраст – 34,6 лет). Комплексное клиническое обследование для подготовки к ФДТ включало расширенную кольпоскопию, верификацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВПЧ и абсолютных патогенов с использованием молекулярно-биологической детекции – полимеразной цепной реакции (ПЦР), микроскопическое исследование мазка из влагалища и цервикального канала, цитологическое исследование. Всем пациенткам, не имевшим гистологического заключения, до начала проведения ФДТ выполнялась радиоволновая биопсия шейки матки.

Критерии включения – подтвержденное с помощью цитологического или морфологического исследования заключение – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени тяжести (HSIL) или carcinoma in situ; наличие ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска.

Критерии исключения – беременность, острые воспалительные заболевания органов малого таза, инвазивный РШМ и другие злокачественные новообразования женских половых органов и молочных желез.

Больным проводилась ФДТ с использованием фотосенсибилизатора второго поколения из группы хлоринов «Радахлорин» 0,35% 10 мл/фл. Дозировку фотосенсибилизатора, который вводили внутривенно за 2,5–3 ч до сеанса ФДТ, рассчитывали исходя из массы тела (1 мг/кг). В качестве источника светового излучения применяли лазерный диодный аппарат «Лахта Милон» с длиной волны 662±3 нм и мощностью излучения до 2 Вт. ФДТ цервикального канала проводили в импульсном режиме с использованием гибкого кварцевого световода с цилиндрическим диффузором длиной от 1 до 4 см, дающим матрицу света 360о. Время облучения составляло от 5 до 15 мин в дозе 250 Дж/см2. Облучение влагалищной части шейки матки выполнялось в непрерывном режиме через кварцевый световод с применением макролинзы со световым пятном диаметром 1,5–2см. Время облучения составляло от 25 до 40 мин, в дозе 300–350 Дж/см2.

Далее проводилось динамическое наблюдение через 10 и 30 дней, 3, 6 и 12 месяцев после проведенного лечения, которое включало цервикальный скрининг, выполнение расширенной кольпоскопии, ВПЧ-тестирование.

Результаты и их обсуждение. По данным ВПЧ- тестирования самым распространенным оказался 16-й тип ДНК ВПЧ, который был выявлен в 45,9% случаев. На втором месте по частоте распространенности был 18-й тип (8,1%), остальные встречались гораздо реже: 31-й, 35-й, 45-й, 51-й, 56-й в 2,7% случаев. При исследовании инфекций, передаваемых преимущественно половым путем (ИППП), были выявлены уреаплазменная (21,6%) и хламидийная (16,2%) инфекции, бактериальный вагиноз/неспецифический вагинит отмечен в 100% При сборе анамнеза доля курящих женщин составила 18,9%, что является одним из факторов риска развития РШМ [9].

Во время проведения сеанса ФДТ практически все пациентки отмечали местную реакцию в виде боли в месте облучаемого очага, причем болевой синдром проявлялся во время воздействия излучения на влагалищную часть шейки матки. С целью купирования болевого синдрома применялись нестероидные противовоспалительные средства и местная инфильтрационная анестезия 2% sol. lidocaini. Все пациентки в тот же день были выписаны в удовлетворительном состоянии с соблюдением светового режима в течение 48 ч.

После проведения сеанса ФДТ сначала в зоне облучения формировались отек и гиперемия, далее к моменту осмотра на 10-й день после лечения – некроз опухолевой ткани. Через 4–8 недель после завершения процессов эпителизации шейки матки оценивалась противоопухолевая и противовирусная эффективность ФДТ. По результатам цервикального скрининга и ВПЧ-тестирования, полная эрадикация вируса была достигнута у 33 (89,1%) женщин, у 4 (10,8%) пациенток был проведен повторный курс ФДТ. В результате за весь период наблюдения у 36 (97,3%) женщин сохранился стойкий терапевтический эффект ФДТ, что подтверждается данными цитологического исследования и ВПЧ-тестирования. У одной (2,7%) пациентки спустя два года после проведенного лечения развился рецидив заболевания – CIN III. Ей был проведен третий курс ФДТ, после которого через 8 недель результаты цитологического исследования соответствуют норме (NILM). В настоящее время пациентка находится в стадии динамического наблюдения.

Заключение. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что ФДТ является методом выбора при лечении ВПЧ-ассоциированного преинвазивного рака шейки матки, поскольку обладает выраженным противоопухолевым и противовирусным эффектом, оказывая влияние на патогенетическое звено развития РШМ. ФДТ может быть рекомендована как альтернативная методика органосохраняющего лечения, не меняющая структурно-функциональных характеристик шейки матки, что играет важную роль в реализации репродуктивной функции. В то же время внедрение данной методики в клиническую практику может дать существенный экономический эффект, поскольку лечение проводится амбулаторно, не требует длительного пребывания в стационаре и применения анестезиологического пособия.

×

Об авторах

Л. В. Иванова

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. А. Шмидт

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

М. Т. Алиева

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

М. А. Джигкаев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных опухолей женских половых органов / Е.М. Аксель // Клин. лекции по онкогинекологии. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – С. 12–19.
  2. Комплексная борьба с раком шейки матки: краткое руководство // ВОЗ, 2010. – 278 с.
  3. Рехвиашвили, С.А. Фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний шейки матки: автореф. дис. … канд. мед. наук / С.А. Рехвиашвили. – М., 2005. – 28 с.
  4. Роговская, С.И. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция / С.И. Роговская, Е.В. Липова // Руководство для практикующих врачей. – М.: Издательство журнала Status Praesens, 2014. – 832 с.
  5. Сухих, Г.Т. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей / Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепская. – М.: МЕДпресс-информ, 2012. – 192 с.
  6. Трушина, О.И. Фотодинамическая терапия вирус-ассоциированного предрака и начального рака шейки матки: автореф. дис. … д-ра мед. наук / О.И. Трушина. – М., 2012. – 50 с.
  7. Филоненко, Е.В. Фотодинамическая терапия и фотодиагностика / Е.В. Филоненко. – М.: Агенство Море. – 2015. – № 1. – С. 28.
  8. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2013. – 289 с.
  9. Bosch, F.X., Muñoz N. The viral etiology of cervical cancer / F.X. Bosch, N. Muñoz // Virus Research. – 2002. – Vol. 89 (2). – P. 183–190.
  10. Bruni, L. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: Meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings / L. Bruni [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. – 2010. – Vol. 202 (12). – P. 1789–1799.
  11. Ferlay, J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 / J. Ferlay [et al.] // Int. J. Cancer. – 2010. – Vol. 127. – P. 2893–2917.
  12. Hodgkinson, N. Cervical cancer cells (HeLa) response to photodynamic therapy using a zinc phthalocyanine photosensitizer / N. Hodgkinson [et al.] // J. Photochem. Photobiol. – 2017. – № 177. – P. 32–38.
  13. Momenimovahed, Z. Incidence, mortality and risk factors of cervical cancer in the world / Z. Momenimovahed, H. Salehiniya // Biomedical Research and Therapy. – 2017. – № 4 (12). – P. 1795–1811.
  14. Torre, L.A. Global cancer incidence and mortality rates and trends – An update / L.A. Torre [et al.] // Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. – 2016. – Vol. 25 (1). – P. 16–27.
  15. Plummer, M. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: A synthetic analysis / M. Plummer // The Lancet. Global Health. – 2016. – Vol. 4 (9). – P. 609–616.
  16. Park, Y-K, Park C-H. Clinical efficacy of photodynamic therapy / Y-K. Park, C-H. Park // Obstetrics & Gynecology Science. – 2016. – Vol. 59 (6). – P. 479–488.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Иванова Л.В., Шмидт А.А., Алиева М.Т., Джигкаев М.А., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.