Results of surgical treatment of patients with stage IV colon cancer of older age groups and ways to improve them

Abstract


The effectiveness of cytoreductive operations in geriatric patients with stage IV colon cancer was assessed. A comparative analysis of the results of surgical treatment of metastatic colon cancer in patients of various age groups was carried out. The molecular biological properties of colon adenocarcinoma in patients with metastatic colorectal cancer were studied. The clinical significance of immunohistochemical markers as the proliferative index of stem cancer cells (ALDH+Ki-67+) and the chemokine receptor CXCR4 was determined for predicting the long-term results of surgical treatment of patients with stage IV colon cancer has been determined. It was found that the survival rates of elderly and senile patients are not inferior to those in patients under 60 years of age. A comparative analysis of the immediate and long-term results of treatment indicates the effectiveness of cytoreductive interventions in elderly and senile patients suffering from stage IV colon cancer. It was found that the expression level of the receptor for CXCR4 chemokines and the proliferative activity of stem cancer cells correlate with the life expectancy of patients after cytoreductive interventions and can be used to clarify the indications for their implementation.

Full Text

Введение. В настоящее время рак толстой кишки (РТК) занимает лидирующие позиции как по забо- леваемости, так и по уровню смертности населения планеты среди всех онкологических заболеваний. Ежегодно регистрируются более полутора милли- онов новых случаев РТК и около 800000 летальных исходов от этой патологии [8]. Основной преградой на пути к улучшению результатов лечения больных раком толстой кишки остается поздняя диагностика заболевания, которая приводит к доминированию его распространенных форм. Так, почти в половине случаев первичный диагноз РТК устанавливается уже при наличии отдаленных метастазов [1, 10]. Основной мишенью гематогенной диссеминации при аденокарциномах толстой кишки является печень, вторичное поражение которой наблюдается у 80-90% больных IV стадией колоректального рака, при этом резектабельность метастазов не превышает 15-20% [2, 9]. В последние годы существенно возрос интерес к применению циторедуктивных вмешательств у пациентов, страдающих РТК IV стадии. В настоящее время рядом исследований доказана онкологическая эффективность одномоментных комбинированных операций, в ходе которых удаляются как первичная опухоль, так и отдаленные метастазы, то есть обеспе- чивается полная макроскопическая циторедукция [2, 10]. Кроме того, данные, полученные F. Ferrand et al. [9], свидетельствуют о целесообразности выполнения паллиативных вмешательств, которые направлены исключительно на удаление новообразования тол- стой кишки при нерезектабельных вторичных очагах (неполная циторедукция). Реализация данной хирур- гической тактики, по их мнению, позволяет не только избежать жизнеугрожающих осложнений со стороны первичной опухоли, но и обеспечивает прирост про- должительности жизни пациентов за счет сниже- ния пула неопластических клеток, деблокирования противоопухолевого иммунитета, а также увеличения чувствительности резидуального новообразования к химиотерапии. Несмотря на, казалось бы, очевидный положитель- ный потенциал циторедуктивных операций, их приме- нение у больных РТК остается весьма ограниченным. Одним из главных препятствий к более широкому внедрению данной хирургической тактики является отсутствие четких критериев отбора пациентов. В этой связи нельзя не отметить, что подавляющее большин- ство больных РТК представлено лицами пожилого и старческого возраста, доля которых достигает 70% [4, 5]. Выраженная полиморбидность в совокупности с низкими функциональными резервами их организма закономерно формируют скептическое отношение к реализации программ хирургического лечения у дан- ного контингента пациентов, особенно при IV стадии опухолевого процесса. Вместе с тем очевидно, что, с ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (70) - 2020 45 Клинические исследования точки зрения функциональной операбельности, паци- енты гериатрического профиля являют собой весьма разнородную группу больных. Не подлежит сомнению и разная степень агрессивности опухоли даже при диссеминированном неопластическом процессе, что подтверждается значительным разбросом показате- лей выживаемости пациентов с одинаковой стадией заболевания после применения идентичных программ лечения [3, 7]. Таким образом, поиск новых критериев отбора пациентов к выполнению циторедуктивных вме- шательств является одной из наиболее актуальных про- блем в рамках оказания помощи больным РТК IV стадии. Цель исследования. Оценить эффективность ци- торедуктивных операций у больных гериатрического профиля, страдающих РТК IV стадии, и уточнить по- казания к их выполнению. Материалы и методы. С января 2010 по декабрь 2017 г. циторедуктивные операции были выполнены 169 больным РТК IV стадии. Во всех клинических случаях наблюдалось синхронное изолированное метастатическое поражение печени. Больные были разделены на 2 группы в зависимости от их возрас- та. В основную группу были включены 87 пациентов пожилого и старческого возраста (средний возраст 70,6±3,5 года), контрольная группа была сформиро- вана из 82 пациентов моложе 60 лет (средний возраст 52,9±2,5 года). Все больные проходили предоперационное обследование в условиях стационара, основными задачами которого было определение распростра- ненности опухолевого процесса, резектабельности первичной опухоли и ее метастазов, а также оценка функциональной операбельности. Преобладающей локализацией первичной опухоли как в основной, так и в контрольной группах была прямая и сигмовидная кишка. Морфологическая структура аденокарциномы, частота лимфогенного метастазирования, как и дру- гие клинические характеристики неопластического процесса, не имели статистически достоверной за- висимости от возрастного фактора (табл. 1). Важнейшим элементом диагностической про- граммы была оценка характера метастатического поражения печени, которая проводилась с помощью современных методик лучевой диагностики - магнит- но-резонансной и компьютерной томографии. Абсо- лютными критериями нерезектабельности вторичных очагов считали билобарный характер поражения печени множественными метастазами (более 60% от объема паренхимы) и локализацию опухолевых депозитов в кавальных или портальных воротах с про- растанием в магистральные сосуды. При сравнитель- ной оценке клинико-топографических особенностей метастатического процесса достоверной разницы между исследуемыми группами прослежено не было: чаще всего были диагностированы множественные очаги неопластического роста в обеих долях печени (табл. 2). Как следствие, резектабельность метастазов в печени для основной и контрольной групп составила 27,5 и 25,6% соответственно (р>0,05). Неблагоприятный коморбидный фон значительно чаще был выявлен у представителей основной группы. Так, сопутствующие заболевания были диагностиро- ваны у всех пациентов пожилого и старческого возрас- та, причем у большинства из них имелось сочетание из нескольких нозологических форм. Данный фактор существенно повлиял и на значение показателей функциональной операбельности, которые у пред- ставителей основной группы оказались достоверно хуже, чем в контрольной (рис. 1). Клинические показатели опухолевого процесса, абс. (%) Таблица 1 Показатель Основная группа Контрольная группа р> Степень дифференцировки: высокая (G1) умеренная (G2) низкая (G3) 11 (13) 63 (72) 13 (15) 9 (11) 54 (66) 19 (23) 0,05 0,05 0,05 Глубина инвазии в стенку кишки: Т2 Т3 Т4 9 (10) 31 (36) 47 (54) 12 (15) 37 (45) 33 (40) 0,05 0,05 0,05 Наличие регионарных метастазов (N1-2) 21 (24) 22 (28) 0,05 Локализация первичной опухоли: слепая кишка восходящая ободочная кишка поперечная ободочная кишка нисходящая ободочная кишка сигмовидная кишка прямая кишка 7 (8) 4 (5) 10 (11) 4 (5) 26 (30) 36 (41) 4 (5) 3 (4) 8 (10) 6 (8) 24 (28) 37 (45) 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Осложнения первичной опухоли:* нарушение кишечной проходимости кровотечение перифокальное воспаление опухолевый свищ 46 (53) 8 (9) 11 (13) 2 (2) 39 (48) 7 (8) 6 (7) 1 (1) 0,05 0,05 0,05 0,05 Примечание: * - у 16 больных основной группы и у 11 больных контрольной группы имелось по 2 осложнения и более. 46 2 (70) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Показатели метастатического поражения печени, абс. (%) Таблица 2 Показатель Основная группа Контрольная группа р> Локализация метастазов в печени: правая доля левая доля билобарное поражение 16 (18) 7 (8) 64 (74) 12 (15) 8 (10) 62 (75) 0,05 0,05 0,05 Число метастазов: солитарные единичные множественные 10 (11) 11 (12) 66 (77) 8 (10) 9 (11) 65 (79) 0,05 0,05 0,05 Средние размеры метастазов, см 3,6±0,7 3,8±0,9 0,05 а б Рис. 1. Функциональная операбельность пациентов: а - индекс коморбидности Charlson; б - распределение больных по шкале ASA Для оценки влияния иммунофенотипа опухоли на про- гноз заболевания проводилось изучение молекулярно- биологических свойств аденокарциномы у 35 пациентов с нерезектабельным метастатическим поражением печени (20 человек из основной группы и 15 из контрольной). На данном операционном материале определялась экс- прессия таких иммуногистохимических (ИГХ) маркеров, как индекс общей пролиферативной активности (Ki-67), а также рецептор к хемокинам CXCR4, который характе- ризует метастатический потенциал опухоли, индуцируя хемотаксис и инвазию ее клеток в органы-мишени [3]. Кроме того, с помощью антител к альдегиддегидрогеназе ALDH1 и методики двойного иммуногистохимического окрашивания оценивалась популяция стволовых раковых клеток и их пролиферативная активность [6]. Полученные данные сопоставлялись с отдаленными результатами лечения, и на основании корреляционного анализа оце- нивалось влияние отдельных маркеров на показатели выживаемости. В ходе выполнения работы применялись современ- ные методы статистического анализа: при сравнении межгрупповых параметров для категориальных значе- ний - точный критерий Фишера; для количественных показателей - t-критерий Стьюдента. Для расчета выживаемости использовали метод Каплан - Майера. При категоризованных переменных различия в груп- пах проверялись с помощью критерия χ-квадрат для таблиц сопряженности. Статистически значимыми считали результаты, при которых значение р<0,05. Оценка силы и направления связи между количествен- ными показателями осуществлялась с использовани- ем коэффициента корреляции Пирсона. Результаты и их обсуждение. Одномоментные комбинированные вмешательства в объеме R0 (пол- ная циторедукция) были произведены 43 пациентам с резектабельными метастазами печени: 22 - из ос- новной группы и 21 - из контрольной. Паллиативные резекции (R2), включавшие удаление только первич- ной опухоли, выполнены в 126 случаях: 65 больным гериатрического профиля и 61 пациенту моложе 60 лет. Таким образом, структура хирургических вмеша- тельств в исследуемых группах была сопоставимой, что подтверждает корректность дальнейшего сравни- тельного анализа результатов лечения (рис. 2). Наиболее частыми вариантами R0-резекций были экономные атипичные резекции печени в сочетании с правосторонней гемиколэктомией или резекцией сиг- мовидной кишки. Обширные резекции печени в ходе одномоментных комбинированных вмешательств были выполнены 7 пациентам основной группы и 8 больным контрольной группы (табл. 3). Не было про- слежено статистически достоверной разницы между исследуемыми группами и по частоте выполнения паллиативных резекционных вмешательств. Наи- более распространенными вариантами последних были сфинктерсохраняющие операции на прямой кишке (табл. 4). ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (70) - 2020 47 Клинические исследования Рис. 2. Структура оперативных вмешательств у больных РТК IV стадии Таблица 3 Структура одномоментных комбинированных вмешательств в зависимости от объема резекции печени Операция Основная группа, n=22 Контрольная группа, n=21 р> Обширная резекция печени: 5 6 0,05 правосторонняя гемигепатэктомия 5 6 0,05 правосторонняя трисегментэктомия с удалением сегмента левой доли печени 1 2 0,05 правосторонняя бисегментэктомия, левосторонняя лобэктомия 1 - 0,05 Экономная резекция печени: 12 11 0,05 атипичная резекция сегментов правой доли 12 11 0,05 атипичная резекция сегментов левой доли 3 2 0,05 Структура паллиативных резекционных вмешательств Таблица 4 Операция Основная группа, n=65 Контрольная группа, n=61 р> Передняя резекция прямой кишки 15 16 0,05 Брюшно-промежностная экстирпация 7 6 0,05 Брюшно-анальная резекция 2 2 0,05 Резекция сигмовидной кишки 10 13 0,05 Операция типа Гартмана 3 1 0,05 Правосторонняя гемиколэктомия 8 4 0,05 Левосторонняя гемиколэктомия 4 6 0,05 Резекция поперечной ободочной кишки 7 6 0,05 Резекция сигмовидной кишки с аднексэктомией 2 1 0,05 Задняя супралеваторная экзентерация таза 2 3 0,05 Комбинированная резекция сигмовидной кишки с резекцией тонкой кишки 4 3 0,05 Комбинированная резекция сигмовидной кишки с резекцией мочевого пузыря 1 0 0,05 Осложнения после выполнения вмешательств в объеме R0 были зафиксированы у 9 больных основной группы и у 8 пациентов контрольной группы, что со- ставило 41 и 38% от общего числа больных, которым были произведены одномоментные комбинированные вмешательства (р>0,05). Развитие осложнений после паллиативных резекций было отмечено у 19 больных пожилого и старческого возраста и у 16 больных мо- ложе 60 лет, что составило 29 и 26% от общего числа пациентов, которым хирургическое пособие было про- изведено в объеме R2 (р>0,05). При сравнительном анализе их структуры по шкале Clavien-Dindo досто- верные различия были выявлены только в отношении осложнений 2-й степени, которые чаще развивались у больных гериатрического профиля (рис. 3). В послеоперационном периоде был зафиксирован один летальный исход: у пациентки старческого возраста с высокими показателями индекса коморбидности (9 баллов по шкале Charlson). Его причиной стало острое нарушение мозгового кровообращения, развившееся на 9-е сутки после паллиативной правосторонней гемиколэктомии. Средняя продолжительность жизни больных после выполнения вмешательств в объеме R0 в основной и контрольной группах достигла 33 и 35 месяцев соот- ветственно. Аналогичный показатель после паллиа- тивных резекций составил 22 и 19 месяцев соответ- ственно. При сравнительном анализе выживаемости больных за трёхлетний период достоверных различий между возрастными группами не прослежено (рис. 4). 48 2 (70) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис. 3. Структура послеоперационных осложнений по Clavien-Dindo Рис. 4. Общая выживаемость больных за трёхлетний период Рис. 5. Выживаемость больных в зависимости от уровня экспрессии рецептора к хемокинам При изучении молекулярно-биологических свойств аденокарциномы и оценке их влияния на отдаленные результаты лечения были установлены следующие закономерности: высокая пролиферативная актив- ность стволовых раковых клеток (ALDH1+Ki67+>50%) наряду с высокой экспрессией рецептора к хемокинам CXCR4 коррелировали с быстрым прогрессированием заболевания после хирургического лечения. Медиана выживаемости у больных с таким иммунофенотипом аденокарциномы составила менее 9 месяцев, в то время как у пациентов с низким уровнем экспрессии соответствующих маркеров аналогичный показатель превысил 24 месяца (рис. 5). Таким образом, онкологическая эффективность ци- торедуктивных вмешательств у больных РТК IV стадии в первую очередь определяется полнотой удаления очагов опухолевого роста. Так, выполнение резекций в объеме R0 позволило достичь трёхлетней выживаемо- сти почти у половины больных, что коррелирует с дан- ными крупных рандомизированных исследований [1, 2]. Отдаленные результаты после паллиативных резекций были закономерно хуже. Вместе с тем, по данным F. Ferrand et al. [9], J.D. Rivard et al. [10], средняя продол- жительность жизни пациентов с нерезектабельными метастазами колоректального рака (КРР) в печени без хирургического лечения составляет всего лишь 6-8 ме- сяцев даже при условии проведения полихимиотерапии. В нашем исследовании медиана выживаемости в этой группе больных достигла 20 месяцев, что подтверждает обоснованность выбранной хирургической тактики. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (70) - 2020 49 Клинические исследования Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения свидетельствует об эффективности цито- редуктивных вмешательств у пациентов гериатри- ческого профиля. Вместе с тем нельзя игнорировать отягощенность сопутствующей патологией, которая, по мнению R.A. Audisio, D. Papamichael [5], является ключевым фактором увеличения операционно-ане- стезиологических рисков у данного контингента больных. Согласно полученным нами данным, именно неблагоприятный коморбидный фон привел к более высокому уровню развития послеоперационных ос- ложнений у пациентов старше 60 лет. В то же время комплексный подход к оценке их общесоматического статуса и своевременная коррекция фоновых заболе- ваний позволили нивелировать влияние возрастного фактора на частоту развития тяжелых осложнений (III, IV класс по шкале Clavien-Dindo). Уточнение показаний к циторедуктивным опера- циям у больных IV стадией КРР является одной из важнейших задач для формирования обоснованного системного подхода к их применению. Результаты на- стоящего исследования демонстрируют, что исполь- зование иммуногистохимической (ИГХ) диагностики является перспективным направлением в ее решении. Корреляция уровня экспрессии таких ИГХ-маркеров, как индекс пролиферативной активности стволовых раковых клеток (ALDH+Ki-67+) и рецептор к хемокинам CXCR4, с показателями выживаемости больных слу- жит подтверждением их прогностической значимости. Выводы 1. Сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов свидетельствует об эффек- тивности циторедуктивных вмешательств у больных пожилого и старческого возраста, страдающих РТК IV стадии. 2. Экспрессия рецептора к хемокинам CXCR4 и пролиферативная активность стволовых раковых клеток коррелируют с отдаленными результатами хирургического лечения больных РТК IV стадии и могут быть использованы для уточнения показаний к циторедуктивным операциям.

About the authors

A. A Sazonov

Email: vmeda-nio@mil.ru

References

  1. Афанасьев, С.Г. Циторедуктивные операции (нужно ли удалять первичную опухоль? Где предел разумной циторедукции?) / С.Г. Афанасьев, А.Ю. Добродеев // Практ. онкология. - 2014. - Т. 15, № 2. - С. 93- 95.
  2. Патютко, Ю.И. Диагностика и лечение метастазов колоректального рака в печени / Ю.И. Патютко, А.В. Пылев // Росс. мед. журнал. - 2009. - № 22. - С. 1505.
  3. Раскин, Г.А. Клинико-морфологическая оценка прогностических и предиктивных факторов при аденокарциноме толстой кишки: дис. … д-ра мед. наук / Г.А. Раскин. - СПб., 2015. - 238 с.
  4. Сазонов, А.А. Гериатрические аспекты в онкоколопроктологии / А.А. Сазонов, Н.А. Майстренко // Успехи геронтологии. - 2016. - Т. 29, № 2. - С. 269-274.
  5. Audisio, R.A. Treatment of colorectal cancer in older patients / R.A. Audisio, D. Papamichael // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 9, № 12. - P. 716 - 725.
  6. Boman, B.M. Human colon cancer stem cells: a new paradigm in gastrointestinal oncology / B.M. Boman, E. Huang // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 2828-2838.
  7. Brabletz, T. Variable β-catenin expression in colorectal cancers indicates tumor progression driven by the tumor environment / T. Brabletz [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2012. - Vol. 98. - P. 10356-10361.
  8. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2018. - Vol. 68. - № 6. - С. 394-424.
  9. Ferrand, F., Impact of primary tumor resection on survival of patients with colorectal cancer and synchronous metastases treated by chemotherapy / F. Ferrand [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49, № 1. - P. 90-97.
  10. Rivard, J.D. Cytoreduction an dheated intra perit one al. chemotherapy for colorectal cancer: are we excluding patients who may benefit? / J.D. Rivard [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2014. - Vol. 109, № 2. - P. 104-109.

Statistics

Views

Abstract - 13

PDF (Russian) - 0

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Sazonov A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies