Опыт применения каскадной плазмофильтрации в комбинированном лечении системной красной волчанки на фоне программного гемодиализа

Полный текст

Введение. Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой наиболее актуальную пробле- му современной ревматологии, даже несмотря на значительный прогресс, достигнутый в XXI в. [9]. СКВ - это аутоиммунное, мультифакториальное и генетически детерминированное заболевание с преимущественным антительным механизмом раз- вития. Дебют СКВ может сопровождаться как изоли- рованным повышением лабораторных маркеров, так и широким спектром клинических проявлений [9]. Течение СКВ также характеризуется значительной вариабельностью от моносимптомных хронических форм до острых - злокачественных, характеризую- щихся системными проявлениями [7]. Кроме того, характер течения заболевания может изменяться со временем, что требует также своевременной адап- тации к проводимой иммуносупрессивной терапии. Преимущественное распространение СКВ среди женщин детородного возраста и относительно частое развитие терминальной почечной недоста- точности, требующей проведения программного гемодиализа (ПГД), создают для клинициста наи- большие трудности при выборе терапевтической тактики [10]. Одним из ведущих факторов патогенеза при диф- фузных заболеваниях соединительной ткани (ДЗСТ), к которым и относится СКВ, являются антитела (АТ), направленные против антигенов собственных тканей [12]. На сегодняшний день насчитывается более сотни аутоантигенных мишеней, определяющих широкий спектр перекрестных состояний при СКВ. Но до сих пор многие аспекты патогенеза СКВ остаются неиз- вестными [7]. Общепринятые подходы к терапии СКВ не всегда позволяют достичь ремиссии, при этом лечение ре- зистентных форм часто сопровождается развитием большого количества побочных и нежелательных реакций [6]. В связи с этим использование методик терапевтического афереза позволяет эффективно снизить уровень патогенетических факторов и до- стичь максимальной клинической эффективности при минимальной выраженности побочных эффектов, тем самым обеспечивая увеличение выживаемости па- циентов [3, 12]. Кроме того, снижение концентрации основных факторов патогенеза после проведения экстракорпоральной гемокоррекции (ЭКГ) повышает эффективность иммуносупрессивной терапии у паци- ентов, страдающих СКВ [3, 6, 8]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 115 Клинические исследования Неселективные методики ЭКГ в лечении СКВ на- чали использоваться с 1970-х годов [8]. Основными показаниями к их применению были тяжелые формы СКВ, осложненные антифосфолипидным синдромом и нефритом [3, 8, 12]. Исследование эффективно- сти иммуносупрессивной терапии в комбинации с плазмаферезом (ПФ) у пациентов, страдающих СКВ, осложненной нефритом, не выявило преимуществ по сравнению с изолированной фармакологической иммуносупрессией [8]. Но у беременных женщин, страдающих СКВ с развитием антифосфолипидного синдрома, выявлены очевидные клинические преиму- щества применения ПФ за счет своевременного уда- ления антител к фосфолипидам, провоспалительных цитокинов и компонентов системы комплемента, что обеспечивает эффективное подавление иммунного ответа и блокирует каскад системного воспаления [11]. С учетом патогенетических особенностей СКВ, высокой степени активности аутоиммунного про- цесса, системных осложнений, выраженных побочных эффектов глюкокортикоидной и цитостатической терапии применение методик эфферентной тера- пии может быть наиболее целесообразным. Одной из современных и перспективных методик эфферентной терапии в лечении ДЗСТ является каскадная плазмофильтрация (КПФ). Механизм ле- чебного действия КПФ избирательно направлен на гуморальное звено иммунитета, в частности на удале- ние АТ, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), активированных компонентов системы комплемента, факторов свертывания крови и ряда провоспалитель- ных цитокинов. Ранее представленные сведения относительно применения КПФ в терапии СКВ являются доста- точно противоречивыми. Включение операций КПФ в комплексную терапию СКВ, возможно, позволит не только своевременно купировать высокую актив- ность иммуновоспалительного ответа, но и снизить дозировки базисной иммуносупрессивной терапии, а также улучшить отдаленный прогноз заболевания [5]. Цель исследования. Оценить эффективность комбинированного лечения СКВ с применением операций каскадной плазмофильтрации на фоне про- граммного гемодиализа. Материалы и методы. Обследована пациентка А. 32 лет, получавшая лечение программным гемодиа- лизом в амбулаторных условиях клиники нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской акаде- мии имени С.М. Кирова с декабря 2015 г. Результаты и их обсуждение. В сентябре 2016 года, через месяц после перенесенной острой вирусной инфекции появились жалобы на озноб, нарастание общей слабости, появление малопро- дуктивного кашля, а также нарастающую одышку при незначительных физических нагрузках и пе- риферические отеки на нижних конечностях. При объективном осмотре выявлены отечность лица, нижних конечностей, кистей, бледность кожных по- кровов, ослабление I тона и систолический шум на верхушке сердца, увеличение подчелюстных, шейных и подмышечных лимфоузлов, повышение темпера- туры тела до 39°С. Артралгический синдром рас- пространялся на мелкие суставы кистей, плечевые и коленные суставы. В клиническом анализе крови - анемия (гемоглобин 75 г/л), лейкоцитоз (лейкоциты 15,6×109/л), тромбоцитоз (тромбоциты 422×109/л), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 60 мм/ч. В общем анализе мочи - протеинурия 2,69 г/л; в биохи- мическом анализе крови - гипопротеинемия (общий белок 43,6 г/л), гипоальбунемия (альбумин 22 г/л), С-реактивный белок (СРБ) - 126 мг/л. По причине резкого ухудшения состояния пациентка переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, где после выполнения рентгенографии органов грудной клетки верифицирован диагноз: двухсторонняя поли- сегментарная пневмония и правосторонний плеврит, в связи с чем стала проводиться комбинированная антибиотикотерапия. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлен асцит, гепатомегалия, диффузные изменения пе- чени и поджелудочной железы. При проведении эхокардиографии обнаружена дилатация правого желудочка и легочная гипертензия (давление в ле- гочной артерии 40 мм рт. ст.). В связи с неуклонным прогрессированием дыхательной недостаточности на фоне комбинированной антибактериальной те- рапии, сохранением синдрома системного воспали- тельного ответа и прогрессированием анемического синдрома с целью дифференциальной диагностики с паранеопластическим синдромом было принято решение о выполнении позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭКТ) головы, груди, живота и малого таза. Выявлены ПЭКТ-признаки лимфоаденопатии глубокой шейной, подчелюстной, надключичной, паратрахеальной, парааортальной, паравазальной, прекардиальной, ретростерналь- ной, подмышечной, паракавальной, подвздошной и паховой групп без метаболической активности; КТ-признаки двухсторонней полисегментарной пневмонии (изменения в S1/S3 также дифферен- цировали с проявлениями грибковой пневмонии); правосторонний плеврит; пневмофиброзные из- менения обоих легких. Исследование биоптата аксиллярных лимфоузлов не выявило патологии. В рамках дифференциальной диагностики с онкогема- тологическими заболеваниями проведена биопсия аксиллярных лимфоузлов, стернальная пункция и консультация гематолога. С учетом клинических и лабораторных данных заподозрено системное за- болевание соединительной ткани, что подтверждено повышением титра антинуклеарного фактора (АНФ) до 1:10240 (норма <1:100) и ядрышковым типом свечения, исследованного с помощью иммуноблотта на клеточной линии НЕp-2 с определением 6 типов свечения. Также обнаружены антитела класса IgG к двухспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте 116 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования (ДНК) в комплексе с нуклеосомами - 410,6 МЕ/мл (норма 0-20), антитела к гистонам IgG - 76,4 ОЕд/ мл (норма 0-40). Установлен окончательный диагноз: системная красная волчанка, острое течение с поражением почек (хроническая болезнь почек V стадии), легких (пульмонит, плеврит, ателектазы), суставов (не- эрозивный артрит, артралгии), лимфоузлов (лим- фоаденопатия глубокой шейной, подчелюстной, надключичной, паратрахеальной, парааортальной, паравазальной, прекардиальной, ретростерналь- ной, подмышечной, паракавальной, подвздошной, паховой групп), анемия средней степени тяжести, активность IV степени. В связи с высокой активностью иммуновоспа- лительного ответа, опосредованным значительным титром АНФ и прогрессивным ухудшением кли- нического статуса пациентки принято решение о включении в комплексную патогенетическую тера- пию двух операций КПФ с интервалом выполнения через день на аппарате «OctaNova» фирмы «Mesys» (Германия) с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC40» и «Cascadeflo EC20» фирмы «Asahi» (Япония) с объемом эксфузии 80% от объема циркулирующей плазмы (рис. 1) с пульс-терапией метилпреднизо- лоном («Солу-медрол») в суммарной дозе 3000 мг и последующим назначением пероральной болезнь- модифицирующей терапии (метипред 0,5 мг/кг/cут и азатиоприн 150 мг/сут). После проведения двух операций КПФ в комби- нации с иммуносупрессивной терапией отмечено снижение активности заболевания с очень высо- кой до низкой степени, оцениваемой по индексу активности СКВ. Значительно снизились общие иммуноглобулины классов G, M, A, ЦИК, маркеры воспаления (табл. 1), а также титр АНФ, антитела IgG к двухспиральной ДНК (АТ к ДНК), антитела к гистонам IgG (АТ к гистонам) в сыворотке крови (табл. 2). Через 14 дней с момента назначения ком- бинированной терапии при контрольной КТ органов грудной клетки наблюдалось уменьшение размеров внутригрудных лимфатических узлов и восстанов- ление пневмотизации легочной паренхимы, про- зрачность которой была снижена по типу «матового стекла» (рис. 2). По данным C. Pagnoux et al. [13], раннее исполь- зование КПФ в комбинации с имунносупрессивной терапией при тяжелых формах СКВ может приводить к значимому снижению уровня протеинурии, уменьше- нию активности СКВ по индексу SLEDAI, уменьшению концентрации АТ к двухспиральной ДНК и улучшению выживаемости пациентов СКВ с сочетанным пораже- нием легких и почек. В нашем исследовании подтвержден эффект раннего использования КПФ. Так, после приме- нения первой операции КПФ с использованием фракционатора плазмы «Cascadeflo EC40» про- изошло снижение активности заболевания с очень высокой до высокой степени, также отмечено сни- жение активности СКВ с высокой до низкой степени активности после применения второй операции КПФ с использованием фракционатора плазмы «Cascadeflo EC20». Результаты комбинированного лечения свидетельствуют о высокой эффектив- ности терапевтического афереза в комплексном лечении СКВ. Проведение операций КПФ в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии позволяет корригировать основные факторы пато- генеза СКВ - АНФ, АТ к двухспиральной ДНК, АТ к гистонам, общие иммуноглобулины классов G, M, A, ЦИК, маркеры воспаления, избирательно удаляя их из сосудистого русла. Рис. 1. Схема каскадной плазмофильтрации (А); аппарат «OctaNova» фирмы «Mesys» (Германия) (Б) [1]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 117 Клинические исследования Таблица 1 Показатели гуморального иммунитета и маркеров воспаления, оцениваемых до и после операций КПФ Показатель КПФ с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC40» КПФ с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC20» Показатель до КПФ после КПФ Δ, % до КПФ после КПФ Δ, % IgG, г/л 24,13 18,79 22,13 15,62 10,41 33,45 Ig А, г/л 3,44 2,78 19,29 2,24 1,78 20,54 Ig М, г/л 0,49 0,45 8,26 0,48 0,38 20,83 ЦИК, ед 515 72 86,02 80 6 92,5 СОЭ, мм/ч 60 42 30 45 23 48,89 СРБ, мг/л 126 87 30,8 96,3 72,2 75,1 Фибриноген, г/л 5,79 4,51 22,38 3,62 2,71 25 Показатели иммуноблотта до и после операций КПФ Таблица 2 Показатель КПФ с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC40 КПФ с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC20 Показатель до КПФ после КПФ Δ, % до КПФ после КПФ Δ, % АНФ, титр 1:10240 1:3200 68,85 1:2800 1:320 88,67 АТ к ДНК в комплексе с нуклеосомами, ME/мл, 410,61 198,3 51,7 185,71 22 88,25 АТ к гистонам, ОЕд/мл 76,41 47,1 38,45 45,51 27,61 39,34 а б Рис. 2. Томограммы органов грудной полости до (а) и через 14 дней после операций КПФ (б), включенных в комбинированную терапию СКВ Заключение. Включение КПФ в комбинированную терапию системной красной волчанки позволило в короткие сроки купировать очень высокую активность заболевания, снизить дозировки иммуносупрессив- ных препаратов и добиться длительной ремиссии (более 12 месяцев).

Об авторах

А С Мануилов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: andre.manuilov@yandex.ru
Санкт-Петербург

С Н Бардаков

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

А В Апчел

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

А Н Бельских

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

М В Захаров

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

В В Тишко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

А М Иванов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы