The experience of using cascade plasmofiltration in combined treatment with systemic lupus erythematosus on the background of programmed hemodialysis

Full Text

Введение. Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой наиболее актуальную пробле- му современной ревматологии, даже несмотря на значительный прогресс, достигнутый в XXI в. [9]. СКВ - это аутоиммунное, мультифакториальное и генетически детерминированное заболевание с преимущественным антительным механизмом раз- вития. Дебют СКВ может сопровождаться как изоли- рованным повышением лабораторных маркеров, так и широким спектром клинических проявлений [9]. Течение СКВ также характеризуется значительной вариабельностью от моносимптомных хронических форм до острых - злокачественных, характеризую- щихся системными проявлениями [7]. Кроме того, характер течения заболевания может изменяться со временем, что требует также своевременной адап- тации к проводимой иммуносупрессивной терапии. Преимущественное распространение СКВ среди женщин детородного возраста и относительно частое развитие терминальной почечной недоста- точности, требующей проведения программного гемодиализа (ПГД), создают для клинициста наи- большие трудности при выборе терапевтической тактики [10]. Одним из ведущих факторов патогенеза при диф- фузных заболеваниях соединительной ткани (ДЗСТ), к которым и относится СКВ, являются антитела (АТ), направленные против антигенов собственных тканей [12]. На сегодняшний день насчитывается более сотни аутоантигенных мишеней, определяющих широкий спектр перекрестных состояний при СКВ. Но до сих пор многие аспекты патогенеза СКВ остаются неиз- вестными [7]. Общепринятые подходы к терапии СКВ не всегда позволяют достичь ремиссии, при этом лечение ре- зистентных форм часто сопровождается развитием большого количества побочных и нежелательных реакций [6]. В связи с этим использование методик терапевтического афереза позволяет эффективно снизить уровень патогенетических факторов и до- стичь максимальной клинической эффективности при минимальной выраженности побочных эффектов, тем самым обеспечивая увеличение выживаемости па- циентов [3, 12]. Кроме того, снижение концентрации основных факторов патогенеза после проведения экстракорпоральной гемокоррекции (ЭКГ) повышает эффективность иммуносупрессивной терапии у паци- ентов, страдающих СКВ [3, 6, 8]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 115 Клинические исследования Неселективные методики ЭКГ в лечении СКВ на- чали использоваться с 1970-х годов [8]. Основными показаниями к их применению были тяжелые формы СКВ, осложненные антифосфолипидным синдромом и нефритом [3, 8, 12]. Исследование эффективно- сти иммуносупрессивной терапии в комбинации с плазмаферезом (ПФ) у пациентов, страдающих СКВ, осложненной нефритом, не выявило преимуществ по сравнению с изолированной фармакологической иммуносупрессией [8]. Но у беременных женщин, страдающих СКВ с развитием антифосфолипидного синдрома, выявлены очевидные клинические преиму- щества применения ПФ за счет своевременного уда- ления антител к фосфолипидам, провоспалительных цитокинов и компонентов системы комплемента, что обеспечивает эффективное подавление иммунного ответа и блокирует каскад системного воспаления [11]. С учетом патогенетических особенностей СКВ, высокой степени активности аутоиммунного про- цесса, системных осложнений, выраженных побочных эффектов глюкокортикоидной и цитостатической терапии применение методик эфферентной тера- пии может быть наиболее целесообразным. Одной из современных и перспективных методик эфферентной терапии в лечении ДЗСТ является каскадная плазмофильтрация (КПФ). Механизм ле- чебного действия КПФ избирательно направлен на гуморальное звено иммунитета, в частности на удале- ние АТ, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), активированных компонентов системы комплемента, факторов свертывания крови и ряда провоспалитель- ных цитокинов. Ранее представленные сведения относительно применения КПФ в терапии СКВ являются доста- точно противоречивыми. Включение операций КПФ в комплексную терапию СКВ, возможно, позволит не только своевременно купировать высокую актив- ность иммуновоспалительного ответа, но и снизить дозировки базисной иммуносупрессивной терапии, а также улучшить отдаленный прогноз заболевания [5]. Цель исследования. Оценить эффективность комбинированного лечения СКВ с применением операций каскадной плазмофильтрации на фоне про- граммного гемодиализа. Материалы и методы. Обследована пациентка А. 32 лет, получавшая лечение программным гемодиа- лизом в амбулаторных условиях клиники нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской акаде- мии имени С.М. Кирова с декабря 2015 г. Результаты и их обсуждение. В сентябре 2016 года, через месяц после перенесенной острой вирусной инфекции появились жалобы на озноб, нарастание общей слабости, появление малопро- дуктивного кашля, а также нарастающую одышку при незначительных физических нагрузках и пе- риферические отеки на нижних конечностях. При объективном осмотре выявлены отечность лица, нижних конечностей, кистей, бледность кожных по- кровов, ослабление I тона и систолический шум на верхушке сердца, увеличение подчелюстных, шейных и подмышечных лимфоузлов, повышение темпера- туры тела до 39°С. Артралгический синдром рас- пространялся на мелкие суставы кистей, плечевые и коленные суставы. В клиническом анализе крови - анемия (гемоглобин 75 г/л), лейкоцитоз (лейкоциты 15,6×109/л), тромбоцитоз (тромбоциты 422×109/л), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 60 мм/ч. В общем анализе мочи - протеинурия 2,69 г/л; в биохи- мическом анализе крови - гипопротеинемия (общий белок 43,6 г/л), гипоальбунемия (альбумин 22 г/л), С-реактивный белок (СРБ) - 126 мг/л. По причине резкого ухудшения состояния пациентка переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, где после выполнения рентгенографии органов грудной клетки верифицирован диагноз: двухсторонняя поли- сегментарная пневмония и правосторонний плеврит, в связи с чем стала проводиться комбинированная антибиотикотерапия. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлен асцит, гепатомегалия, диффузные изменения пе- чени и поджелудочной железы. При проведении эхокардиографии обнаружена дилатация правого желудочка и легочная гипертензия (давление в ле- гочной артерии 40 мм рт. ст.). В связи с неуклонным прогрессированием дыхательной недостаточности на фоне комбинированной антибактериальной те- рапии, сохранением синдрома системного воспали- тельного ответа и прогрессированием анемического синдрома с целью дифференциальной диагностики с паранеопластическим синдромом было принято решение о выполнении позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭКТ) головы, груди, живота и малого таза. Выявлены ПЭКТ-признаки лимфоаденопатии глубокой шейной, подчелюстной, надключичной, паратрахеальной, парааортальной, паравазальной, прекардиальной, ретростерналь- ной, подмышечной, паракавальной, подвздошной и паховой групп без метаболической активности; КТ-признаки двухсторонней полисегментарной пневмонии (изменения в S1/S3 также дифферен- цировали с проявлениями грибковой пневмонии); правосторонний плеврит; пневмофиброзные из- менения обоих легких. Исследование биоптата аксиллярных лимфоузлов не выявило патологии. В рамках дифференциальной диагностики с онкогема- тологическими заболеваниями проведена биопсия аксиллярных лимфоузлов, стернальная пункция и консультация гематолога. С учетом клинических и лабораторных данных заподозрено системное за- болевание соединительной ткани, что подтверждено повышением титра антинуклеарного фактора (АНФ) до 1:10240 (норма <1:100) и ядрышковым типом свечения, исследованного с помощью иммуноблотта на клеточной линии НЕp-2 с определением 6 типов свечения. Также обнаружены антитела класса IgG к двухспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте 116 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования (ДНК) в комплексе с нуклеосомами - 410,6 МЕ/мл (норма 0-20), антитела к гистонам IgG - 76,4 ОЕд/ мл (норма 0-40). Установлен окончательный диагноз: системная красная волчанка, острое течение с поражением почек (хроническая болезнь почек V стадии), легких (пульмонит, плеврит, ателектазы), суставов (не- эрозивный артрит, артралгии), лимфоузлов (лим- фоаденопатия глубокой шейной, подчелюстной, надключичной, паратрахеальной, парааортальной, паравазальной, прекардиальной, ретростерналь- ной, подмышечной, паракавальной, подвздошной, паховой групп), анемия средней степени тяжести, активность IV степени. В связи с высокой активностью иммуновоспа- лительного ответа, опосредованным значительным титром АНФ и прогрессивным ухудшением кли- нического статуса пациентки принято решение о включении в комплексную патогенетическую тера- пию двух операций КПФ с интервалом выполнения через день на аппарате «OctaNova» фирмы «Mesys» (Германия) с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC40» и «Cascadeflo EC20» фирмы «Asahi» (Япония) с объемом эксфузии 80% от объема циркулирующей плазмы (рис. 1) с пульс-терапией метилпреднизо- лоном («Солу-медрол») в суммарной дозе 3000 мг и последующим назначением пероральной болезнь- модифицирующей терапии (метипред 0,5 мг/кг/cут и азатиоприн 150 мг/сут). После проведения двух операций КПФ в комби- нации с иммуносупрессивной терапией отмечено снижение активности заболевания с очень высо- кой до низкой степени, оцениваемой по индексу активности СКВ. Значительно снизились общие иммуноглобулины классов G, M, A, ЦИК, маркеры воспаления (табл. 1), а также титр АНФ, антитела IgG к двухспиральной ДНК (АТ к ДНК), антитела к гистонам IgG (АТ к гистонам) в сыворотке крови (табл. 2). Через 14 дней с момента назначения ком- бинированной терапии при контрольной КТ органов грудной клетки наблюдалось уменьшение размеров внутригрудных лимфатических узлов и восстанов- ление пневмотизации легочной паренхимы, про- зрачность которой была снижена по типу «матового стекла» (рис. 2). По данным C. Pagnoux et al. [13], раннее исполь- зование КПФ в комбинации с имунносупрессивной терапией при тяжелых формах СКВ может приводить к значимому снижению уровня протеинурии, уменьше- нию активности СКВ по индексу SLEDAI, уменьшению концентрации АТ к двухспиральной ДНК и улучшению выживаемости пациентов СКВ с сочетанным пораже- нием легких и почек. В нашем исследовании подтвержден эффект раннего использования КПФ. Так, после приме- нения первой операции КПФ с использованием фракционатора плазмы «Cascadeflo EC40» про- изошло снижение активности заболевания с очень высокой до высокой степени, также отмечено сни- жение активности СКВ с высокой до низкой степени активности после применения второй операции КПФ с использованием фракционатора плазмы «Cascadeflo EC20». Результаты комбинированного лечения свидетельствуют о высокой эффектив- ности терапевтического афереза в комплексном лечении СКВ. Проведение операций КПФ в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии позволяет корригировать основные факторы пато- генеза СКВ - АНФ, АТ к двухспиральной ДНК, АТ к гистонам, общие иммуноглобулины классов G, M, A, ЦИК, маркеры воспаления, избирательно удаляя их из сосудистого русла. Рис. 1. Схема каскадной плазмофильтрации (А); аппарат «OctaNova» фирмы «Mesys» (Германия) (Б) [1]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 117 Клинические исследования Таблица 1 Показатели гуморального иммунитета и маркеров воспаления, оцениваемых до и после операций КПФ Показатель КПФ с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC40» КПФ с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC20» Показатель до КПФ после КПФ Δ, % до КПФ после КПФ Δ, % IgG, г/л 24,13 18,79 22,13 15,62 10,41 33,45 Ig А, г/л 3,44 2,78 19,29 2,24 1,78 20,54 Ig М, г/л 0,49 0,45 8,26 0,48 0,38 20,83 ЦИК, ед 515 72 86,02 80 6 92,5 СОЭ, мм/ч 60 42 30 45 23 48,89 СРБ, мг/л 126 87 30,8 96,3 72,2 75,1 Фибриноген, г/л 5,79 4,51 22,38 3,62 2,71 25 Показатели иммуноблотта до и после операций КПФ Таблица 2 Показатель КПФ с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC40 КПФ с фракционатором плазмы «Cascadeflo EC20 Показатель до КПФ после КПФ Δ, % до КПФ после КПФ Δ, % АНФ, титр 1:10240 1:3200 68,85 1:2800 1:320 88,67 АТ к ДНК в комплексе с нуклеосомами, ME/мл, 410,61 198,3 51,7 185,71 22 88,25 АТ к гистонам, ОЕд/мл 76,41 47,1 38,45 45,51 27,61 39,34 а б Рис. 2. Томограммы органов грудной полости до (а) и через 14 дней после операций КПФ (б), включенных в комбинированную терапию СКВ Заключение. Включение КПФ в комбинированную терапию системной красной волчанки позволило в короткие сроки купировать очень высокую активность заболевания, снизить дозировки иммуносупрессив- ных препаратов и добиться длительной ремиссии (более 12 месяцев).

About the authors

A S Manuilov

Email: andre.manuilov@yandex.ru

S N Bardakov

A V Apchel

A N Belskih

M V Zakharov

V V Tishko

A M Ivanov

References

Supplementary files