Глимфатическая система мозга и ее роль в патогенезе болезни Альцгеймера

Полный текст

Болезнь Альцгеймера (БА) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, являющееся наиболее распространенной причиной деменции среди населения. Клинически БА характеризуется рядом симптомов, таких как значимое снижение когнитивных функций, снижение функциональной активности, аффективные и поведенческие нарушения, что в свою очередь приводит к социальной дезадаптации пациентов и по мере прогрессирования заболевания – к инвалидизации.

Ключевым механизмом в развитии нейродегенеративного процесса является последовательность патологических реакций β-амилоидного каскада, заключающаяся в формировании амилоидных бляшек вследствие нарушения метаболизма белка-предшественника амилоида (БПА). Синтез патологических форм β-амилоида происходит посредством протеолитического расщепления БПА β- и γ-секретазами, что приводит к образованию β-амилоидных пептидов Аβ-40, Аβ-42 и Аβ-43, содержащих соответствующее количество аминокислотных остатков, которые в определенных условиях агрегируются, формируя олигомеры, а затем и амилоидные бляшки. Тем не менее амилоидный белок выполняет и ряд важных физиологических функций. Физиологический β-амилоид защищает головной мозг от эксайтотоксичности, синаптической депрессии, способствует нейрогенезу, участвует в механизмах врожденного иммунитета, тем самым выполняя трофическую, защитную и транспортную функции [3].

Роль образования патологического β-амилоида и его агрегации в патогенезе болезни Альцгеймера хорошо изучена и не подвергается сомнению. Ежегодно во всем мире тратятся десятки миллиардов долларов на разработку новых методик диагностики и лечения болезни Альцгеймера, ежегодно публикуется более 10 тысяч статей, посвященных этой проблеме. Исследуемые в настоящее время лекарственные препараты направлены на восстановление нейротрансмиссии, коррекцию нейронального воспаления и нарушенного нейрогенеза, стимуляцию межклеточных взаимодействий, а также предотвращение аккумуляции патологически измененных белков. Однако многочисленные клинические исследования пока не продемонстрировали преимуществ новых молекул перед применяющейся сегодня базисной терапией болезни Альцгеймера. Подобные результаты говорят о том, что необходимо более детальное изучение физиологической роли бета-амилоида, а также поиск новых сигнальных путей, вовлечённых в патогенез БА, и новых объектов потенциального терапевтического воздействия.

В последнее время внимание исследователей привлекают механизмы элиминации амилоидного белка из паренхимы мозга. Это стало возможным благодаря открытию роли периартериальных и перивенозных пространств в процессе транспорта цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), реализующегося под влиянием многих факторов. Недавние исследования J.J. Iliff, M. Nedergaard [9] показали, что классическая модель циркуляции цереброспинальной жидкости утратила свою актуальность. Производство и обмен ЦСЖ зависят не только от функционирования сосудистых сплетений, но и от циркуляции ее в периваскулярных пространствах Вирхова – Робена. Периваскулярные пространства Вирхова – Робена (синоним: Гиса – Робена периваскулярные пространства, интраадвентициальные пространства) представляют собой щелевидные пространства, окружающие пенетрирующие сосуды головного мозга малого калибра и играющие важную роль в дренажной функции цереброспинальной жидкости и метаболитов в голов- ном мозге. Впервые периваскулярные пространства описал R. Wirchov в 1851 г.

На поверхности коры головного мозга церебральные артерии дают начало пиальным артериям, проходящим через ликворосодержащее субарахноидальное и субпиальное пространство [21]. По мере того как пиальные артерии погружаются в паренхиму головного мозга, они переходят в проникающие артериолы, и вокруг них образуется пространство Вирхова – Робена, которое заполнено цереброспинальной жидкостью и окаймлено слоем лептоменингеальных клеток как на внутренней стенке, обращенной к сосуду, так и на внешней стенке, обращенной к так называемому периваскулярному астроцитарному концу. Внешнюю границу, или пограничную глиальную мембрану периваскулярных пространств, образуют расширяющиеся и переплетающиеся отростки астроцитов, покрытые базальной пластинкой. Таким образом, особенностью цереброваскулярного русла является то, что все артериолы, капилляры и венулы внутри паренхимы головного мозга окружены астроцитами, формирующими астроцитарную муфту, напоминающую «туннель». Пространство Вирхова – Робена исчезает на уровне капилляров, где периваскулярное пространство, по сути, состоит исключительно из базальной мембраны [7]. Из-за пористой структуры внеклеточного матрикса базальная пластинка обеспечивает минимальную устойчивость к потоку ЦСЖ. В посткапиллярных венулах базальные мембраны эндотелиальных клеток и астроцитов расширяются, чтобы снова обеспечить «опустошение» уже перивенозного пространства от ЦСЖ, при этом есть данные о связи перивенозных пространств с шейными лимфатическими узлами [11, 14, 19]. Помимо образования путей с низкой устойчивостью к притоку ЦСЖ, периваскулярные пространства также реализуют важнейшие функции – доставку энергетических субстратов и регуляцию кровотока (рис. 1).

 

Рис. 1. Нейрососудистая сеть (адаптировано из N.A. Jessen, 2015)

 

Кровь из глубоких отделов вещества головного мозга впадает в большие центральные/глубокие вены, а затем через поверхностные кортикальные вены, которые анастомозируют с глубокими венами, попадает в верхний сагиттальный синус. Церебральная венозная кровь из верхнего сагиттального синуса и глубоких вен покидает мозг через слияние синусов и попадает в сигмовидные пазухи и яремные вены.

Между цереброспинальной, интерстициальной жидкостью и кровью происходит непрерывный обмен. Этому способствует непрерывный конвективный поток ЦСЖ вдоль периартериального пространства [10]. Вначале из субарахноидального пространства ЦСЖ перемещается в пространства Вирхова – Робена за счет артериальной пульсации, дыхания и градиента давления ЦСЖ. Последующий перенос ЦСЖ в паренхиму мозга и далее в перивенозные пространства осуществляется посредством селективных водных каналов, образованных белком аквапорин-4, которые находятся в астроцитарных ножках, формируя своеобразный кассетный ряд [12]. Движение ЦСЖ в паренхиме приводит к конвективному потоку веществ по отросткам астроцитов в сторону перивенозных пространств, окружающих глубокие вены. Интерстициальная жидкость аккумулируется в перивенозном пространстве, откуда в последующем поступает в шейную лимфатическую систему (шейные лимфатические узлы) [11, 14]. Эта система конвективного обмена ЦСЖ и интерстициальной жидкости в головном мозге названа глимфатической системой из-за ее функционального сходства с лимфатической системой человека (рис. 2).

 

Рис. 2. Периваскулярный транспорт и глимфатическая система

 

В 2012 г. исследователями из клиники Мейо Рочестерского университета Соединенных Штатов Америки (США) работа глимфатической системы впервые была изучена in vivo с использованием двухфотонной микроскопии у трансгенных мышей. При маркировке ЦСЖ флуоресцентными мечеными лигандами-индикаторами, вводимыми в большую цистерну мозга, исследователи подтвердили, что лиганд быстро проникает в мозг вдоль корковых артерий, а затем поступает в пространства Вирхова – Робена вдоль проникающих артериол [8]. Было очевидно, что маркеры ЦСЖ поступали в паренхиму через периартериальный путь, окружающий сосудистые гладкомышечные клетки, ограниченный периваскулярным астроцитарным концом, а не диффузно распределялись в паренхиме. Данные ex vivo показали, что введенные вещества выводились из головного мозга вдоль центральных глубоких вен и латерально-вентральных хвостовых вен экспериментальных животных. Последующий анализ также показал, что конвективное перемещение ЦСЖ через паренхиму мозга из периартериального в перивенозное пространство посредством дренажа способствовало очистке интерстициальной жидкости от примесей. Следовательно, такой механизм выведения интерстициальной жидкости может иметь особое значение для развития нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БА, которая характеризуется накоплением протеинов, включая образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков.

Образование и метаболизм β-амилоида происходят с высокой скоростью. У здоровых молодых субъектов 8,3% общего β-амилоида очищается каждый час через ЦСЖ [13]. Клиренс через глимфатическую систему в сочетании с транспортом через гематоэнцефалический барьер обеспечивает необходимое и достаточное выведение внеклеточного β-амилоида, при этом недостаточность адекватного объемного потока ЦСЖ приводит к накоплению β-амилоида [19]. Это говорит о том, что низкая активность глимфатической системы может быть основным фактором риска развития нейродегенеративных заболеваний.

Чтобы оценить, элиминируется ли β-амилоид глимфатическим путем, J. Iliff et al. [10] инъецировали флуоресцентный радиоактивный изотоп амилоида β1-40 в стриатум мыши и обнаружили, что β-амилоид быстро выводился из головного мозга вдоль глимфатического перивенозного пространства. Кроме того, визуализация движения лиганда ЦСЖ у мышей с дефектными аквапориновыми каналами показала уменьшение транспортного потока через паренхиму на 65% по сравнению с мышами контрольной группы. Выведение же радиомеченного β-амилоида, предварительно введенного в организм мыши, у этих животных было снижено на 55%. Таким образом, авторы подтвердили, что периваскулярный глифматический путь является одним из основных способов удаления интерстициальной жидкости и продуктов обмена центральной нервной системы из паренхимы головного мозга [9].

Движение цереброспинальной жидкости по периваскулярным пространствам имеет решающее значение для реализации функции обмена между интерстициальной и цереброспинальной жидкостью через глимфатическую систему. Возникает вопрос: что обеспечивает поступление ЦСЖ в периваскулярные пространства? B.T. Kress et al. [13] установили, что для артерий – это пульсация, генерируемая гладкомышечными клетками, которая создает пульсовые волны вдоль всей длины пиальных и проникающих артерий, впадающих в паренхиму с поверхности коры головного мозга. Именно поэтому в функционировании этой сложной системы чрезвычайно важны адекватное пульсовое артериальное давление и эластикотонические свойства сосудов [5, 6].

При введении мышам добутамина, адренергического агониста, значительно повышался пульсаторный эффект, что приводило к проникновению большего количества ЦСЖ в паренхиму. Противоположный эффект был получен, когда артериальная пульсация была ослаблена путем лигирования внутренней сонной артерии. Кроме того, снижение пульсовой волны уменьшило обмен цереброспинальной и интерстициальной жидкости [20]. Это говорит о том, что глимфатическая активность, по крайней мере частично, обусловлена артериальной пульсацией, а также объясняет, почему периваскулярный приток происходит преимущественно вокруг пульсирующих артерий, а не церебральных вен.

Известно, что выведение Аβ осуществляется по градиенту пульсового давления преимущественно в диастолическую фазу и преимущественно в ночное время. При этом за счет включения компенсаторных механизмов диастолическое давление в ночные часы стремится к наименьшим значениям. В недавних исследованиях L. Xie et al. [20] было показано, что уровень ночного артериального давления сам по себе обладает более высоким прогностическим значением в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, чем дневное артериальное давление. Известно, что больные артериальной гипертензией с нарушенным циркадным профилем артериального давления независимо от типа изменения суточного индекса имеют более высокий риск развития раннего атеросклеротического поражения экстракраниальной части сонных артерий. Кроме того, установлено, что более 50% пациентов, страдающих БА и имеющих нормальные значения артериального давления в течение дневного цикла измерений, не имеют достаточного снижения давления ночью, а 16,2% и вовсе характеризуются отсутствием какого-либо его снижения ночью.

При этом клиренс β-амилоида из головного мозга напрямую зависит от продолжительности и качества сна. Сон занимает почти треть жизни человека, а его полноценность необходима для правильного функционирования головного мозга. На сегодняшний день взаимосвязь между расстройством сна и когнитивными нарушениями очевидна [4]. Энергетический метаболизм мозга снижается на 25% во время сна, но сон не просто является способом сохранения энергии. Оказывается, физиологическое значение сна уникально в том смысле, что эффективность работы глимфатической системы резко усиливается в ночное время и, наоборот, снижается во время бодрствования. В исследованиях на мышах 2-фотонное изображение глимфатического пути показало, что приток ЦСЖ в бодрствующем состоянии снижен на 90%, по сравнению с мышами, введенными в медикаментозный сон [16]. Чтобы проверить, было ли это связано с бессознательным состоянием или же являлось побочным эффектом используемых анестетиков, такой же эксперимент проводили у естественно спящих мышей. Было показано, что глимфатическая функция очень активна как у мышей, введенных в медикаментозный сон, так и у естественно спящих мышей [16]. Разница в глимфатическом притоке во время сна коррелировала с объемной долей интерстициального пространства, которая составляла 13–15% в активном состоянии и была увеличена до 22–24% у анестезированных мышей.

Таким образом, состояние сна, преимущественно его медленная фаза, связано с увеличением межклеточного пространства мозга, что снижает сопротивление конвективному потоку межклеточной жидкости и улучшает клиренс бета-амилоида. Механизм, за счет которого происходят данные изменения, связан с секрецией норадреналина голубым пятном. Во время сна его секреция снижается, что приводит к уменьшению активности нейронов, а это в свою очередь с помощью преимущественно осмотических механизмов приводит к увеличению межклеточного пространства. В экспериментальных работах J. O’Donnel et al. [15] также показано, что норадреналин может подавлять активность глимфатической системы во время бодрствования. Локальное применение антагонистов рецепторов норадреналина у бодрствующих мышей приводило к увеличению притока цитокинов в ЦСЖ, почти сравнимого с таковым во время сна или анестезии. Напротив, применение норадреналина в идентичных состоянию бодрствования концентрациях значительно уменьшало объем интерстициальной жидкости [17].

В свою очередь увеличение сопротивления конвективному обмену ЦСЖ и интерстициальной жидкости (ИСЖ) приводит к снижению скорости движения жидкости по глимфатической системе во время бодрствования. Норадреналин также действует непосредственно на эпителиальные клетки сосудистого сплетения и ингибирует продукцию ЦСЖ. И наоборот, снижение воздействия норадреналина, имитирующего состояние сна, усиливает продукцию спинномозговой жидкости. Исходя из этого, норадреналин можно считать ключевым регулятором цикла сон-бодрствование и клиренса церебральных продуктов обмена.

В эксперименте у трансгенных мышей наблюдалось изменение качества ночного сна, колебание уровня лактата в головном мозге, изменение уровня активности в ночное время и уменьшение фазы быстрого сна. В клинических исследованиях показано, что у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, фаза и быстрого сна, и медленного сна значительно меньше, чем у пациентов контрольной группы. Также показано, что по результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с лигандами амилоида (питтсбургская субстанция) пациенты с накоплением радиолиганда имели более выраженные нарушения сна, нежели пациенты в группе без накопления. В эксперименте продемонстрировано, что уровень амилоида в ЦСЖ зависит от суточных биоритмов. По результатам исследований J.J. Iliff et al. [9] на трансгенных мышах показано, что в ночное время уровень бета-амилоида был самым высоким и наиболее низким в дневное время. У пациентов с установленным люмбальным шунтом выявлены аналогичные суточные колебания бета-амилоида в ЦСЖ. Одна из гипотез состоит в том, что уровень бета-амилоида в цереброспинальной жидкости колеблется в результате аналогичных изменений нейрональной активности. Предполагается, что увеличение активности нейронов во время фазы пробуждения может опосредовать суточный рост концентрации β-амилоида. Нарушение медленной фазы сна приводит к более высокому уровню активности нейронов, тем самым увеличивая производство бета-амилоида. А.E. Roher et al. [18] в своих исследованиях продемонстрировали, что лактат (маркер активности нейронов) также имеет суточные колебания в ЦСЖ. В то же время сон может регулировать клиренс β-амилоида из головного мозга. Таким образом, одна из функций сна заключается в том, что происходит активация глифматической системы, вследствие чего стимулируется очищение головного мозга от нейротоксичных веществ, образующихся во время бодрствования, в особенности – амилоидного белка [1, 4].

Предполагается, что эффективность глимфатической системы ухудшается с возрастом. Оценка глимфатической функции на моделях старых и молодых мышей показала снижение активности глимфатической системы на 80–90% у старых по сравнению с молодыми [8]. Также к факторам, способствующим снижению глимфатической активности с возрастом, относят снижение общей продукции ликвора на 66% и снижение давления ЦСЖ на 27% [18]. Известно, что изменение эластико-тонических свойств артерий с возрастом приводит к уменьшению их пульсации, что в свою очередь снижает активность «глимфатического притока» [18]. Установлено, что генетическая делеция аквапорина-4 нарушает обмен между ЦСЖ и ИСЖ на 65% и уменьшает клиренс β-амилоида на 55% [12]. Отсутствие паритета снижения обмена между интерстициальной и цереброспинальной жидкостью, а также клиренсом бета-амилоида, вероятно, объясняется тем, что некоторая часть инъецируемого β-амилоида очищается непосредственно в крови благодаря лиганд-рецепторному трансэндотелиальному транспорту [6]. C возрастом аквапорин-4 теряет периваскулярную поляризацию, что, вероятно, также приводит к снижению глимфатической функции. Таким образом, снижение функции глимфатической системы при старении может способствовать накоплению несвязанных и гиперфосфорилированных белков и тем самым потенцировать нейродегенеративные процессы.

При болезни Альцгеймера чаще, чем у пациентов контрольных групп, наблюдается аномальное увеличение (расширение) периваскулярного пространства, что может свидетельствовать о срыве компенсаторных возможностей глимфатических путей, приводящем к снижению клиренса белков и их наколплению. Аномалии в периваскулярном пространстве также выявляются и при сосудистой деменции, являющейся второй наиболее распространенной причиной когнитивной дисфункции, что в очередной раз подтверждает сходный патогенез сосудистой и нейродегенеративной патологии. Изменения сосудов головного мозга вследствие артериальной гипертензии, атеросклероза, сахарного диабета и других наследственных заболеваний являются значимыми факторами риска развития сосудистой деменции. Одной из основных причин развития сосудистой деменции является повреждение кровеносных сосудов головного мозга малого калибра, в связи с чем часто используется термин «болезнь малых сосудов». При этих состояниях также часто наблюдается увеличение периваскулярного пространства. Похожие изменения отмечаются и при церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией [19]. Предполагается, что анатомические аномалии периваскулярных пространств могут оказывать важное влияние на глимфатический поток из-за измененных физических и, возможно, клеточных сигнальных путей, которые не обеспечивают достаточный объемный поток в периваскулярных пространствах. В многочисленных исследованиях у больных, страдающих церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией, было обнаружено аномальное расширение периваскулярных пространств. Одним из объяснений расширения периваскулярного пространства может быть «блокада» периартериального пространства продуктами метаболизма, приводящая к локальной обструкции глимфатического потока [19]. Вероятно, ткань, богатая миелином, более чувствительна к снижению конвективного потока жидкости, и, возможно, именно это объясняет, почему при сосудистых заболеваниях, в том числе при аутосомно-доминантной артериопатии мозга, в первую очередь поражается белое вещество. Очевидно, что грубые изменения периваскулярного пространства могут отрицательно влиять на функционирование глимфатической системы, что в свою очередь также усугубляет патологию.

Также через глимфатическую систему реализуется и липидный транспорт. Масса мозга человека составляет только 2% от общей массы тела, однако мозг содержит до 25% всего холестерина организма человека. Несмотря на то, что мозг обогащен холестерином, гематоэнцефалический барьер предотвращает непосредственное поступление липидов и липопротеидов из крови в мозг, включая общий холестерин. В отличие от периферических тканей, которые получают передаваемый через кровь холестерин, выделяемый печенью, мозг синтезирует весь свой холестерин de novo. Избыток холестерина исключается из мозга путем гидроксилирования холестерина до 24-OH-холестерина. Фактически глимфатическая и периваскулярная системы действуют как поглотители избыточного холестерина, продуцируемого в мозге. Головной мозг хорошо приспособлен для внутреннего переноса липидов через собственный переносчик липопротеидов высокой плотности, секретируемых астроцитами.

Секреция липопротеидов высокой плотности из астроцитов зависит в основном от аполипопротеина Е (АПОЕ). Ген белка АПОE, в частности его аллель e4, является основным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера. Этот липидный носитель важен для поддержания гомеостаза, необходимого для нормального функционирования головного мозга. АПОЕ наиболее сконцентрирован в мембранах астроцитов вокруг кровеносных сосудов. Кроме того, сосудистое сплетение и клетки эпендимы в стенке третьего желудочка также продуцируют AПOЕ. Таким образом, производство AПOЕ и ликвора локализовано практически в одном месте, а транспортируются они единым путем благодаря глимфатической системе. Инъекции липофильных меченых веществ в ЦСЖ показали, что несколько различных липофильных молекул размером <1 кДа, сходных с размером холестерина (0,387 кДа), и липофильные молекулы > 3 кДа попадали в головной мозг через периартериальные пространства, а выводились через перивенозные подобно гидрофильным молекулам. Однако только липофильные индикаторы <1 кДа проникали в паренхиму головного мозга, тогда как более крупные меченые вещества могли транспортироваться только лишь периваскулярным путем [3]. Это говорит о том, что глимфатическая система играет центральную роль в макроскопическом распределении липидов в головном мозге, а для средних и больших растворимых в липидах молекул могут потребоваться частицы-носители для их доставки через ЦСЖ. Поэтому астроциты играют ключевую роль в синтезе липидов и их распределении путем высвобождения белков-носителей липидов, таких как AПOE. Следовательно, нарушение функции глимфатической системы способно приводить к повышению уровня холестерина непосредственно в головном мозге, что в свою очередь может влиять на уровень бета-амилоида.

Таким образом, проведенные исследования демонстрируют важность глимфатической системы в клиренсе бета-амилоида из головного мозга через периваскулярные пространства Вирхова – Робена. С учётом разнообразия гипотез, которые в настоящее время рассматриваются в основе патогенеза болезни Альцгеймера, вышеописанная взаимосвязанная модель позволяет объединить эти звенья (гиперпродукция амилоида – агрегация – нарушение клиренса – нейродегенерация) в единую модель. Накопленные данные свидетельствуют о том, что значительное снижение клиренса через глимфатическую систему в существенной степени способствует накоплению бета-амилоида. Стимуляция деятельности глимфатической системы, нормализация сна, нормализация гемодинамики может способствовать повышению эффективности терапии пациентов с додементными когнитивными нарушениями при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях, сопровождающихся когнитивными расстройствами.

Об авторах

В. Ю. Лобзин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

К. А. Колмакова

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. Ю. Емелин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Лапина

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы