Отправить статью по E-mail Роль биомаркеров цереброспинальной жидкости в дифференциальной диагностике идиопатической нормотензивной гидроцефалии
- Авторы: Гаврилов Г.В.1, Адлейба Б.Г.1, Станишевский А.В.1, Гайдар Б.В.1, Свистов Д.В.1, Лобзин В.Ю.1, Колмакова К.А.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
- Выпуск: Том 21, № 3 (2019)
- Страницы: 41-45
- Раздел: Клинические исследования
- Статья получена: 17.02.2020
- Статья опубликована: 15.09.2019
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/20669
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma20669
- ID: 20669
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Идиопатическая нормотензивная гидроцефалия – это хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, характеризующееся изменением объёма ликворосодержащих пространств и проявляющееся триадой симптомов: нарушением походки, развитием деменции и нарушением мочеиспускания. Для дифференциальной диагностики данного заболевания с другими заболеваниями применяют ряд дополнительных методов, основными из которых являются магнитно-резонансная томография головного мозга и инвазивные методики диагностики (тап-тест, инфузионный тест, наружный люмбальный дренаж). В последнее время все чаще в дополнение к перечисленным методикам для повышения точности диагностики используют анализ ликворологических биомаркеров. Оценка биомаркеров в ликворе с высокой точностью позволяет дифференцировать потенциально курабельную идиопатическую нормотензивную гидроцефалию с целым рядом нейродегенеративных расстройств. Это способствует существенному улучшению прогноза заболевания и качества оказания специализированной помощи таким больным. Обобщены и представлены результаты исследований роли биомаркеров ликвора в диагностике идиопатической нормотензивной гидроцефалии. Проведен детальный анализ роли каждого из биомаркеров ликвора, используемых в дифференциальной диагностике идиопатической нормотензивной гидроцефалии с другими нейродегенеративными заболеваниями. Наиболее информативными биомаркерами цереброспинальной жикости для проведения дифференциальной диагностики идиопатической нормотензивной гидроцефалии являются β-амилоид (42, 40, 38), растворенные белки – предшественники β-амилоида (α, β), общий и фосфорилированный тау-белок.
Полный текст
Введение. Идиопатическая нормотензивная гидроцефалия (иНТГ) – патологическое состояние, характеризующееся избыточным накоплением ликвора в желудочках головного мозга и субарахноидальных пространствах на фоне нормального ликворного давления и специфической клинической картиной: нарушением походки, когнитивных функций и мочеиспускания.
По данным исследований, распространенность иНТГ колеблется от 0,3 до 3% среди людей старше 65 лет [10]. У больных, страдающих деменцией, распространенность иНТГ варьирует от 0,4 до 6%. У лиц старше 80 лет распространенность иНТГ составляет 5,9% [11]. Прогнозируется, что количество пожилых людей, страдающих иНТГ, будет возрастать, в том числе из-за улучшения качества диагностики и осведомленности медицинских работников об иНТГ [11].
При нормотензивной гидроцефалии, как правило, наблюдается положительный ответ на ликворошунтирующую операцию. В целом ряде исследований отмечено, что шунтирование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в 60–80% случаев улучшает состояние пациентов [8]. Шунтирование является экономически выгодной операцией.
Диагностика иНТГ в настоящее время вызывает значительные трудности из-за схожей неврологической симптоматики с хроническими цереброваскулярными и нейродегенеративными заболеваниями [19]. Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и инвазивные методики диагностики (тап-тест, наружный люмбальный дренаж, инфузионный тест) не всегда позволяют с точностью установить диагноз иНТГ, тем более в тех случаях, когда у пациентов имеется сопутствующая патология. В связи с этим роль биомаркеров ЦСЖ в дифференциальной диагностике иНТГ и коморбидных заболеваний может быть значительной на ранних стадиях заболевания.
Наибольший интерес представляют β-амилоид и его предшественники, t-tau- и p-tau-белки, легкие цепи нейрофиламентов (neurofilament light chain – NFL), богатый лейцином α-2-гликопротеин (leucine rich-α2- glycoprotein – LRG). На основе изучения биомаркеров ЦСЖ существуют перспективы не только выявления иНТГ, но и проведения дифференциальной диагностики с нейродегенеративными заболеваниями, в первую очередь с болезнью Альцгеймера (БА). Однако следует помнить о том, что у пациентов с иНТГ существует высокая вероятность наличия коморбидных состояний, в первую очередь – БА (22,2–67,6%) [2, 4, 18].
Исследованиям отдельных биомаркеров ликвора при различных заболеваниях головного мозга посвящено значительное число публикаций, однако эта информация не обобщена и нуждается в тщательном анализе.
Цель исследовния. Изучить современные представления о биомаркерах нейродегенерации и амилоидоза в ликворе и проанализировать их возможную роль в дифференциальной диагностике иНТГ с дегенеративными заболеваниями головного мозга.
Материалы и методы. Поиск литературных данных осуществлён в интернет-ресурсе PubMed по ключевым словам: «normal pressure hydrocephalus», «CSF biomarkers», «neurodegeneration», «Alzheimer’s disease», «beta-amyloid», «tau-protein». Дополнительно использовались ссылки из категории References найденных оригинальных источников. Проведен обзор 58 сообщений, опубликованных за период с 1984 по 2018 г.
Результаты и их обсуждение. Основными биомаркерами в ЦСЖ, демонстрирующими количественные изменения при иНТГ, являются β-амилоид и белки-предшественники амилоида, общий тау (total-tau, t-tau)- и фосфорилированный тау (phosphorylated-tau, p-tau)-белки [1]. Вместе с тем существует мнение о том, что при иНТГ в ЦСЖ можно обнаружить и биомаркеры повреждения подкорковых структур. Они не являются специфичными для иНТГ, но характеризуют общую картину нейродистрофических процессов в ЦНС. Вероятно, изменение биомаркеров при иНТГ является следствием компенсаторных процессов, наблюдающихся при изменении нейрональной пластичности. Из биомаркеров повреждения подкорковых структур наиболее информативными при иНТГ являются NFL [1], LRG [14].
β-амилоидный белок. В 1984 г. G. Glenner et C. Wong впервые выделили низкомолекулярный компонент сосудистого амилоида – β-амилоидный белок, который предполагалось использовать для диагностики БА [7]. Вскоре был выделен белок – предшественник амилоида (amyloid precursor protein – APP) и ферменты, воздействующие на него: α-, β- и γ-секретазы [6].
Первые исследования, направленные на изучение изменений β-амилоида при иНТГ, начались в 2000-х годах. Так, в 2003 г. H. Lins et al. [15] выявили закономерность, позволяющую дифференцировать иНТГ от болезни Паркинсона (БП) и сосудистой деменции (СД). По их данным, при синдроме Хакима – Адамса отмечалось уменьшение β-амилоида (Ab42).
На сегодняшний день существует четкое представление о патогенезе β-амилоида и его значении в диагностике БА. Основной гипотезой развития нейродегенеративного процесса является теория β-амилоидного каскада, вследствие которого происходит формирование склонного к агрегации β-амилоида в головном мозге. Этот процесс агрегации белка в церебральной паренхиме сопровождается отложением его внеклеточных депозитов в виде бляшек, что в свою очередь сопровождается снижением уровня свободного Ab40 и Ab42 в ЦСЖ.
В 2007 г. Sarah Cole et Robert Vassar [5] представили вероятный механизм амилоидопатии (рис.). В этом механизме различают амилоидогенный путь, приводящий к образованию амилоидных бляшек, и неамилоидный путь – условно «безвредный» путь клиренса белков-предшественников. При амилоидогенном пути Aβ-пептид образуется посредством протеолитического расщепления APP под воздействием ферментов β- и γ-секретазы, что приводит к образованию амилоидных пептидов. При воздействии на APP β-секретазы образуется APPsβ. Далее в амилоидном пути на APPsβ происходит воздействие γ-секретазы с образованием склонного к агрегации Aβ (Aβ-42, Aβ-40, Aβ-38 и др., исходя из числа аминокислотных остатков).
Рис. Схема механизма амилоидопатии [5]
В неамилоидогенном пути после воздействия на APP α-секретазы образуется sAPPsα. Далее при воздействии γ-секретазы образуются белок P3 и другие аминокислотные остатки, которые беспрепятственно вымываются из головного мозга. В целом неамилоидогенный путь не приводит к амилоидопатии. Таким образом, амилоидопатию можно исключить при воздействии на APP α-секретазы в неамилоидогенном пути [5].
При БА происходит формирование и отложение амилоидных бляшек в паренхиме головного мозга, при этом наблюдается снижение содержания Aβ-42 в ликворе [13]. Снижение уровня Aβ-42 в среднем достигает 50% по сравнению со здоровыми лицами, что делает этот биомаркер наиболее специфичным в диагностике заболевания [3].
Экспериментальным путем был установлен уровень риска развития заболевания, составивший <209 пг/мл. Однако у больных, страдающих БА, наблюдается увеличение содержания других амилоидных фрагментов (амилоид-β 1-38 (Aβ-38), амилоид-β1-40(Aβ-40)) и предшественников амилоида (sAPPα, sAPPβ) [3]. Cущественное значение имеет определение соотношения уровня Aβ-42/ Aβ-40 в ЦСЖ, а его снижение является более показательным в прогностическом плане. Особую ценность этот биомаркер представляет в ранней диагностике БА, поскольку его значимое снижение определяется даже за длительное время до клинической манифестации деменции.
Результаты последних исследований отражают необходимость исследования уровня β-амилоида при проведении дифференциальной диагностики иНТГ и БА. В различных исследованиях было показано, что при иНТГ в ЦСЖ происходит уменьшение количества не только основных фрагментов амилоидных белков (Ab42, Ab38, Ab40), но и APP, в том числе и его рас- творимых форм (sAPPa, sAPPb), т. е. развивается амилоидопатия. Схожесть клинической картины БА и иНТГ позволяет предположить, что патогенез амилоидопатии имеет некоторые общие звенья при обоих заболеваниях.
Как отмечалось выше, при иНТГ уменьшается количество не только всех фрагментов амилоидных белков (Aβ-42, Aβ-38, Aβ-40), но и sAPPα, sAPPβ [1]. Это представляет интерес в отношении дифференциальной диагностики иНТГ и БА.
Тау-белки. Тау-протеин представляет собой белок, связанный с микротрубочками. Он играет важную роль в стабилизации цитоскелета и наиболее часто встречается в нервных клетках [6]. При развитии БА происходит гиперфосфорилирование тау-белка под воздействием ферментов с образованием нейрофибриллярных сплетений. Специфические ферменты серин/треонин- и тирозин-протеинкиназы, а именно гликоген-синтетаза киназа-3 (GSK-3), циклин-зависимая киназа-5 (CDK-5) и обладающая сродством к микротрубочкам регуляторная киназа (MARK), вызывают его патологическое гиперфосфорилирование с разрушением цитоскелета, что в свою очередь приводит к образованию нейрофибриллярных клубков [9].
По данным N. Mattsson et al. [17], P. Visser et al. [24], при БА в ликворе наблюдается увеличение содержания как t-tau белка, так и p-tau. Однако для диагностики когнитивных нарушений нейродегенеративного генеза наиболее информативным является отношение тау/Aβ-42 [21]. Чем вышеуказанное соотношение, тем более интенсивным является процесс нейродегенерации и тем быстрее прогрессирует заболевание. Выход соотношения за пределы 1 (в сторону повышения) с высокой степенью вероятности характеризует наличие нейродегенеративного повреждения церебральной ткани. Уровень же общего и в особенности фосфорилированного тау-протеина коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений.
Однако такие изменения являются маркером нейронального повреждения различного генеза, поскольку наблюдаются также и при фронтотемпоральной деменции, инсульте и болезни Крейтцфельдта – Якоба. Увеличение тау-белка в ЦСЖ не является специфичным для БА, но в то же время коррелирует с тяжестью симптомов заболевания и выраженностью когнитивного дефицита. Вместе с тем ф-тау-протеин достаточно высоко специфичен именно для нейродегенеративных когнитивных нарушений, поскольку отображает именно процесс разрушения микрофиламентов в структуре цитоскелета.
В то же время при иНТГ наблюдается обратная картина: содержание обоих тау-белков уменьшается относительно здоровых лиц в группах контроля [12, 19]. Это свидетельствует о различии патофизиологических механизмов при иНТГ и БА и, в частности, об отсутствии интенсивной нейродегенерации и образования нейрофибриллярных клубков при иНТГ. Наличие нейрофибриллярных клубков при биопсии ткани головного мозга можно объяснить наличием у больных иНТГ также и БА как сопутствующей патологии (22,2–67,6%) [2, 4, 18]. В целом проблема коморбидности для иНТГ и БА достаточно значима, поскольку не всегда ликворошунтирующие операции приводят к улучшению когнитивного статуса.
В 2015 г. T. Schirinzini et al. [22] установили пороговые значения t-тау (≤386 пг/мл) и p-тау (≤46 пг/мл) при иНТГ, при этом чувствительность и специфичность составили 100% и 93,8% соответственно.
Кроме того, повышение уровней общего и фосфорилированного тау-протеина высокоспецифично и для других форм нейродегенеративных деменций, при которых не наблюдается амилоидопатии. В частности, при фронтотемпоральной дегенерации (поведенческий вариант, первичная прогрессирующая афазия) и ассоциированных с ней расстройствах (кортико-базальная дегенерация) прогрессирующее ухудшение когнитивных функций также сопровождается расширением желудочковой системы мозга, расстройствами ходьбы и императивными позывами, что нередко приводит к ошибочной диагностике иНТГ. В этой связи именно оценка уровней тау-белка способна повысить эффективность дифференциации этих состояний. В целом на сегодняшний день уровень амилоидных белков Аβ-40, Аβ-42, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в ликворе – самые чувствительные биомаркеры в диагностике БА и их предикторов.
Биомаркеры повреждения подкорковых структур. Изменения в циркуляции ликвора при иНТГ в конечном счете приводят и к морфологическим изменениям головного мозга. Увеличение желудочкой системы головного мозга в течение длительного времени приводит к кумулятивному повреждению головного мозга и, по данным A. Hamlat et al. [10], нарастанию гипоперфузии в перивентрикулярных областях. Эти процессы способствуют развитию подкорковой ней- родегенерации. Перечисленные процессы находят свое отражение в ЦСЖ в виде биомаркеров повреждения подкорковых структур. Наиболее информативными из них являются NFL и LRG.
Легкие цепи нейрофиламентов (NFL). Нейрофиламенты являются основными структурными элементами нервной клетки, их роль заключается в поддержании калибра аксонов, формы и размера нейронов. Таким образом, они являются критическими для морфологической целостности нейронов и проведения нервных импульсов по нервному волокну. Они состоят из трех субъединиц, различных по молекулярной массе: легких, средних и тяжелых. Легкие цепи нейрофиламентов являются основной субъединицей и могут самособираться. Увеличение уровня NFL в ликворе отражает дегенерацию крупных миелинизированных аксонов. Во многих исследованиях [1, 20] обнаружено повышение уровня NFL у пациентов, страдающих иНТГ, относительно группы контроля. Особый интерес представляет исследование M. Tullberg et al. [23], в ходе которого была обнаружена прямая связь выраженности перивентрикулярного отека, по данным МРТ, с повышением содержания NFL в ликворе. Выявлено, что содержание NFL в ликворе и МР-признаки перивентрикулярного отека после шунтирования когерентно уменьшаются, а более высокий уровень NFL в ликворе коррелирует с более тяжёлым течением заболевания. Также титр NFL в ликворе позволяет прогнозировать эффективность ликворошунтирующей операции.
Богатый лейцином α2-гликопротеин (LRG). LRG представляет собой астроцитарный белок, периваскулярная экспрессия которого в мозг увеличивается с возрастом и неспецифическими воспалительными изменениями. LRG содержится во всех клетках головного мозга с наибольшей активностью в глубоких слоях коры. Выявлено, что при иНТГ его содержание увеличивается [14]. LRG не является специфическим биомаркером для иНТГ, однако установлено, что комбинация положительного тап-теста и повышенного содержания LRG позволяет надежно прогнозировать эффект шунтирования.
Наличие биомаркеров повреждений подкорковых структур в чистом виде не подтверждает развитие заболевания, но в совокупности с другими может служить для дифференциации иНТГ и нейродегенеративных заболеваний.
Другие биомаркеры. Существуют и прочие биомаркеры, которые использовались для диагностики иНТГ: основной белок миелина; трансформирующий ростовой фактор β; интерлейкины (1, 6, 10); фактор некроза опухоли-α; трансферрин, однако результаты проведенных исследований являются сомнительными, убедительных доказательств в пользу целесообразности их обязательного исследования при диагностике синдрома Хакима – Адамса нет [20].
Заключение. Определение содержания биомаркеров в ликворе сегодня в нашей стране выполняется преимущественно в научных целях. Вместе с тем в западных странах для диагностики БА люмбальная пункция с исследованием ЦСЖ является обычной процедурой. Множество проведённых исследований доказывают необходимость проведения такого рода диагностики в повседневной практике. Биомаркеры могут использоваться в дополнение к МРТ головного мозга и инвазивным методикам для повышения точности диагностики. Также некоторые биомаркеры и оценка их соотношений могут быть использованы для прогнозирования эффективности шунтирующей операции, но при условии их комплексной оценки, так как ни один биомаркер не обладает абсолютной прогностической точностью в отношении ответа на шунтирование [16].
Ввиду схожести клинических проявлений иНТГ с нейродегенеративными заболеваниями, в частности с БА, на основании анализа литературы мы считаем возможным выделить решающие признаки, которые помогут дифференцировать иНТГ с БА (табл.).
Таблица. Дифференциальная диагностика между иНТГ и БА
Биомаркер | иНТГ | |
Aß-42 | ↓ | БА |
sAPPa, sAPPß, Aß-38, Aß-40 | ↓ | ↓ |
t-tau, p-tau | ↓ | ↑ |
Из таблицы видно, что при иНТГ наблюдается снижение Aβ-42, Aβ-40, Aβ-38, sAPPα, sAPPβ, p-tau и t-tau, в то время как при БА наблюдаются снижение Aβ-42 и увеличение Aβ-40, Aβ-38, sAPPα, sAPPβ, p-tau и t-tau.
Наиболее интересными и перспективными для проведения дальнейшего клинического исследования при иНТГ являются следующие биомаркеры ЦСЖ: Aβ-42, Aβ-40, Aβ-38, sAPPα, sAPPβ, t-tau- и p-tau-белки.
Об авторах
Г. В. Гаврилов
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Б. Г. Адлейба
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
А. В. Станишевский
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Б. В. Гайдар
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Д. В. Свистов
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
В. Ю. Лобзин
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
К. А. Колмакова
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Agren-Wilsson, A. CSF biomarkers in the evaluation of idiopathic normal pressure hydrocephalus / А. Agren-Wilsson [et al.] // Acta Neurold Scand. – 2007. – Vol. 117, № 6. – P. 333–339.
- Bech, R.A. Shunting effects in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus; correlation with cerebral and leptomeningeal biopsy findings / R.A. Bech, G. Waldemar, F. Gjerris // ActaNeurochir (Wien). – 1999. – Vol. 141, № 6. – P. 633–0639.
- Blennow, K. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease / K. Blennow [et al.] // Nat Rev Neurol. – 2010. – Vol. 6, № 3. – P. 131–144.
- Cabral, D. Frequency of Alzheimer’s disease pathology at autopsy in patients with clinical normal pressure hydrocephalus / D. Cabral [et al.] // Alzheimers Dement. – 2011. – Vol. 7, № 5. – P. 509–513.
- Cole, S.L. The Alzheimer’s disease beta-secretase enzyme, BACE1 / S.L. Cole, R. Vassar // MolNeurodegener. – 2007. – Vol. 15. – P. 2–22.
- Ghosh, S. Diagnosis and prognosis in idiopathic normal pressure hydrocephalus / S. Ghosh, C. Lippa // Am J Alzheimers Dis Other Demen. – 2014. – Vol. 29, № 7. – P. 583–589.
- Glenner, G.G. Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein / G.G. Glenner, C.W. Wong // Biochem Biophys Res Commun. – 1984. – Vol. 120, № 3. – P. 885–890.
- Hamlat, A. Idiopathic normal pressure hydrocephalus: theoretical concept of a spinal etiology / A. Hamlat [et al.] // Med Hypotheses. – 2006. – Vol. 67, № 1. – P. 110–114.
- Hanger, D.P. Mediators of tau phosphorylation in the pathogenesis of Alzheimer’s disease / D.P. Hanger, A. Seereeram, W. Noble // Expert Rev Neurother. – 2009. – Vol. 11, № 9. – P. 1647–1666.
- Hiraoka, K. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus in the elderly population of a Japanese rural community / K. Hiraoka, K. Meguro, E. Mori // Neurol Med Chir (Tokyo). – 2008. – Vol. 48, № 5. – P. 197–199.
- Jaraj, D. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus / D. Jaraj [et al.] // Neurology. – 2014. – Vol. 82, № 16. – P. 1449–1454.
- Jingami, N. Idiopathic normal pressure hydrocephalus has a different cerebrospinal fluid biomarker profile from Alzheimer’s disease / N. Jingami, M. Asada-Utsugi, K. Uemura [et al.] // J Alzheimers Dis. – 2015. – Vol. 45, № 1. – P. 109–115.
- Karran, E. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease: an appraisal for the development of therapeutics / E. Karran, M. Mercken, B. De Strooper // Nat Rev Drug Discov. – 2011. – Vol. 10, № 9. – P. 698–712.
- Li, X. Analysis of potential diagnostic biomarkers in cerebrospinal fluid of idiopathic normal pressure hydrocephalus by proteomics / X. Li [et al.] // ActaNeurochir (Wien). – 2006. – Vol. 148, № 8. – P. 859–864.
- Lins, H. Immunoreactivities of amyloid beta peptide ((1-42)) and total tau protein in lubar cerebrospinal fluid of patient with normal pressure hydrocephalus // H. Lins [et al.] // J Neural Transm (Vienna). – 2004. – Vol. 111, № 3. – P. 2732–2780.
- Luikku, A. J. Multimodal analysis to predict shunt surgery outcome of 284 patients with suspected idiopathic normal pressure hydrocephalus. A. J. Luikku [et al.] // ActaNeurochir (Wien). – 2016. – Vol. 158, № 12. – P. 2311–2319.
- Mattsson, N. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment / N. Mattsson [et al.] // JAMA. – 2009. – Vol. 302. – P. 385–393.
- Nakajima, N. Leucine-rich α-2-glycoprotein is a marker for idiopathic normal pressure hydrocephalus / M. Nakajima [et al.] // ActaNeurochir (Wien). – 2011. – Vol. 153, № 6. – P. 1339–1346.
- Picascia, M. A review of cognitive impairment and differential diagnosis in idiopathic normal pressure hydrocephalus / M. Picascia, [et al.] // Funct Neurol. – 2015. – Vol. 30, № 4. – P. 217–228.
- Pyykkö, O.T. Cerebrospinal fluid biomarker and brain biopsy findings in idiopathic normal pressure hydrocephalus / O.T. Pyykkö [et al.] // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 3. – P. 919–974.
- Roe, C.M. Amyloid imaging and CSF biomarkers in predicting cognitive impairment up to 7.5 years later / C.M. Roe [et al.] // Neurology. – 2013. – Vol. 80, № 19. – P. 1784–1791.
- Schirinzi T. A clinical and biochemical analysis in the differential diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus / T. Schirinzi [et al.] // Front Neurol. – 2015. – Vol. 86, № 6. – P. 6–86.
- Tullberg, M. Cerebrospinal fluid markers before and after shunting in patients with secondary and idiopathic normal pressure hydrocephalus / M. Tullberg [et al.] // Cerebrospinal Fluid Res. – 2008. – P. 5–9.
- Visser, P. Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer’s disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study: a prospective cohort study / P. Visser [et al.] // Lancet Neurol. – 2009. – Vol. 8. – P. 619–627.
Дополнительные файлы
