Теория ансамблей гибернации и возможности ее использования для обеспечения жизнедеятельности при экстремальных воздействиях

Полный текст

Введение. Результатом глубокого анализа данных литературы и результатов собственных исследова- ний стало обоснование и формулирование основ- ных концептуальных положений теории ансамблей гибернации. В предлагаемом названии теории мы использовали понятие «ансамбль» (фр. Ensemble - со- вокупность, стройное целое - согласованность, един- ство частей, образующих что-либо целое), в которое вкладываем совокупность строго отобранных наборов инструментов регуляции механизмов и систем под- держания гомеостаза. Среди этих инструментов мы выделяем специальные комбинации фармакологиче- ских препаратов и гипостабилизаторов, различные по газовому составу дыхательные смеси, управляемую гипотермию и пр., которые благодаря согласованному и четко скоординированному воздействию приводят к формированию особых состояний организма, харак- теризующихся в первую очередь снижением уровня метаболизма. Отечественными учеными в области космической медицины такие состояния целена- правленно изучались начиная с конца 1950-х - начала 1960-х годов и впервые описаны под названиями «гипобиоз и криобиоз» академиком В.В. Париным и Н.Н. Тимофеевым [1-4]. Ранее нами [5] показано, что дальнейшие исследования выявили существенную значимость в развитии подобных состояний не только снижения метаболизма, но и замедления практически всех без исключения процессов жизнедеятельности, подобно тому, как это происходит у животных, впа- дающих в спячку. Новые факты привели к изменению терминологии. Из англоязычной литературы было заимствовано понятие «искусственная гибернация» (artificial hibernation), причем слово «искусственная» использовалось прежде для размежевания состояния спячки у зимоспящих от сходных состояний у дру- гих млекопитающих в экспериментальных условиях (искусственная спячка). Однако в последнее время словосочетание «искусственная гибернация» прак- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 119 Экспериментальные исследования Рис. Схема формирования ансамблей гибернации в различных газовых средах: I - в атмосферном воздухе; при гипоксии, полученной путем снижения парциального давления кислорода до 350-300 мм рт. ст. или за счет замещения кислорода (до 10%) в атмосферном воздухе газообразным азотом (аргоном); в условиях гипоксическо-гиперкапнической газовой среды, содержащей 8-10% кислорода и 10-12% углекислого газа; II - комбинации фармакологических препаратов для моделирования гибернации: А - образование ложного нейромедиатора, Б - блокада высвобождения нейромедиатора из адренергических нейронов, В - опустошение депонированных резервов катехоламинов (КА), Г - нарушение механизма синтеза КА (1); комбинация основных принципов адренергической блокады первого порядка со снижением дозы в каждой из них до 50% (2); комбинации вариантов второго порядка, позволяющие снизить исходные дозы применяемых средств до 1/4 от исходной (3); III - гипостабилизаторы, оказывающие серотонинергическое действие при формировании ансамблей гибернации тически перестало употребляться и повсеместно используется термин «гибернация». В этой связи мы пришли к мнению о целесообразности использования и в своих публикациях термина «гибернация», а для обозначения различающихся по глубине гибернаци- онных состояний - терминов «начальная гибернация», «глубокая гибернация» и «сверхглубокая гибернация». С учетом этих обстоятельств сформулированная теория обрела название - «теория ансамблей гибер- нации». Полагаем, что пришло время изучения возмож- ности использования теории ансамблей гибернации для разработки методик длительного поддержания жизнедеятельности пострадавших при техногенных авариях и природных катастрофах, сопровождающих- ся массовым поражением людей, когда оказать ква- лифицированную помощь одновременно большому числу пострадавших не представляется возможным и, кроме того, необходимо создать резерв времени для обеспечения дальнейшей безопасной транспортиров- ки пострадавших и оказания им медицинской помощи в более поздние сроки (так называемой отсроченной медицинской помощи) [7]. Кроме того, этот подход имеет самостоятельное значение в области медико- биологического обеспечения дальних космических полетов [6], поскольку позволяет значительно снизить риски, связанные с воздействием факторов космиче- ского полета: изменение психического состояния и нарушение работоспособности членов экипажа [11, 13]; опасность лучевого поражения организма при воздействии космической радиации [8, 9]; изменение иммунной системы организма [10]; ухудшение физи- ческой работоспособности из-за снижения мышечной массы, выносливости, аэробной мощности [12] и др. Выше указано, что состояния гибернации форми- руются под влиянием ансамблей гибернации. В зави- 120 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Экспериментальные исследования симости от состава ансамблей (рисунок) изменение функционального состояния организма млекопита- ющих может варьироваться в широких пределах - от интактности высшей нервной деятельности до почти полной остановки жизненно важных процессов, при которой все еще сохраняется самостоятельное дыха- ние и кровообращение. Исходя из этого, состояния гибернации, разли- чающиеся по продолжительности, температурному режиму, уровню снижения метаболических процессов и функциональному состоянию организма мы обозна- чаем терминами «начальная гибернация», «глубокая гибернация» и «сверхглубокая гибернация». Ниже представлены параметры, которые раз- личают виды гибернации между собой: температура окружающей среды (Тс), температура тела (Тт), про- должительность гибернации (Δt) и уровень метабо- лизма в процентах от нормы (% от нормы). Исходя из этого, начальная гибернация характе- ризуется следующими параметрами: Тс=+17÷+24°С. Тт - субнормальная, уровень метаболизма снижен на 30-50% от нормы, Δt=2-3 суток, при этом полностью сохраняется высшая нервная деятельность (ВНД), но отключаются энергетически наиболее затратные функции мозга - все виды эмоций и эмоциональных стрессов. Глубокая гибернация: Тс=+9÷+17°С, верхней температурной границей является субнормальная Тт, ниж- ней - достижение состояния «холодового наркоза», уровень метаболизма снижен на 50-70% от нормы, Δt=3-7 суток, при этом исчезают все виды ВНД и про- извольная двигательная активность животных, кроме «сторожевых реакций» [3]. Сверхглубокая гибернация характеризуется по- нижением уровня метаболизма на 90-95% от нормы в условиях форсированного снижения температуры среды до +2÷+9°С, верхняя температурная граница сверхглубокой гибернации находится на уровне, ког- да исчезают произвольные движения, нижняя - Тт, при которой все еще сохраняется самостоятельное дыхание и кровообращение или наблюдается полная остановка любых физиологических процессов в орга- низме (до 30-60 мин). Для достижения сверхглубокой гибернации требуется применение термокамер с регулируемой по составу газовоздушной смесью. Также необходимы меры антиоксидантной защиты от процессов свободнорадикального окисления. После полной нормализации жизнедеятельности при выходе из сверхглубокой гибернации наиболее сложные виды ВНД восстанавливаются на 5-6-е сутки. Цель исследования. Обобщение данных экс- периментальных исследований об изменениях рези- стентности организма к экстремальному воздействию гамма-излучения, к острой гипобарической гипоксии и к летным перегрузкам в условиях искусственно вы- званной гибернации для определения возможности ис- пользования теории ансамблей гибернации при обеспе- чении жизнедеятельности в экстремальных условиях. Материалы и методы. Эксперименты по оценке устойчивости животных к воздействию гамма-излу- чения были проведены на 230 крысах линии Wistar. В качестве источника излучения использовали 60Со, мощность дозы - 709 сГр/мин. Для сравнения ис- пользовали клиническую гипотермию и пролонги- рованную гибернацию при одинаковых условиях эксперимента [2]. За исходную основу была взята абсолютно смертельная доза гамма-облучения (800 сГр), приводящая к гибели всех контрольных животных. Для создания описанных выше уровней гиберна- ции использовали четыре основные модели гибер- нации, основанные на инактивации адренергических влияний на нейрональном уровне (см. рис. 1). Метилдофовая модель. Гибернация формировалась у крыс и кроликов путем внутримышечного или внутрибрюшинного введения допегита из расчета 100 мг/кг. В течение 20-30 мин после премедикации наступает блокада процессов химической терморе- гуляции и происходит снижение уровня метаболизма на 60-70%. Особенность этой модели состоит в кра- тковременности, и все попытки сохранить начальный уровень гибернации без иммобилизации животных успеха не имеют. Орнидовая модель. Гибернация создаётся парентеральным введением орнида в общей дозе 30 мг/кг для крыс и 50 мг/кг для кроликов [4]. Максимальный эффект термоблокады достигается уже через 1-1,5 ч при субнормальной Тт, уровень метаболизма при этом снижается на 30-40%. Если премедикацию орнидом дополнить введением небольших доз серотонина или окситриптана в дозах 5-10 мг/кг, то время развития гибернации значительно сократится. При умерен- но низких Тс=+5÷+7°С животные легко переходят в оптимальные режимы глубокой гибернации. Сверх- глубокие уровни гибернации можно было получить путем комбинирования 50% дозы орнида и допегита при Тс=+3÷+5°С, что позволяет за 2-3 ч снизить Тт у крыс до +7÷+9°С. Резерпиновая модель. Гибернация формируется внутримышечным или внутрибрюшинным введением резерпина в дозе 1,2-1,5 мг/кг крысам и 0,8 мг/кг - кроликам. Максимальный эффект термоблокады до- стигается через 15-20 ч. Это время можно сократить на 3-4 ч, если через 5 ч после основной премедикации ввести небольшие дозы серотонина или окситрипта- на. Особенность этой модели гибернации состоит в том, что эффект сохраняется от 8 до 15 сут, уровень метаболизма при этом снижается на 60-70% при субнормальной Тт. Такой вариант премедикации так- же рассчитан на возможность достижения глубоких и сверхглубоких уровней гибернации. Метилпаратирозиновая модель. Для достижения полезного результата - состояния начального уровня гибернации - α-метилпаратирозин вводится в дозе 150 мг/кг. Максимальный эффект термоблокады до- стигается через 1 ч при субнормальной Тт, уровень метаболизма при этом снижается на 30-40%. Иммо- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 121 Экспериментальные исследования билизация животных при Тс=+5°С позволяет в течение 2-2,5 ч охладить животных и перевести их в состо- яние глубокой и сверхглубокой гибернации. Время пролонгирования глубоких состояний гибернации не превышает 1-1,5 сут [2]. Выше отмечалось, что глубокие и сверхглубокие уровни гибернации организма сопровождаются повы- шенной устойчивостью к воздействию экстремальных факторов окружающей среды. В результате проведе- ния серий исследований были установлены пределы переносимости этих воздействий, которые для кон- трольных животных являлись абсолютно смертельны- ми. При этом учитывался не только процент выживших и погибших животных, но и среднеэффективное время гибели 50% животных (ЕТ-50). Результаты и их обсуждение. Установлено, что облучение крыс в дозе 709 сГр/мин, находящихся в состоянии «клинической гипотермии» (охлаждение с применением тиопенталового наркоза), после нор- мализации жизнедеятельности привело к гибели 90% животных с ЕТ-50=12 дней. Животные, охлажденные с применением резерпина в сочетании с дропе- ридолом, оказались в два раза более устойчивы к γ-излучению (40% гибели). При этом наиболее вы- раженное повышение устойчивости было достигнуто в условиях нарастающей гиперкапнии-гипоксии с ЕТ-50=28,5 дня. При очень больших дозах гамма- облучения (1500 сГр/мин) защитного эффекта ни в одном из вариантов опытов не обнаружено, и на 2-3-й день от начала эксперимента все животные погибали. Эксперименты по оценке устойчивости животных к воздействию острой гипобарической гипоксии были проведены на 162 крысах линии Wistar. Моделировали острую гипоксию при субнормальной Тт - у 51 крысы, при Тт +18÷+21°С - у 75 крыс, при Тт +7÷+9°С - у 17 крыс; нарастающую гипоксию при Тс +19÷+20°С - у 19 крыс. Для этого крыс помещали в барокамеру и соз- давали в ней разные уровни разрежения атмосферы [2]. Время достижения заданного уровня разрежения атмосферы составляло 10 мин, затем 5 мин «чистого» времени экспозиции в этом режиме и соответственно 10-минутная нормализация атмосферного давления. Предельно переносимый уровень гипобарической гипоксии (т. е. гибель 50% животных) в контрольных опытах, по показаниям высотомера, находился в пределах 12 км (18-19 кПа). В состоянии гибернации при температурах тела +18÷+21°С предельно пере- носимый уровень составлял 14,2 км (12-13 кПа). При сверхглубокой гибернации (+7÷+9°С) предельно пере- носимый уровень гипобарической гипоксии достигал 20 км (5,5 кПа) - в этих условиях животные могли безопасно находиться в течение 45-60 мин, тогда как контрольные животные погибали в течение нескольких секунд, поскольку у них развивались декомпрессион- ные осложнения. Опыты по определению устойчивости животных к высоким перегрузкам были проведены на 227 крысах линии Wistar (в эксперименте - 159 крыс, в контроле - 68 крыс), которых подвергали различным перегрузкам на специальной технической центрифуге (R=31 см), позволяющей использоваать воздействие ускоре- ний величиной от 30 до 80 g. Животные в этих опытах иммобилизировались, и при вращении центрифуги постоянно сохранялось поперечно направленное ускорение «грудь - спина» [2]. Продолжительность каждого режима перегрузок составляла 5 минут без учета времени набора скорости вращения и тормо- жения центрифуги. За основу были взяты перегрузки в 30-35 g, которые вызывают гибель 2/3 всех кон- трольных животных с нормальной температурой тела. Из 45 животных, находящихся в состоянии глубокой гибернации (Тт=20°С), выжило 27 крыс, 2/3 погибло при величине перегрузок в пределах 50 g. При экс- тремально больших перегрузках (70-80 g), когда кровь становится тяжелее ртути, погибли все контрольные животные и все животные в состоянии глубокой гибер- нации. Среди подопытных животных, подвергнутых таким же перегрузкам в состоянии сверхглубокой гибернации (Тт=+3÷+9°С), жизнедеятельность удалось восстановить у всех крыс. Однако среди животных с Тт=+3÷+5°С (8 крыс) восстановление жизнедеятель- ности оказалось возможным лишь кратковременно (на 30-40 мин). У 5 крыс с Тт=+7÷+9°С наблюдалось более длительное восстановление жизненных функций (4-8 ч), у остальных 4 животных жизнедеятельность была полностью восстановлена и при последующем наблю- дении не было обнаружено каких-либо значительных функциональных нарушений. Заключение. Выявлено, что весьма эффектив- ным средством спасения от летального исхода и защиты организма при экстремальных воздействиях любой природы является перевод животных в режим пролонгированной гибернации. Это дает основание утверждать, что теория ансамблей гибернации имеет не только теоретическое, но и прикладное значение, поскольку является эффективным способом длитель- ного обеспечения жизнедеятельности пострадавших при техногенных авариях и природных катастрофах с массовыми санитарными потерями. Кроме того, она предоставляет резерв времени, необходимый для организации безопасной транспортировки по- страдавших к местам оказания специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи, т. е. оказания медицинской помощи в более поздние сроки (так называемой отсроченной медицинской помощи). Кроме того, использование ансамблей гибернации имеет самостоятельное значение в области медико- биологического обеспечения дальних космических полетов, поскольку позволяет значительно снизить риски, связанные с воздействием на организм фак- торов космического полета.

Об авторах

И Б Ушаков

Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна

Email: ibushakov@gmail.com
Москва

В Н Комаревцев

Всероссийский центр медицины катастроф «Защита»

Email: ibushakov@gmail.com
Москва

Н В Сапецки

Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна; Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии

Email: ibushakov@gmail.com
Москва

А О Сапецкий

Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем Российской академии наук

Email: ibushakov@gmail.com
Москва

Н Н Тимофеев

Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем Российской академии наук

Email: ibushakov@gmail.com
Москва

Список литературы

Дополнительные файлы