Случай лечения разрыва ахиллова сухожилия у пациента, страдающего алкаптонурическим охронозом
- Авторы: Крюков Е.В.1, Бельских А.Н.1, Хоминец В.В.1, Кудяшев А.Л.1, Рыжман Н.Н.2, Чирский В.С.1, Ткаченко М.В.1, Захаров М.В.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
- Медицинское частное учреждение Отраслевой клинико-диагностический центр публичного акционерного общества «Газпром»
- Выпуск: Том 26, № 2 (2024)
- Страницы: 267-274
- Раздел: Клинические случаи
- Статья получена: 26.05.2023
- Статья одобрена: 09.04.2024
- Статья опубликована: 03.06.2024
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/456489
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma456489
- ID: 456489
Цитировать
Полный текст
![Открытый доступ](https://journals.eco-vector.com/lib/pkp/templates/images/icons/text_open.png)
![Доступ закрыт](https://journals.eco-vector.com/lib/pkp/templates/images/icons/text_unlock.png)
![Доступ закрыт](https://journals.eco-vector.com/lib/pkp/templates/images/icons/text_lock.png)
Аннотация
С целью информирования врачей различных специальностей о предупреждении и/или отсрочке возможных осложнений представлен результат лечения пациента со спонтанным разрывом ахиллова сухожилия, а также особенностей диагностики редкого заболевания — алкаптонурического охроноза. Пациент К. 52 лет, 08.03.2021 около 20:50, находясь на рабочем месте, вставая со стула из-за стола, почувствовал острую боль в нижней трети правой голени, экстренно доставлен в госпиталь. Осмотрен травматологом, установлен предварительный диагноз: разрыв правого ахиллова сухожилия. Выполнена иммобилизация правой нижней конечности гипсовой лангетной повязкой. 11.03.2021 поступил в клинику военной травматологии и ортопедии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова для оперативного лечения. При поступлении пациент предъявляет жалобы на боль в области правой голени, нарушение опорной функции правой нижней конечности. На основании жалоб, анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных исследований установлен окончательный диагноз: подкожный разрыв правого ахиллова сухожилия. 12.03.2021 выполнена операция: анкерный шов правого ахиллова сухожилия. Анестезия — сочетанная, доступ: два отдельных разреза на задней поверхности нижней трети правой голени и в области пяточного бугра длиной по 5 см каждый, интраоперационно визуализирован полный подкожный разрыв правого ахиллова сухожилия. Выявлены особенности — сухожилие на срезе черного цвета. Послеоперационный период протекал без осложнений, послеоперационные раны в проекции правого ахиллова сухожилия линейной формы зажили первичным натяжением. Признаков нарушения периферического кровообращения и иннервации правой нижней конечности не определялось. Для дополнительного подтверждения диагноза был выполнен простой лабораторный тест — изменение цвета мочи в течение суток, после ее дополнительного ощелачивания. Изменение цвета связано с полимеризацией гомогентизиновой кислоты, в большом количестве выделяемой с мочой. С целью верификации диагноза была выполнена молекулярно-генетическая методика — секвенирование клинически значимого гена HGD, кодирующего фермент гомогентизат-1,2-диоксигеназу, мутации в котором приводят к возникновению алкаптонурии. Результаты анализа подтвердили наличие аминокислотной замены в позиции pGLy161Arg, свидетельствующей о патогенности. Применение простых методик дополнительной лабораторной диагностики и молекулярно-генетического анализа позволило установить диагноз наследственного заболевания — алкаптонурический охроноз. Таким образом, характерными диагностическими признаками являлись поражение ахиллова сухожилия в сочетании с полученными анамнестическими, клиническими и лабораторными данными алкаптонурии.
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Алкаптонурия, также известная как охроноз, представляет собой редкое наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением обмена гомогентизиновой кислоты. Гомогентизиновая кислота образуется в результате распада тирозина и фенилаланина, в норме выделяется почками и выводится с мочой. Однако у пациентов, страдающих алкаптонурией, этот процесс нарушен, и гомогентизиновая кислота накапливается в тканях организма [1]. Первым проявлением алкаптонурии является появление темно-коричневой окраски мочи при окислении на воздухе, что является патогномоничным симптомом заболевания. По мере накопления гомогентизиновой кислоты, может возникать окрашивание других жидкостей организма, таких как слюна, пот и слезы, которые также приобретают темно-коричневый цвет [2].
Кроме окрашивания тканей организма, отложение гомогентизиновой кислоты при алкаптонурии вызывает угрожающие последствия. Среди таковых — образование камней в почках и мочевом пузыре, поражение сердечных клапанов и соединительной ткани различных органов [3]. В структуре поражения опорно-двигательного аппарата на первое место выступают воспалительные процессы в тазобедренных и коленных в суставах. Отложение пигмента в хрящевой ткани приводит к возникновению болей в суставах, их скованности и ограничению подвижности [4].
При рентгенологическом исследовании пациентов, страдающих алкаптонурией, изменения в тканях сустава обычно не являются специфичными и могут быть схожи с другими формами артропатий. Рентгенологические изменения, которые наблюдаются при алкаптонурии, включают: кальциноз мягкотканых структур, образующих сустав, и формирование остеофитов на суставных поверхностях [5].
Отложение депозитов гомогентизиновой кислоты в сухожилиях, имеющих вид синевато-черного пигмента, может приводить к их дегенеративному изменению и ослаблению, что увеличивает риск разрыва. Предполагается, что эти изменения в структуре сухожилий при алкаптонурии связаны с высокими уровнями окислительного стресса и разрушением связей между коллагеновыми волокнами. Разрыв ахиллова сухожилия является относительно редким осложнением алкаптонурии, в литературе описаны лишь несколько клинических случаев. E. Baca, A. Kural, G. Ziroglu, et al. [6] отмечают, что гомогентизиновая кислота откладывается в сухожилии, вызывая дистрофические процессы в ткани, что в конечном итоге приводит к разрыву сухожилия.
Цель исследования — проинформировать врачей различных специальностей о предупреждении и/или отсрочке возможных осложнений при лечении пациентов со спонтанным разрывом ахиллова сухожилия, а также об особенностях диагностики редкого заболевания — алкаптонурического охроноза.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В клинике военной травматологии и ортопедии Военно-медицинской академии им. С.М Кирова (ВМА) проведено оперативное лечение пациента с разрывом правого ахиллова сухожилия на почве редкого заболевания — алкаптонурического охроноза.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анамнез заболевания: пациент К. 52 лет 08.03.2021 около 20:50, находясь на рабочем месте, вставая со стула из-за стола, почувствовал острую боль в нижней трети правой голени, экстренно доставлен в госпиталь. Осмотрен травматологом, установлен предварительный диагноз: разрыв правого ахиллова сухожилия. Выполнена иммобилизация правой нижней конечности гипсовой лангетной повязкой. 11.03.2021 поступил в клинику военной травматологии и ортопедии ВМА для оперативного лечения. При поступлении пациент предъявлял жалобы на боль в области правой голени, нарушение опорной функции правой нижней конечности.
Анамнез жизни: без особенностей. Вирусный гепатит, туберкулез, венерические заболевания отрицает. При детальном опросе пациент отмечает периодическое потемнение мочи с детского возраста. Перенес оперативное вмешательство по поводу разрыва левого ахиллова сухожилия в 2011 г. Аллергологический анамнез: без особенностей. Наследственность: не отягощена.
Объективные данные: общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное, ориентирован, контактен. Повышенного питания. Рост — 170 см, масса тела — 86 кг, индекс массы тела — 29,7 кг/м2. Кожный покров и видимые слизистые оболочки обычной окраски, температуры и влажности, тургор кожи сохранен, периферических отеков нет. Обращает на себя внимание наличие в ушных раковинах бугристых темно-синих участков пигментации (рис. 1). Аналогичные изменения выявлены в местах плотного прилегания одежды к телу в области пояса.
Рис. 1. Вид правой ушной раковины с отложением пигмента темно-синего цвета
Fig. 1. View of the right auricle with dark blue pigment deposits
Периферические лимфатические узлы не увеличены, безболезненные при пальпации. Пульс — 64 уд/мин ритмичный, удовлетворительного наполнения не напряжен, артериальное давление — 125/85 мм рт. ст. Сердечные тоны ясные, шумы не выслушиваются. Частота дыхания — 16 раз/мин, дыхание везикулярное над всей поверхностью легких. Хрипов нет. Язык чистый, живот обычной формы, мягкий во всех отделах. Размеры печени 12 × 9 × 7 см (по Курлову). Поколачивание по пояснице безболезненное с обеих сторон. Физиологические отправления не нарушены. Неврологический статус: без особенностей.
Местный статус: ходит на костылях, без опоры на правую ногу. При осмотре нижняя треть правой голени умеренно отечна, при пальпации определяется западение мягких тканей по задней поверхности голени в проекции ахиллова сухожилия. Подошвенная флексия резко ослаблена, симптом Томпсона положительный. Амплитуда активных движений в правом голеностопном суставе ограничена из-за боли. Признаков нарушения периферического кровообращения и иннервации правой нижней конечности на момент осмотра не выявлено.
Результаты диагностических исследований: общий клинический анализ крови от 12.03.2021 г. в пределах референтных значений. Общий анализ мочи от 12.03.2021: белок в разовой порции — 0,3 г/л, остальные показатели — без патологии. Коагулограмма от 12.03.2021: активированное парциальное тромбопластиновое время, фибриноген, протромбин, международное нормализованное отношение — без патологии. Биохимический анализ крови от 12.03.2021: общий билирубин, общий белок, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, креатинин, глюкоза, мочевина — норма. Серологический анализ от 15.03.2021 № 9538: реакция Вассермана отрицательна, антитела к вирусу иммунодефицита человека 1-го и 2-го типов, вирусные гепатиты HBsAg и anti-HCV не выявлены.
Электрокардиограмма от 11.03.2021: ритм синусовый, частота сердечных сокращений — 63 в минуту. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Признаки гипертрофии левого желудочка.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) правого ахиллова сухожилия от 11.03.2021: ахиллово сухожилие неоднородной структуры, утолщено до 17 мм (слева 10 мм). На расстоянии около 7,4 мм от пяточного бугра определяется диастаз волокон протяженностью 9 мм, имеется анэхогенное скопление позади ахиллова сухожилия и над ним в зоне повреждения. Заключение: ультразвуковые признаки разрыва правого ахиллова сухожилия. УЗИ вен нижних конечностей от 11.03.2021: ультразвуковых признаков тромбоза, тромбофлебита вен нижних конечностей не выявлено.
Рентгенография органов грудной полости от 15.03.2021: сердце и легкие в пределах возрастной нормы. Эхокардиография от 17.03.2021 — концентрическое ремоделирование левого желудочка. Диастолическая дисфункция левого желудочка I типа. Легкая дилятация левого предсердия
На основании жалоб, анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных исследований установлен окончательный диагноз: подкожный разрыв правого ахиллова сухожилия. 12.03.2021 выполнена операция: анкерный шов правого ахиллова сухожилия. Анестезия — сочетанная, доступ: два отдельных разреза на задней поверхности нижней трети правой голени и в области пяточного бугра длиной по 5 см каждый, интраоперационно визуализирован полный подкожный разрыв правого ахиллова сухожилия. Выявлены особенности — сухожилие на срезе черного цвета (рис. 2).
Рис. 2. Черный цвет правого ахиллова сухожилия на срезе
Fig. 2. Black color of the right Achilles tendon on the cut
В положении пациента на животе выполнен доступ к правому ахиллову сухожилию и его оболочкам. Выделен проксимальный конец сухожилия, прошит по Ткаченко и фиксирован к бугру пяточной кости двумя якорями. Гемостаз по ходу операции, раны промыты раствором хлоргексидина. Иссеченный участок ахиллова сухожилия отправлен для проведения патологоанатомического исследования (рис. 3).
Рис. 3. Черный цвет правого ахиллова сухожилия, иссеченные участки, отправленные на патоморфологическое исследование
Fig. 3. Black color of the right Achilles tendon, excised areas sent for pathomorphological examination
Прижизненное патологоанатомическое исследование от 23.03.2021: морфологическая картина хронического ахиллобурсита, вероятно, вследствие алкаптонурии (рис. 4–6).
Рис. 4. Фрагмент ахиллова сухожилия с отложением пигмента коричневого цвета. Окраска гематоксилином и эозином, ув. × 100
Fig. 4. Fragment of the Achilles tendon with brown pigment deposition. Hematoxylin and eosin staining, × 100 magnification
Рис. 5. Беспорядочно расположенные коллагеновые волокна и бесструктурные участки в ахилловом сухожилии. Окраска пикрофуксином по Ван Гизону, ув. × 200
Fig. 5. Randomly arranged collagen fibers and structureless areas in the Achilles tendon. Picrofuchsin staining by van Gieson, × 200 magnification
Рис. 6. Фрагмент ахиллова сухожилия с дистрофическими изменениями (участками метахромазии). Окраска толуидиновым синим, ув. × 400
Fig. 6. Fragment of the Achilles tendon with dystrophic changes (areas of metachromasia). Stained with toluidine blue, × 400 magnification
Послеоперационный период протекал без осложнений, послеоперационные раны в проекции правого ахиллова сухожилия линейной формы зажили первичным натяжением. Признаков нарушения периферического кровообращения и иннервации правой нижней конечности не определялось.
С учетом выявленных особенностей анамнеза жизни (потемнение мочи в детском возрасте), наличия бугристых темно-синих участков отложения пигмента в области хряща ушных раковин, пигментации в местах плотного прилегания одежды к телу в области пояса, интраоперационных данных цвета ахиллова сухожилия, результатов прижизненного патологоанатомического исследования (макро-, микроскопия), у пациента предположено наличие врожденного заболевания — алкаптонурического охроноза.
Для дополнительного подтверждения диагноза был выполнен простой лабораторный тест — изменение цвета мочи в течение суток, после ее дополнительного ощелачивания (рис. 7). Изменение цвета связано с полимеризацией гомогентизиновой кислоты, в большом количестве выделяемой с мочой.
Рис. 7. Изменение цвета мочи при добавлении щелочного раствора в течении суток (№ 3 — свежая порция, № 2 — через 12 ч, № 1 — через 24 ч)
Fig. 7. Change in urine color when adding an alkaline solution during the day (N3 — a fresh portion; N2 — after 12 h; N1 — after 24 h)
С целью верификации диагноза была применена молекулярно-генетическая методика — секвенирование клинически значимого гена HGD, кодирующего фермент гомогентизат-1,2-диоксигеназу, мутации в котором приводят к возникновению алкаптонурии. Результаты анализа подтвердили наличие аминокислотной замены в позиции pGLy161Arg (рис. 8), свидетельствующей о патогенности.
Рис. 8. Результат молекулярно-генетического анализа (секвенирование клинически значимого гена HGD)
Fig. 8. Molecular genetic analysis results (sequencing of the clinically significant HGD gene)
Таким образом, применение простых методик дополнительной лабораторной диагностики и молекулярно-генетического анализа позволило установить диагноз наследственного заболевания.
В наиболее сложных случаях, особенно у пациентов детского возраста, диагностика алкаптонурии требует обязательного выполнения дополнительных методик исследований количественного измерения гомогентизиновой кислоты в суточном объеме мочи с использованием высокоэффективной жидкостной масс-пектрометрии, в том числе проведение генетических исследований. Для исключения миксоматозных изменений клапанного аппарата сердца обязательным является выполнение эхокардиографии.
Специального лечения алкаптонурии не существует. Единственный доступный подход направлен на симптоматическую терапию, своевременное выявление и лечение осложнений. Предложено диетическое ограничение приема фенилаланина и тирозина, однако соблюдение этих требований является проблемой. Витамин С — это антиоксидант, который, как считается, замедляет окисление гомогентизиновой кислоты. Однако польза витамина С у пациентов, страдающих алкаптонурией, в настоящее время остается сомнительной ввиду высокой частоты развития и прогрессирования мочекаменной болезни.
При выписке пациенту рекомендовано:
- Продолжить реабилитацию в филиале «Санаторий "Тарховский"» санаторно-курортного комплекса «Западный» Министерства обороны России.
- Ходить при помощи костылей, без нагрузки на правую ногу в течение 4 нед. после операции, далее продолжить иммобилизацию в течение 4 нед. в положение сгибания стопы под углом 90° с дозированной нагрузкой в повязке.
- Исключить тяжелые физические нагрузки, длительную ходьбу и бег в течение 6 мес. в после операции.
- Продолжить прием оральных антикоагулянтов: ривароксабан 10 мг или дабигатрана этексилат 110 мг по 1 таблетке в день в течение всего срока иммобилизации.
- После окончания срока иммобилизации провести осмотр врачом-травматологом, УЗИ ахиллова сухожилия, курс лечебной физической культуры и физиотерапевтическое лечение, направленные на разработку движений в правом голеностопном суставе.
- Лечебное питание с исключением продуктов, содержащих фенилаланин, тирозин.
При контрольном осмотре через 6 мес. после операции признаков нарушения функции правой нижней конечности не выявлено, пациент вернулся к прежней трудовой деятельности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Заметим, что алкаптонурия — это аутосомно-рецессивное заболевание, развивающееся вследствие мутации в гене HGD, кодирующем синтез оксидазы гомогентизиновой кислоты, что и приводит к накоплению в тканях ее депозитов. Данные депозиты, с одной стороны, обуславливают пигментацию тканей, с другой — вызывают местную воспалительную реакцию, приводящую в том числе и к дезорганизации соединительной ткани.
Клинически данная патология характеризуется потемнением мочи, охронозом (синевато-черной пигментацией соединительной ткани) и постепенно развивающимся артритом опорных суставов и позвоночника. Чаще всего поражаются тазобедренные и коленные суставы, а также пяточные сухожилия. Потемнение мочи является одним из первых клинических признаков этого заболевания, однако пациенты редко обращают на это внимание с учетом бессимптомного течения заболевания до четвертого десятилетия жизни. Именно поэтому необходим комплексный подход в диагностике этого заболевания.
В описанном наблюдении характерными диагностическими признаками являлись поражение ахиллова сухожилия в сочетании с полученными анамнестическими, клиническими и лабораторными данными алкаптонурии.
Представленное клиническое наблюдение, кроме описательного, представляет интерес в плане выбора тактики оперативного лечения дегенеративно-дистрофических поражений ахиллова сухожилия при алкаптонурическом охронозе, а также необходимости назначения лечебного питания и динамического наблюдения за пациентом.
Крайне важным моментом является информирование пациента о заболевании и его возможных осложнениях, необходимости избегать тяжелых физических упражнений и перенапряжения стоп, особенно у пациентов с ранними ортопедическими проявлениями.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Вклад каждого автора. Е.В. Крюков — разработка общей концепции, дизайн исследования, окончательное утверждение текста статьи; А.Н. Бельских — разработка общей концепции, дизайн исследования, окончательное утверждение текста статьи; В.В. Хоминец — сбор и обработка материалов, разработка общей концепции, дизайн исследования, окончательное утверждение текста статьи; А.Л. Кудяшев — сбор и обработка материалов, хирургическое лечение, диагностические исследования, написание статьи, обзор литературы; Н.Н. Рыжман — сбор и обработка материалов, диагностические исследования; В.С. Чирский — сбор и обработка материалов, диагностические исследования; М.В. Ткаченко — сбор и обработка материалов, хирургическое лечение, диагностические исследования; М.В. Захаров — анализ и интерпретация данных, диагностические исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.
ADDITIONAL INFORMATION
Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.
The contribution of each author. E.V. Kryukov — development of the general concept, study design, final approval of the article text; A.N. Belskikh — development of the general concept, study design, final approval of the article text; V.V. Khominetz — collection and processing of materials, development of the general concept, study design, final approval of the article text; A.L. Kudyashev — collection and processing of materials, surgical treatment, diagnostic studies, article writing, literature review; N.N. Ryzhman — collection and processing of materials, diagnostic studies; V.S. Chirsky — collection and processing of materials, diagnostic studies; M.V. Tkachenko — collection and processing of materials, surgical treatment, diagnostic studies; M.V. Zakharov — analysis and interpretation of data, diagnostic studies.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
Об авторах
Евгений Владимирович Крюков
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: a.kudyashev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8396-1936
SPIN-код: 3900-3441
д-р мед. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургАндрей Николаевич Бельских
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: d0c62@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0421-3797
SPIN-код: 7764-0930
д-р мед. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургВладимир Васильевич Хоминец
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: a.kudyashev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9391-3316
SPIN-код: 5174-4433
д-р мед. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургАлексей Леонидович Кудяшев
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Автор, ответственный за переписку.
Email: a.kudyashev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8561-2289
SPIN-код: 6138-0950
д-р мед. наук, доцент
Россия, Санкт-ПетербургНиколай Николаевич Рыжман
Медицинское частное учреждение Отраслевой клинико-диагностический центр публичного акционерного общества «Газпром»
Email: Ryzhman@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-3455-7714
SPIN-код: 2805-0249
канд. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургВадим Семенович Чирский
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: a.kudyashev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3215-3901
SPIN-код: 7295-3369
д-р мед. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургМаксим Владимирович Ткаченко
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: a.kudyashev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6034-7047
SPIN-код: 7404-5441
канд. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургМихаил Владимирович Захаров
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: a.kudyashev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6549-3991
SPIN-код: 4732-9877
канд. мед. наук, доцент
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Mackeith S., Fozzard T., Milford C.A. Metachronous chondrosarcomas of the paranasal sinuses // J Neurol Surg Skull Base. 2014. Vol. 75. P. a006. doi: 10.1055/s-0034-1383912
- Norman B.P., Davison A.S., Hughes J.H., et al. Metabolomic studies in the inborn error of metabolism alkaptonuria reveal new biotransformations in tyrosine metabolism // Genes Dis. 2021. Vol. 9, N. 4. P. 1129–1142. doi: 10.1016/j.gendis.2021.02.007
- Gupta M., Sharma R., Rani R. Alkaptonuria: A hereditary disease which is usually diagnosed in adulthood // Clin Dermatol Rev. 2021. Vol. 5, N. 2. P. 200–203. doi: 10.4103/CDR.CDR_63_20
- Di Marco M., De Martinis M., Truzzi S.E. Polyarticular ochronotic arthritis: a case report // Case Reports in Orthopedic Research. 2020. Vol. 2, N. 1–3. P. 1–13. doi: 10.1159/000500236
- Nelwan M. Control of alkaptonuria with nitisinone and gene therapy: A systematic review // African Journal of Biological Sciences. 2021. Vol. 3, N. 1. P. 19–33. doi: 10.33472/AFJBS.3.1.2021.19-33
- Baca E., Kural A., Ziroglu G., et al. Alkaptonuria: spontaneous achilles tendon rupture: case report // Joint Diseases and Related Surgery. 2019. Vol. 30, N. 3. P. 325–328. doi: 10.5606/ehc.2019.66155
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)