Ассоциация полиморфизмов генов артериальной гипертензии с риском развития внезапной сердечной смерти у лиц молодого возраста
- Авторы: Качнов В.А.1, Тыренко В.В.1, Колюбаева С.Н.1, Черкашин Д.В.1, Кутелев Г.Г.1, Мякошина Л.А.1, Бунтовская А.С.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
- Выпуск: Том 22, № 3 (2020)
- Страницы: 18-22
- Раздел: Клинические исследования
- Статья получена: 19.11.2020
- Статья опубликована: 15.12.2020
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/50525
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma50525
- ID: 50525
Цитировать
Полный текст
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Резюме. Изучена частота встречаемости генов артериальной гипертензии у лиц с риском развития внезапной сердечной смерти. Выявлены взаимосвязи между факторами риска развития внезапной сердечной смерти и наличием полиморфизмов генов артериальной гипертензии. Отмечена высокая частота встречаемости гомозиготных вариантов риска AGTR2 АА и CYP11B2 ТТ – полиморфизмов, ответственных за развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, в том числе и у молодых лиц. Выявлена корреляционная взаимосвязь случаев смерти у близких родственников до 50 лет с наличием полиморфизмов в гене CYP11B2 344 C>T у молодых лиц с риском развития внезапной сердечной смерти. Получены данные, свидетельствующие о целесообразности проведения исследования полиморфизма гена CYP11B2 при наличии риска развития внезапной сердечной смерти. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между наличием летальных исходов у родственников в возрасте до 50 лет по механизму внезапной сердечной смерти и количеством гомозиготных вариантов генов артериальной гипертензии. Построены математические модели прогнозирования наличия полиморфизмов в генах, ответственных за возможность развития артериальной гипертензии. Среди построенных математических моделей наиболее информативными оказались модели по выявлению носителей мутаций в генах ADD1 1378 G>T, CYP11B2 344 C>Т и NOS3 894 G>T. Показана целесообразность проведения анализа для поиска мутаций генов артериальной гипертензии, особенно в гене CYP11B2 344 C>T, для возможности проведения более ранних и интенсивных профилактических мероприятий у лиц молодого возраста. Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязей между риском развития внезапной сердечной смерти, некоторыми известными предикторами ее возникновения и генами артериальной гипертензии.
Полный текст
Введение. Общеизвестно, что повышенное кровяное давление опасно не само по себе, а поражением органов-мишеней – сердца, почек, головного мозга, сетчатки глаза. Плохо контролируемое течение гипертонической болезни (ГБ) приводит к развитию гипертрофии и фиброза миокарда левого желудочка (ГЛЖ), увеличению левого предсердия, развитию вначале диастолической дисфункции, а в последующем сердечной недостаточности. Данные изменения могут приводить к развитию различных нарушений сердечного ритма, таких как фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии, являющихся главными факторами риска внезапной сердечной смерти (ВСС). Связь между ГЛЖ и ВСС достаточно хорошо изучена. В многочисленных работах доказано, что ГЛЖ является мощным независимым предиктором фибрилляции предсердий, желудочковых аритмий и ВСС. Воспаление, фиброз, окислительный стресс и ишемия миокарда играют значительную роль в патогенезе развития ремоделирования камер сердца, аритмий и ВСС [8]. В то же время показано, что риск ВСС в возрасте 30 лет выше на 30% у лиц, страдающих артериальной гипертензией (АГ), а каждое повышение систолического/диастолического артериального давления (АД) на 20/10 мм рт. ст. ассоциируется с дополнительным увеличением риска ВСС на 20% [11].
Хотя в европейских рекомендациях по лечению больных артериальной гипертензией отмечено, что обычное генетическое обследование больных АГ не рекомендуется (класс рекомендаций – III, уровень доказательности – С) [4], исследование взаимосвязей полиморфизмов генов, ответственных за возможность развития АГ, у лиц с предикторами ВСС представляется достаточно интересным и актуальным.
Как известно, избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) системы играет ключевую роль в развитии АГ, и, соответственно, наличие полиморфизмов генов, кодирующих элементы РААС, может приводить под воздействием факторов риска к развитию АГ. К таким ключевым генам можно отнести ген ангиотензиногена (полиморфизм AGT 704 T>C (Met235Thr), ген рецептора 1-го типа для ангиотензина II (AGTR1 1166A>C), ген рецептора 2-го типа для ангиотензина II (AGTR2 1675 G>A); ген альдостеронсинтетазы (CYP11B2 344 C>T). Наличие полиморфизма AGT 704 T>C (Met235Thr) обусловливает замену треонина (Тhr) на метионин (Мet) в 235-м положении аминокислотной последовательности гена ангиотензиногена и ассоциируется с риском развития АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка [1, 2]. Наличие полиморфизма гена рецептора 1-го типа для ангиотензина II (AGTR1 1166 A>C) приводит к замене аденина на цитозин в 1166-м положении нуклеотидной последовательности, что приводит к повышению цифр АД и развитию АГ. Полиморфизм гена рецептора 2-го типа для ангиотензина II (AGTR2 1675 G>A) ассоциируется со структурными изменениями левого желудочка у молодых мужчин вследствие АГ [9], и его наличие может потенциально использоваться в группе маркеров, определяющих генетическую предрасположенность к ГЛЖ [6]. Альдостеронсинтетаза является одним из ключевых ферментов синтеза альдостерона, а наличие полиморфизма кодирующего ее гена (CYP11B2 344 C>T) повышает риск развития «соль-чувствительной» АГ и ремоделирования миокарда [3].
Помимо РААС, в развитии АГ важную роль играет белок α-аддуктин, входящий в состав клеточной мембраны и участвующий в транспорте натрия в клетках почечных канальцев. Кодирует синтез данного белка ген ADD1, а наличие полиморфизма 1378 G>T (Gly460Trp) увеличивает риск развития АГ [6]. Ген бета 3 субъединицы G-белка (GNB3 825 C>T) является важным генетическим фактором развития АГ и значимым генетическим фактором развития ГЛЖ [8]. Ген NO-синтазы отвечает за выработку фермента, осуществляющего синтез окиси азота (NO) – эндотелиального фактора релаксации, приводящего к расширению сосудов. Полиморфизм же данного гена в варианте NOS3 894 G>T приводит к нарушению выработки NO-синтазы и соответственно уменьшению синтеза NO, что может приводить к развитию АГ [5].
Цель исследования. Изучить частоту встречаемости генов АГ у лиц с риском развития ВСС и выявить взаимосвязи между факторами риска развития ВСС и наличием полиморфизмов генов АГ.
Материалы и методы. Обследованы 319 лиц молодого возраста без сопутствующих хронических заболеваний (средний возраст составил 19,7±2,1 года). В объем обследования входило анкетирование по специально разработанной анкете, направленной на выявление факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и риска развития ВСС, регистрация 12-канальной электрокардиограммы (ЭКГ) с помощью комплекса для интегрированной комплексной оценки функционального состояния системы кровообращения «Кардиометр-МТ» и проведение генетического анализа на наличие генов, ассоциированных с возможностью развития АГ. Все обследованные лица перед началом исследования подписали добровольное информированное согласие.
Результаты и их обсуждение. На основании анкетирования и данных ЭКГ все обследованные были разделены на 2 группы: 1-я – с низким и 2-я –с умеренным риском развития ВСС.
В анкете обращалось внимание на наличие таких факторов риска, как курение, избыточная масса тела и ожирение, употребление алкоголя, жалобы на выраженную необъяснимую одышку при физической нагрузке, боль в грудной клетке при физической нагрузке, перебои в работе сердца и приступы необъяснимого учащенного сердцебиения. При наличии вышеперечисленных жалоб такие лица относились ко 2-й группе (с умеренным риском возникновения ВСС). Также ко 2-й группе относились лица, у которых по данным анамнеза имелись необъяснимые эпизоды потери сознания, случаи ВСС у близких родственников в возрасте до 50 лет, а в семейном анамнезе отмечалось наличие у близких родственников таких заболеваний, как гипертрофическая, дилатационная и аритмогенная кардиомиопатии, синдром удлиненного или укороченного интервала Q–T и жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Кроме того, в процессе регистрации ЭКГ у 2 пациентов выявлен синдром укороченного интервала P–Q и выявлено по 1 пациенту с синдромом укороченного и удлиненного интервала Q–T, которые также были отнесены ко 2-й группе.
При регистрации ЭКГ автоматически оценивались такие параметры, как источник ритма, частота сердечных сокращений, длительность основных интервалов и сегментов, длительность и амплитуда всех основных зубцов во всех отведениях, с расчетом их цифровых значений с последующей проверкой полученных значений врачом-кардиологом. Помимо этого, рассчитывался индекс Соколова – Лайона и Корнельский вольтажный индекс.
Среди выявленных лиц из 2-й группы случайным образом отобрано 69 человек. Их клинико-антропометрические показатели представлены в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-антропометрические показатели обследованных лиц, n (%)
Показатель | Значение |
Возраст, лет | 19,8±1,6 |
ИМТ, кг/м2 | 23,4±3,9 |
Курение | 34 (49,3) |
Употребление алкоголя | 45 (65,2) |
Низкая физическая активность | 18 (26,1) |
Необъяснимые эпизоды потери сознания в анамнезе | 4 (5,8) |
Выраженная одышка при физической нагрузке | 41 (59,4) |
Боль/дискомфорт в грудной клетке при физической нагрузке | 27 (39,1) |
Жалобы на перебои в работе сердца | 11 (15,9) |
Приступы необоснованного учащенного сердцебиения | 14 (20,3) |
Случаи внезапной сердечной смерти у родственников | 13 (18,8) |
В дальнейшем пациентам проведено исследование крови с использованием наборов фирмы «ДНК-технология» для определения полиморфизмов генов, представляющих собой однонуклеотидные замены оснований-ОНП (или SNP), в следующих генах: ADD1 1378 G>T (rs 4961), AGT 521 C>T, AGT 704 T>C (rs 699), AGTR1 1166 A>C (rs 5186), AGTR2 1675 G>A (rs 1403543), GNB3 825 C>T (rs 5443), CYP11B2 344 C>Т, NOS3 894 G>T (rs 1799983), таблица 2.
Таблица 2
Результаты исследования генов, ассоциированных с развитием АГ
Ген | Полиморфизм | Распределение пациентов – носителей мутаций, n (%) | |||
С нормальным вариантом | С гетерозиготным вариантом риска | С гомозиготным вариантом риска | Общее количество гомо- и гетерозиготных вариантов | ||
ADD1 | 1378 G>T rs 4961 | 46 (66,7) | 21 (30,4) | 2 (2,9 ) | 23 (33,3) |
AGT | 521 C>T 704 T>C rs 699 | 52 (75,4) 21 (30,4) | 17 (24,6) 37 (53,6) | 0 (0) 11 (16,0) | 17 (24,6) 48 (69,6) |
AGTR1 | 1166 A>C rs 5186 | 45 (65,2) | 19 (27,5) | 5 (7,3) | 24 (34,8) |
AGTR2 | 1675 G>A rs 1403543 | 39 (56,5) | 0 (0) | 30 (43,5) | 30 (43,5) |
GNB3 | 825 C>T rs 5443 | 35 (50,7) | 28 (40,6) | 6 (8,7) | 34 (49,3) |
CYP11B2 | 344 C>Т | 21 (30,4) | 22 (31,9) | 26 (37,7) | 48 (69,6) |
NOS3 | 894 G>T rs 1799983 | 35 (50,7) | 31 (44,9) | 3 (4,4) | 34 (49,3) |
По данным проведенного исследования генетических вариантов? выявлена высокая частота встречаемости гомозиготных вариантов риска: AGTR2 АА и CYP11B2 ТТ, то есть полиморфизмов, ответственных за развитие ГЛЖ, в том числе и у молодых лиц. А наиболее высокая частота гетерозиготных вариантов риска выявлена в SNP NOS3 GT и AGT 704 TC. При этом у обследованных лиц достаточно редко встречались единичные полиморфизмы в исследованных генах. Так, только у 3 человек выявлены единичные полиморфизмы, у 12 человек – 2 полиморфизма, у 16 человек – 3 полиморфизма, у 16 человек – 4 полиморфизма, у 16 человек – 5 полиморфизмов, у 4 человек – 6 полиморфизмов и по 1 человеку с 7 и 8 полиморфизмами. Логично предположить, что с увеличением количества полиморфизмов увеличивается степень риска развития АГ.
Корреляционный анализ позволил выявить прямую корреляционную взаимосвязь слабой силы между наличием летальных исходов у родственников в возрасте до 50 лет по механизму ВСС и количеством гомозиготных вариантов у человека (r=0,31; р=0,009) с геном CYP11B2: 344 C>T (r=0,32; р=0,007), таблица 3. Также отмечена прямая корреляционная взаимосвязь слабой силы между длительностью корригированного интервала Q–T и геном AGT 521 C>T. Выявлены корреляционные связи между такими предикторами ВСС, как укорочение интервала P–Q, атриовентрикулярная (AV) блокада 1-й степени и синдром ранней реполяризации желудочков с рядом генов.
Таблица 3
Результаты корреляционного анализа
Показатель | R | р |
Количество гомозиготных генов & случаи смерти у близких родственников до 50 лет | 0,31 | 0,009 |
Количество гомозиготных генов & укорочение интервала P–Q | –0,18 | 0,028 |
Количество гомозиготных генов & наличие AV-блокады 1-й степени | 0,19 | 0,02 |
Боль/дискомфорт в грудной клетке при физической нагрузке & GNB 825 C>T | 0,24 | 0,04 |
Случаи смерти у близких родственников до 50 лет & CYP11B2 344 C>T | 0,32 | 0,007 |
Длительность корригированного интервала Q–T, мс & AGT 521 C>T | 0,24 | 0,04 |
Укорочение интервала P–Q & AGTR2 1675 G>A | –0,22 | 0,008 |
Укорочение интервала P–Q & NOS3 894 G>T | 0,17 | 0,04 |
Признаки ГЛЖ & ADD1 1378 G>T | –0,18 | 0,02 |
Синдром ранней реполяризации желудочков & ADD1 1378 G>T | –0,3 | 0,0003 |
Синдром ранней реполяризации желудочков & AGTR1 1166 A>C | –0,24 | 0,004 |
AV-блокада 1-й степени & AGT 521 C>T | 0,21 | 0,01 |
AV-блокада 1-й степени & AGT 704 T>C | 0,19 | 0,02 |
AV-блокада 1-й степени & GNB 825 C>T | 0,21 | 0,01 |
C целью разработки модели прогнозирования наличия полиморфизма (гетеро- или гомозиготного) в исследованных генах, ассоциированных с развитием АГ, применен метод логистической регрессии, в результате которого были определены факторы и разработаны математические модели для выявления вероятности носительства мутаций в генах, ассоциированных с развитием АГ. Информационная способность моделей, сформированных в результате логистического регрессионного анализа, определялась по данным обучающей выборки с расчетом ее чувствительности, специфичности и точности.
Сформированные математические модели представлены в виде:
P(Y)=1/(1+e–(В0+В1×Х1+В2×Х2+…..+Bn×Хn)),
где P(Y) – вероятность возникновения события Y, т. е. вероятность отнесения исследуемого лица к группе носителей мутаций (гетеро- или гомозиготы) по исследованному гену, ответственному за развитие артериальной гипертензии; e – основание натурального логарифма (~2,72); Х1, Х2 … Хn – исследуемые признаки, включенные в модель прогнозирования; B – коэффициенты регрессионного уравнения, отражающие влияние соответствующих предикторов на зависимую переменную.
В процессе проведения исследования построены следующие математические модели:
Математическая модель для выявления носителей мутаций в гене ADD1 1378 G>T (rs 4961) (χ2=26,02; df=3; p<0,001):
P(Y)=1/(1+e–(12,150–0,091×Х1+3,117×Х2–0,206×Х3)),
где Х1 – длительность зубца Р, мс; Х2 – амплитуда зубца Р в отведении aVL, мм; Х3 – амплитуда зубца R в отведении V4, мм.
Чувствительность построенной модели составила 73,9%, специфичность – 78,2%, точность – 76,8%.
Математическая модель для выявления носителей мутаций в гене AGT 521 C>T (χ2=17,656; df=3; p=0,001):
P(Y)=1/(1+e–(–7,309–2,564×Х1+0,514×Х2+1,737×Х3)),
где Х1 – амплитуда зубца Р в отведении aVL, мм; Х2 – амплитуда зубца S в III стандартном отведении, мм; Х3 – амплитуда зубца Т в I стандартном отведении, мм.
Чувствительность построенной модели составила 35%, специфичность – 94,2%, точность – 79,7%.
Математическая модель для выявления носителей мутаций в гене AGT 704 T>C (rs 699) (χ2=18,53; df=3; p<0,001):
P(Y) = 1/(1+e–(6,211–0,122×Х1–5,478×Х2–0,655×Х3)),
где Х1 – угол альфа зубца Р; Х2 – амплитуда зубца Р в отведении aVL, мм; Х3 – амплитуда зубца T в отведении aVR, мм.
Чувствительность построенной модели составила 85,4%, специфичность – 38,1%, точность – 71,0%.
Математическая модель для выявления носителей мутаций в гене AGTR1 1166 A>C (rs 5186) (χ2=26,557; df=4; p<0,0001):
P(Y)=1/(1+e–(–3,141+0,883×Х1–0,360×Х2–0,861×Х3+0,291×Х4)),
где Х1 – амплитуда зубца S в отведении aVF, мм; Х2 – амплитуда зубца T в отведении V2, мм; Х3 – амплитуда зубца T в отведении V4, мм; Х4 – значение индекса Соколова – Лайона (SV1+RV6).
Чувствительность построенной модели составила 62,5%, специфичность – 84,4%, точность – 76,8%.
Математическая модель для выявления носителей мутаций в гене AGTR2 1675 G>A (rs 1403543) (χ2=5,06; df=1; p<0,024):
P(Y)=1/(1+e–(1,59–0,032×Х1)),
где Х1 – угол альфа QRS.
Чувствительность построенной модели составила 43,3%, специфичность – 76,9%, точность – 62,3%.
Математическая модель для выявления носителей мутаций в гене GNB3 825 C>T (rs 5443) (χ2=30,571; df=5; p<0,001):
P(Y)=1/(1+e–(–4,781–1,195×Х1+17,212×Х2–12,849×Х3–11,372×Х4+0,75×X5)),
где Х1 – наличие болей в грудной клетке при физической нагрузке (0 – нет, 1 – есть); Х2 – амплитуда зубца Р во II стандартном отведении, мм; Х3 – амплитуда зубца Р в отведении aVF, мм; Х4 – амплитуда зубца P в отведении V4, мм; X5 – амплитуда зубца R в отведении V1, мм.
Чувствительность построенной модели составила 61,7%, специфичность – 68,6%, точность – 65,2%.
Математическая модель для выявления носителей мутаций в гене CYP11B2 344 C>Т (χ2=22,99; df=4; p<0,001):
P(Y)=1/(1+e–(8,196+0,028×Х1–3,701×Х2+0,217×Х3–0,041×Х4)),
где Х1 – длительность интервала Q–T, мм; Х2 – амплитуда зубца Q в отведении V4, мм; Х3 – длительность зубца Q в отведении V5, мс; Х4 – время внутреннего отклонения в отведении aVL, мc.
Чувствительность построенной модели составила 91,6%, специфичность – 61,9%, точность – 82,6%.
Математическая модель для выявления носителей мутаций в гене NOS3 894 G>T (rs 1799983) (χ2=42,52; df=6; p<0,001):
P(Y)=1/(1+e–(31,728–3,897×Х1–1,125×Х2–0,283×Х3–0,179×Х4–0,11×X5+0,097×Х6)),
где Х1 – наличие в анамнезе смерти родственников по механизму ВСС в возрасте до 50 лет (0 – нет, 1 – есть); Х2 – амплитуда зубца Т в отведении V4, мм; Х3 – время внутреннего отклонения в III стандартном отведении, мc; X4 – время внутреннего отклонения в отведении aVR, мс; Х5 – время внутреннего отклонения в отведении V2, мс; X6 – время внутреннего отклонения в отведении V6, мс.
Чувствительность построенной модели составила 79,4%, специфичность – 68,6%, точность – 73,9%.
Среди построенных математических моделей наиболее информативными оказались модели по выявлению носителей мутаций в генах ADD1 1378 G>T, CYP11B2 344 C>Т и NOS3 894 G>T.
Таким образом, в процессе проведенного обследования лиц с повышенным риском развития ВСС выявлен ряд особенностей. Так, у данной категории отмечена высокая частота встречаемости гомозиготных вариантов риска: AGTR2 АА и CYP11B2 ТТ, то есть полиморфизмов, ответственных за развитие ГЛЖ, в том числе и у молодых лиц. В то же время выявлена корреляционная взаимосвязь случаев смерти у близких родственников до 50 лет с наличием полиморфизмов в гене CYP11B2 344 C>T. Полученные данные могут свидетельствовать о целесообразности проведения исследования полиморфизма данного гена и быть использованы при стратификации риска ВСС. Построенная математическая модель прогнозирования наличия варианта риска (гетеро- или гомозиготного) в данном гене обладает высокой чувствительностью (91,6%) и точностью (82,6%).
Также показано наличие корреляционных взаимосвязей между некоторыми известными факторами риска развития ВСС и различными полиморфизмами генов АГ. Выявлены корреляционные взаимосвязи между наличием летальных исходов у родственников в возрасте до 50 лет по механизму ВСС и количеством гомозиготных вариантов у человека (r=0,31; р=0,009) с геном CYP11B2: 344 C>T (r=0,32; р=0,007). Кроме того, выявлена прямая корреляционная взаимосвязь длительности корригированного интервала Q–T c геном AGT 521 C>T, а также корреляционные связи между такими предикторами ВСС, как укорочение интервала P–Q, AV-блокада 1-й степени и синдром ранней реполяризации желудочков с рядом генов.
Выводы
- Выявлены взаимосвязи между риском развития ВСС, некоторыми известными предикторами ее возникновения и генами артериальной АГ.
- У молодых лиц с риском развития ВСС следует проводить генетический анализ для поиска мутаций генов АГ, особенно в гене CYP11B2 344 C>T, в целях проведения профилактических мероприятий по раннему выявлению и лечению АГ и снижению риска развития ВСС.
- При принятии решения о необходимости проведения генетического анализа можно использовать полученные нами математические модели по прогнозированию наличия полиморфизмов в генах, ответственных за возможность развития артериальной гипертензии.
Об авторах
В. А. Качнов
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
В. В. Тыренко
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
С. Н. Колюбаева
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Д. В. Черкашин
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Г. Г. Кутелев
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Л. А. Мякошина
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
А. С. Бунтовская
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Бергер, У.В. Структурные полиморфизмы С677Е в гене 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазы и А2765G в гене метионинсиснтазы у мужчин, страдающих ишемической болезнью сердца / У.В. Бергер, В.И. Ларионова, Д.В. Черкашин // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. – 2014. – № 4 (48). – С. 98–104.
- Луцкий, И.С. Ассоциация полиморфных маркеров гена agt с артериальной гипертензией в условиях действия факторов хронического стресса / И.С. Луцкий, М.С. Кишеня // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. – 2017. – № 19 (268). – С. 54–65.
- Милославский, Д.К. Альдостеронсинтаза, полиморфизм ее гена CYP11B2 при артериальной гипертензии и ассоциированных с нею кардиоваскулярных заболеваниях (обзор литературы) / Д.К. Милославский [и др.] // Артериальная гипертензия. – 2017. – № 4 (54). – С. 18–28.
- Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией / B. Williams [et al.] // Росс. кардиол. журн. – 2018. – № 23 (12). – С. 143–228.
- Bhandary, U. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms are associated with hypertension and cardiovascular disease in renal transplantation / U. Bhandary [et al.] // Nephrology (Carlton). – 2008. – № 13 (4). – P. 348–355.
- Carstens, N. Genetic variation in angiotensin II type 2 receptor gene influences extent of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy independent of blood pressure / N. Carstens [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2011. – № 12 (3). – P. 274–280.
- Holmes, L. DNA Methylation of Candidate Genes (ACE II, IFN-γ, AGTR 1, CKG, ADD1, SCNN1B and TLR2) in Essential Hypertension: A Systematic Review and Quantitative Evidence Synthesis / L. Holmes [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. – 2019. – № 16 (23). – Р. 1–15.
- Mahmood, M. G-protein beta-3 subunit gene 825C>T dimorphism is associated with left ventricular hypertrophy but not essential hypertension / M. Mahmood [et al.] // Med. Sci. Monit. – 2005. – № 11 (1). – Р. 6–9.
- Schmieder, R. Effect of the angiotensin II type 2-receptor gene (+1675 G/A) on left ventricular structure in humans / R. Schmieder // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – № 37 (1). – P. 175–182.
- Shenasa, M. Hypertension, left ventricular hypertrophy, and sudden cardiac death / M. Shenasa [et al.] // Int. J. Cardiol. – 2017. – № 15. – Р. 60–63.
- Tereshchenko, L. Risk stratification of sudden cardiac death death in hypertension / L. Tereshchenko [et al.] // J. Electrocardiol.– 2017. – № 50 (6). – P. 798–801.