Сравнение теста «тромбодинамика» с определением анти-Xа активности в оценке эффективности антикоагулянтной терапии у раненых, страдающих тромбозами глубоких вен нижних конечностей

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются важнейшей клинической проблемой в хирургии повреждений, а частота острых венозных тромбозов (ОВТ) при политравме достигает 35–55 % [1]. Дополнительными факторами риска развития ВТЭО у раненых являются высокий уровень психоэмоционального стресса, массивные гемотрансфузии, а также длительная иммобилизация раненых после боевой травмы [2].

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) часто используются в профилактике и лечении ВТЭО, и ввиду того, что их антикоагулянтный эффект развивается преимущественно за счет ингибирования Xа-фактора, определение анти-Xа активности (aXa) плазмы крови является «золотым стандартом» контроля эффективности и безопасности терапии [3]. Методика основана на лабораторной оценке способности плазмы пациента инактивировать фактор Хa без дополнительного добавления антитромбина. Вместе с тем данный тест не является обычным для реальной клинической практики и, как правило, находит ограниченное применение в специализированных лечебных учреждениях [4]. Кроме того, данный тест не отражает глобальное состояние плазменного гемостаза в условиях антикоагулянтного действия НМГ, а характеризует уровень ингибирования Xa-фактора. В связи с этим весьма перспективными представляются интегральные тесты оценки системы гемостаза, к которым относятся тест «Тромбодинамика» (ТД), тромбоэластография (ТЭГ) и тест генерации тромбина (ТГТ). J. Sebaaly, K. Covert [5] указывают на то, что aХа, ТЭГ и ТГТ достоверно коррелируют друг с другом. Тест ТД является глобальным интегральным тестом, предназначенным для оценки как качественных, так и количественных характеристик коагуляционного профиля плазмы крови, выявления рисков кровотечения и тромбообразования [6]. Одним из основных параметров теста ТД является скорость роста сгустка — средняя скорость роста сгустка, рассчитанная в интервале 15–25 мин после начала роста [7]. В настоящее время в доступных литературных источниках недостаточно информации о взаимосвязи тестов ТД и аXа, а также о возможности сопоставления эффективности методик.

Цель исследования — изучить сопоставимость результатов теста ТД с определением аXа активности в оценке эффективности антикоагулянтной терапии у раненых, страдающих дистальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено одноцентровое наблюдательное проспективное исследование в рамках проекта «Оптимизация подходов к антикоагулянтной терапии для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений у раненых» (шифр: ОПРАВА) на средства программы «Приоритет 2030», в которое было включено 30 мужчин, получивших боевую травму. Критерии включения в исследование: мужчины в возрасте 18–59 лет, получившие боевую огнестрельную травму с последующим оперативным вмешательством, без признаков продолжающегося кровотечения наружного или внутриполостного кровотечения, которым был установлен диагноз дистальный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК). Критерии исключения: отказ испытуемых от участия в исследовании, тромбоцитопения, наличие следующей сопутствующей патологии: заболевания соединительной ткани, гематологические заболевания, злокачественные новообразования, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлду – Пью), острое почечное повреждение и хроническая болезнь почек IV–V стадии.

Включенные в исследование раненые проходили обследование и лечение в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. В ходе лечения они получали антикоагулянтную терапию эноксапарином натрия (эноксапарин) в лечебных дозах в зависимости от массы тела. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (протокол № 278 от 30.05.2023). Всеми пациентами подписано добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Для проведения лабораторных исследований использовали пробу крови, полученную пункцией локтевой вены в вакуумную пробирку с цитратом натрия в концентрации 3,2 % после сброса первой порции крови. Отобранную после центрифугирования при 1600 g в течение 15 мин плазму использовали для определения аХа активности, которое проводили на автоматическом коагулометре «АСТ ТОР 500» фирмы «Instrumentation Laboratory Company» (Италия) хромогенным методом, результаты выражали в МЕ/мл.

Исследование теста ТД выполняли из плазмы, приготовленной согласно рекомендациям производителя. Оценивалась скорость роста сгустка (V) с использованием оригинальных реагентов и системы диагностической лабораторной «Регистратор тромбодинамики Т-2» общества с ограниченной ответственностью «Гемакор» (Россия). Лабораторные исследования проводили на базе центральной клинико-диагностической лаборатории Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова в двух точках — на пике действия препарата (через 3–4 ч) и в исходе (перед очередной инъекцией) действия препарата на 7-й день от назначения антикоагулянтной терапии.

Статистическую обработку данных проводили с помощью прикладного пакета программы Statistica 10.0. Количественные характеристики признаков были представлены медианой (Ме) и квартилями [Q25–Q75]. Для сравнений независимых групп и выявления между ними различий использовали непараметрический критерий Манна – Уитни, для исследования взаимосвязи количественных признаков использовали метод корреляционного анализа Спирмена. Пороговое значение статистической значимости принято для p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У раненых, получающих НМГ в лечебных дозах по поводу дистального ТГВНК, ME и межквартильный интервал V на пике действия препарата составили 8,9 [7, 4; 11, 0] мкм/мин. При этом 23 (77 %) пациента имели результат в рекомендованном диапазоне 7–14 мкм/мин [6], результат у 5 (17 %) обследуемых был ниже этих значений и у 2 (6%) пациентов имелись значения показателя выше рекомендованного терапевтического окна, что могло создавать риски геморрагических осложнений или тромбозов соответственно.

Одновременно с тестом ТД выполненная оценка аХа показала, что рекомендованного диапазона показателя на пике действия эноксапарина в диапазоне 0,5–1,1 МЕ/мл [8] достигли лишь 22 (73 %) пациента. У 6 (20 %) пациентов значения аХа плазмы крови не достигли нижней границы диапазона, что может свидетельствовать о недостаточной эффективности препарата, а превышение терапевтического интервала аХа отмечено у 2 (7 %) пациентов. Для определения минимальной суточной антикоагулянтной активности эноксапарина и оценки риска осложнений выполнялся анализ в период минимального эффекта действия препарата, непосредственно перед очередной инъекцией [5]. На исходе действия препарата у 1 (3 %) пациента V была ниже рекомендованного диапазона, у 20 (67 %) обследуемых показатель находился в области рекомендованного диапазона и у 9 (30 %) раненых он оказался в зоне гиперкоагуляции.

В настоящее время в литературных источниках отсутствуют стандартизированные критерии определения целевого интервала определения аХа на исходе действия эноксапарина, однако, по данным О.Н. Старцева и др. [8], минимальное значение (перед следующей инъекцией) для различных популяций пациентов в ходе терапии должно составлять 0,3–0,6 МЕ/мл. По данным исследования «ОПРАВА», показатель аХа у 11 (36,7 %) пациентов на исходе действия эноксапарина оказался в референтном диапазоне, у 14 (46,7%) — ниже 0,3 МЕ/мл и у 5 (16,7 %) — выше 0,6 МЕ/мл.

При сравнительном анализе результатов установлены статистически значимые отличия между данными, полученными на пике и на исходе действия эноксапарина (табл.).

 

Таблица. Результаты определения скорости роста сгустка и анти-Xа активности у раненых на фоне лечения эноксапарином

Table. Results of determining the rate of clot growth and anti-Xa activity in wounded patients treated with enoxaparin

Показатель	V, мкм/мин		аХа, МЕ/мл
	на пике	на исходе	на пике	на исходе
Количество пациентов	8,9 [7, 4; 11, 0]	19,7 [14, 2; 24, 7]*	0,7 [0, 5; 0, 9]	0,25 [0, 1; 0, 43]*
Рекомендованный диапазон	7–14	13–23	0,5–1,1	0,3–0,6

Примечание: * — р < 0,05.

Note: * — р < 0.05.

 

По результатам корреляционного анализа выявлены сильные обратные корреляционные связи между V в тесте ТД и аXа как на пике действия эноксапарина (r = −0,777; p = < 0,05), так и на исходе его действия (r = −0,715; p < 0,05), рисунок 1.

 

Рис. Сопоставление скорости роста сгустка и анти-Xа активности: а — на пике; b — на исходе действия низкомолекулярного гепарина

Fig. Comparison of the rate of clot growth and antiXa activity: a, at the peak; b, at the end of the action of low-molecular-weight heparin

 

На следующем этапе оценивали распределение V в тесте ТД и аXа у раненых, страдающих дистальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей, получающих НМГ. Выявлено, что на пике действия антикоагулянтной терапии 16 обследуемых находились в рекомендованном диапазоне по параметрам V и аXа, 5 обследуемых не достигли диапазона по параметру V, 7 — по аXа, превысили диапазон по параметрам V и aXа по 2 обследуемых (см. рис.). Установлено, что 30 % обследуемых при стандартном применении лечебных доз антикоагулянтной терапии в зависимости от массы тела находились в зоне гиперкоагуляции по параметру V и не достигли целевых значений аXа на исходе действия эноксапарина. Также выявлено, что 1 из обследуемых находился в зоне гипокоагуляции по данным параметра скорости ростка сгустка и аXа, 4 обследуемых превысили рекомендованный диапазон аXа. За время проведения антикоагулянтной терапии клинических значимых эпизодов кровотечений не было.

Назначение антикоагулянтной терапии является признанным и высокоэффективным способом лечения тромбоза вен нижних конечностей. В связи с этим понимание основ лабораторного мониторинга антикоагулянтов, их безопасности, факторов риска развития геморрагических осложнений при их применении необходимо и полезно для врачей различных специальностей [9]. Чрезвычайно актуальным представляется вопрос выбора лабораторной методики, которая позволит в реальной клинической практике осуществлять подобный мониторинг антикоагулянтной терапии [10]. В своем исследовании В.И. Петров [11] пришел к выводу, что в случае недостаточного активного мониторинга гипокоагуляции, отсутствия коррекции (титрования дозы препарата) в зависимости от полученных результатов, оптимальный «терапевтический» диапазон коагуляции, который обеспечивает максимальную эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии, в ряде случаев не достигается при лечении тромбоза вен нижних конечностей.

В настоящее время все чаще появляются исследования, в которых продемонстрированы преимущества мониторинга антикоагулянтной терапии при использовании интегральных тестов оценки гемостаза. Так, Ю.Л. Кецко, О.В. Терешина [12] установили, что оценка показателей тромбоэластометрии в динамике позволила прогнозировать процесс легочного тромбообразования, значимо снизить развитие осложнений, перевод на искусственную вентиляцию легких и летальность у пациентов, страдающих новой коронавирусной инфекцией. Т.Н. Лобанова и др. [13] при назначении антикоагулянтной терапии у пациентов, страдающих новой коронавирусной инфекцией, определили, что тромбоэластография может иметь решающее значение для выявления пациентов с повышенным риском тромбоза, нуждающихся в активной антикоагулянтной терапии и пациентов с низким риском тромбоза, у которых можно избежать назначения антикоагулянтов. P. Vermeiren et al. [14] при проведении сравнительного мониторинга ТГТ и аXа пришли к выводу, что ТГГ обладает низкой чувствительностью при назначении низких доз НМГ и может быть рассмотрен лишь как дополнительный параметр лабораторного мониторинга.

«Золотым стандартом» мониторинга НМГ является определение аXа. У пациентов с диагносцированным ВТЭО коррекция дозы НМГ под контролем аXа может быть целесообразной при беременности, при очень малой (< 40 кг) и очень большой (> 144 кг) массе тела, при тяжелых нарушениях функции почек [15]. Между тем в рамках метаанализа, выполненного Американским обществом гематологов при разработке соответствующих рекомендаций, не было выявлено дополнительной пользы от индивидуального подбора дозы НМГ под контролем аXа при ожирении и тяжелом нарушении почек [16]. Кроме того, A. Taylor et al. [17] показали отсутствие преимущества мониторинга aXa для профилактики ВТЭО у травмированных пациентов. W. Tingting, X. Xiaotong, Ch. Wenjun et al. [3] при изучении стратегий профилактики ВТЭО отметили снижение на 56 % относительного риска развития ВТЭО меняющейся дозы НМГ под контролем мониторинга аXа, при этом более информативной оказалась оценка минимального содержания НМГ (на исходе действия), нежели на пике действия препарата. Преимущество мониторинга aXа при назначении НМГ при лечении пациентов, страдающих новой коронавирусной инфекцией, также было продемонстрировано в исследовании M. Trunfio et al. [18]. В нашем исследовании показатели лабораторного мониторинга на исходе действия антикоагулянтов оказались также более ценными в оценке эффективности лечебных доз, назначенных НМГ, по сравнению с пиковым уровнем. Ранее нами [19] также было показано, что исследование V теста ТД на исходе действия препарата позволяет произвести сравнительную оценку режимов профилактической антикоагулянтной терапии.

Таким образом, противоречивые данные, касающиеся мониторинга антикоагулянтной терапии, требуют дальнейших исследований, приобретающих необычайную актуальность в таких особых когортах, как раненые. В исследовании «ОПРАВА» для оценки эффективности действия НМГ использована интегральная методика оценки системы гемостаза (тест ТД) и определение аXа, которые выполнены на пике действия антикоагулянта и при его остаточном содержании [20]. В результате исследования выявлено, что стандартное назначение антикоагулянтной терапии лишь в 70 % случаев приводит к достижению целевых диапазонов выбранных способов мониторинга.

Ограничениями проведенного исследования являлись малый объем выборки и непродолжительное время наблюдения за пациентами, отсутствие контрольной группы пациентов, перенесших плановые хирургические операции, что может оказать влияние на точность полученных результатов и выводов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты тестов ТД и определение аXа коррелируют между собой и позволяют одинаково эффективно оценивать проводимую антикоагулянтную терапию НМГ. Использование теста ТД расширяет возможности лабораторной диагностики, и, улучшая мониторинг антикоагулянтной терапии, открывает перспективу повышения ее эффективности. В данной методике V сопоставим с результатами теста аXа и может быть рассмотрен в качестве альтернативного инструмента мониторинга антикоагулянтной терапии НМГ у раненых. Учитывая, что при стандартном назначении дозы эноксапарина в зависимости от массы тела у трети раненых V и аXа не находились в рекомендованном диапазоне, тактику назначения антикоагулянтной терапии следует персонализировать. По-видимому, персонализация лечебной тактики у раненых, страдающих ТГВНК, которая основывается не на концентрации препарата на массу тела, а на достигаемом антикоагулянтном эффекте, может быть рассмотрена как более перспективный подход, оптимизирующий результат терапии и прогноз пациентов, что требует дальнейших исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Вклад каждого автора. В.В. Салухов — разработка общей концепции, дизайн исследования, написание статьи; Е.В. Крюков — разработка общей концепции, дизайн исследования, написание статьи; Н.А. Варавин — сбор, систематизация и анализ данных, статистическая обработка материала; О.Н. Старцева — сбор и обработка данных, статистическая обработка материала.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

The contribution of each author. V.V. Salukhov — development of a general concept, research design, writing an article; E.V. Kryukov — development of a general concept, research design, writing an article; N.A. Varavin — collection, systematization and analysis of data, statistical processing of material; O.N. Startseva — data collection and processing, statistical processing of material.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Об авторах

Владимир Владимирович Салухов

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: nikvaravin91@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1851-0941
SPIN-код: 4531-6011

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Владимирович Крюков

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: nikvaravin91@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8396-1936
SPIN-код: 3900-3441

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Никита Алексеевич Варавин

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: nikvaravin91@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9389-6018
SPIN-код: 4335-8154

врач-кардиолог

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Николаевна Старцева

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова

Email: startceva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3524-3603
SPIN-код: 3817-5670

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы