Глюкагонподобный пептид-1 у пациентов, страдающих ожирением и сахарным диабетом, после бариатрических вмешательств

Полный текст

Введение

Ожирение является распространенным заболеванием, значительно повышающим риск сердечно-сосудистых осложнений и усугубляющим течение сопутствующей патологии. За счет формирования инсулинорезистентности ожирение приводит к нарушениям углеводного обмена: нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету 2-го типа.

Наиболее эффективным способом лечения морбидного ожирения на сегодняшний день являются различные варианты бариатрических вмешательств [1, 2]. Помимо этого, доказана эффективность бариатрической хирургии и в лечении сахарного диабета (СД) 2-го типа. Подобный эффект объясняют изменением профиля секреции гастроинтестинальных гормонов вследствие модификации желудочно-кишечного тракта. Основную роль в ремиссии СД 2-го типа отводят влиянию бариатрических операций на уровень глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — инкретинового гормона, индуцирующего глюкозозависимую секрецию инсулина и обладающего мощным анорексигенным потенциалом [3]. У пациентов, страдающих ожирением и СД 2-го типа, уровень ГПП-1 значительно снижен, а его циркадианный ритм секреции существенно нарушен [4]. Предполагается, что после выполнения бариатрических вмешательств уровень ГПП-1 возрастает.

У части пациентов после похудения и улучшения гликемического профиля возникает значимый повторный набор массы тела, ассоциированный с ухудшением клинических и метаболических показателей [5, 6]. Исследований по изучению влияния ГПП-1 на динамику массы тела после бариатрических вмешательств на сегодняшний день немного. Результаты уровня ГПП-1 в различные сроки послеоперационного периода крайне противоречивы.

Цель исследования — оценить взаимосвязь уровня глюкагоноподобного пептида-1 и повторного набора массы тела у пациентов, страдающих ожирением и СД 2-го типа, после бариатрических вмешательств.

Материалы и методы

Проведено наблюдательное одноцентровое открытое проспективное клиническое исследование с участием 31 пациента (19 женщин и 12 мужчин), страдающего ожирением II и III степени, перенесшего различные виды бариатрических вмешательств (рукавная гастропластика (РГ) — 16, гастрошунтирование (ГШ) — 15). Средний возраст пациентов составил 41,1 ± 10,3 года.

Критерии включения в исследование: пациенты, страдающие ожирением не менее II степени (индекс массы тела (ИМТ) 35 и более), после РГ или ГШ; возраст от 18 до 60 лет; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: наличие декомпенсированной хронической патологии; пациенты, страдающие любыми серьезными или неконтролируемыми физическими или психическими заболеваниями; пациенты, которым ГШ выполнялось в качестве второго этапа после РГ; пациенты, получавшие препараты на основе ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа или агонистов глюкагонподобного пептида-1.

Критерии исключения: отказ пациента участвовать в исследовании, применение пациентом препаратов на основе ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа или агонистов глюкагоноподобного пептида-1.

Исследование проводилось на базе кафедры факультетской хирургии и кафедры факультетской терапии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.

Набор пациентов и формирование групп осуществляли с мая 2014 г. по июнь 2016 г. Время послеоперационного наблюдения в среднем составило 3,57 года. Перед выполнением бариатрического вмешательства у всех пациентов оценивали массу тела, рост. ИМТ определяли по формуле: масса тела (кг) / рост² (м). У всех пациентов исходно и на 3-й день после бариатрического вмешательства оценивался уровень ГПП-1 в пробе со «стандартным завтраком». Сроки проведения пробы в послеоперационном периоде были выбраны с учетом того, что на 3-й день после выполнения вмешательства пациент способен выпить весь объем «стандартного завтрака» (150 мл) в короткие сроки. Полученные данные сопоставляли с группой сравнения (14 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту (39,3 ± 11,6 года) и полу (9 женщин и 5 мужчин) без ожирения и нарушений углеводного обмена). У части пациентов определяли уровень стимулированного ГПП-1 после достижения минимальной послеоперационной массы тела в фазе плато. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определялся у всех пациентов и участников группы сравнения исходно; после выполнения бариатрического вмешательства уровень HbA1c определялся в фазе плато и через 3 года.

Для оценки динамики массы тела в послеоперационном периоде использовались следующие параметры, рекомендованные Международной федерацией хирургии ожирения в 2015 г.: ИМТ, кг/м²; доля потери избыточного ИМТ. Бариатрическая операция считалась эффективной, если было достигнуто снижение более 50% от избыточной массы тела или избыточного ИМТ [7]. Помимо этого, для каждого пациента ретроспективно оценивалось наступление точки надир (минимальной послеоперационной массы тела) и время ее достижения.

Через 3 года после оперативного вмешательства оценивался повторный набор массы тела (ПНМТ), рассчитываемый по формуле: ПНМТ (%) = 100 × (МТ текущая — МТ в точке надир) / (МТ исходно — МТ в точке надир).

Повторный набор массы тела до 10% считали физиологическим. За клинически значимый повторный набор массы тела был принят ПНМТ > 15%, так как, согласно литературным данным, при данном значении ПНМТ происходит ухудшение течения ассоциированных с ожирением состояний и возникает необходимость в интенсификации терапии.

Проведение исследования было одобрено локальным научным этическим комитетом Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова (протокол заседания локального этического комитета № 161 от 21 апреля 2014 г.). Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и давал письменное информированное согласие на участие.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программной системы Statistica.10 for Windows (Microsoft, США). При проведении статистической обработки данных использовали методы описательной, а также параметрической статистики. Полученные данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Достоверность различий средних значений определялась с помощью t-критерия Стьюдента, значимыми считались различия групп при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Установлено, что средний возраст мужчин на момент бариатрического вмешательства был значимо выше, чем средний возраст женщин: 44,3 ± 10,4 года и 39,5 ± 9,4 года соответственно (р = 0,022). Средний ИМТ исходно составил 44,7 ± 9,2 кг/м², причем ИМТ мужчин был значимо выше, чем у женщин: 48,7 ± 11,6 кг/м² и 42,3 ± 7,5 кг/м² соответственно (р = 0,003). Диагноз СД 2-го типа был установлен у 14 пациентов; все пациенты получали терапию препаратами метформина в дозе от 2000 до 3000 мг в сутки, двое пациентов получали препараты сульфонилмочевины. Значимой разницы в возрасте и ИМТ между пациентами, страдающими ожирением и СД, и пациентами, страдающими ожирением без СД, не выявлено (р > 0,05).

В группе сравнения наблюдался значимо меньший ИМТ и уровень HbA1c. У пациентов, страдающих ожирением и СД 2-го типа, уровень HbA1c был значимо выше, чем у пациентов, страдающих ожирением без СД (табл. 1).

 

Таблица1. Клинико-лабораторные показатели пациентов, страдающих ожирением, после выполнения бариатрических вмешательств

Table 1.Clinical and laboratory parameters of obese patients after bariatric interventions

Показатель	Ожирение, n = 17	Ожирение + СД 2-го типа, n = 14	Группа сравнения, n = 14	р
Женщин, n	11 (64,7%)	8 (57,1%)	9 (64,2%)	> 0,05
Возраст, лет	41,3 ± 11,2	42,9 ± 10,4	39,4 ± 11,5	> 0,05
ИМТ исходно, кг/м2	44, 8 ± 7,2	45,5 ± 8,8	21,6 ± 3,1	p1/3, р2/3 = 0,001
ИМТ в фазе плато, кг/м2	31,5 ± 6,8	33,1 ± 7,5	–	> 0,05
ИМТ через 3 года, кг/м2	33,8 ± 8,5	32,9 ± 7,3	–	> 0,05
HbA1c исходно, %	5,6 ± 0,3	7,1 ± 0,6	5 ± 0,4	p1/2 = 0,022 р2/3 = 0,001
HbA1c в фазе плато, %	5,4 ± 0,4	5,9 ± 0,7	–	> 0,05
HbA1c через 3 года, %	5,6 ± 0,4	6 ± 0,5	–	> 0,05

Примечание: ИМТ — индекс массы тела; СД — сахарный диабет.

 

Выявлено, что уровень стимулированного ГПП-1 в группе сравнения (6,8 ± 2,1 пмоль/л) был значимо выше, чем у пациентов, страдающих ожирением, и пациентов, страдающих ожирением и СД 2-го типа (3,3 ± 1,2; р = 0,034 и 1,8 ± 0,7; р = 0,003 соответственно). Уровень стимулированного ГПП-1 у пациентов, перенесших бариатрическое вмешательство, на 3-и сутки не различался в группах РГ и ГШ; также не было выявлено различий в уровне стимулированного ГПП-1 между пациентами, страдающими ожирением и СД и ожирением без СД (рис.).

 

Рис. Динамика уровня ГПП-1 у пациентов, страдающих ожирением, после бариатрических вмешательств

Fig. Dynamics of the level of GPP-1 in obese patients after bariatric interventions

 

В течение первого года после выполнения бариатрического вмешательства большая часть пациентов достигла минимальной послеоперационной массы тела: время достижения точки надир составило в среднем 10,5 ± 6,9 мес.; значимых различий между мужчинами и женщинами не выявлено. Эффективность обоих видов бариатрического вмешательства была сопоставима: через 1 год после операции в группе РГ 13 (81,2%) пациентов достигли потери избыточного ИМТ более 50%, а в группе ГШ — 12 (80%) человек, p > 0,05. Значимой разницы в эффективности операций между мужчинами и женщинами, страдающими СД 2-го типа, и пациентами без него не выявлено. После достижения фазы плато пациентам повторно определяли уровень HbA1c (см. табл. 1); некоторым пациентам определяли уровень стимулированного ГПП-1. Значимых различий данных показателей между группами РГ и ГШ не было выявлено.

Исходный уровень ГПП-1 у пациентов, страдающих ожирением и СД 2-го типа, был значимо ниже, чем у пациентов, страдающих ожирением без СД (1,8 ± 0,7 и 3,3 ± 1,2 пмоль/л соответственно, р = 0,034). Лица без ожирения и СД имели значимо более высокий уровень ГПП-1 — 6,8 ± 2,1 пмоль/л (р = 0,001 по сравнению с пациентами, страдающими ожирением и СД 2-го типа, р = 0,022 по сравнению с пациентами, страдающими ожирением). Уровень ГПП-1 на 3-и сутки после операции значимо превышал исходные показатели (р = 0,000 для обеих групп). На 3-и сутки и в фазе плато после бариатрического вмешательства значимой разницы в уровне ГПП-1 между группами пациентов не выявлено. Уровень ГПП-1 у пациентов, страдающих ожирением и СД 2-го типа, в фазе плато значимо не отличался от исходных показателей группы сравнения.

Через 3 года после выполнения бариатрического вмешательства пациенты в зависимости от величины ПНМТ были разделены на 3 группы: 1-я группа — ПНМТ менее 15%, 2-я группа — ПНМТ 15–24,9% и 3-я группа — ПНМТ более 25%. Для указанных групп ретроспективно оценивали средний уровень ГПП-1 (табл. 2).

 

Таблица 2. Динамика уровня глюкагоноподобного пептида-1 при повторном наборе массы тела после бариатрических вмешательств

Table 2.Dynamics of the level of GPP-1 with repeated weight gain after bariatric interventions

Показатель	ПНМТ > 25%, n = 5	ПНМТ 15–24,9%, n = 8	ПНМТ ≤14,9%, n = 17	p >
Ожирение + сахарный диабет 2-го типа, n	2	5	7
ГПП-1 исходно, пмоль/л	3,1 ± 1,4	2,7 ± 1,2	2,8 ± 1,4	0,05
ГПП-1 через 3 дня, пмоль/л	8,4 ± 2,1	8,4 ± 1,6	8,8 ± 1,7	0,05
ГПП-1 в фазе плато, пмоль/л	6,9 ± 3,0	7,3 ± 2,9	7,2 ± 1,6	0,05

Примечание: ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид-1; ПНМТ — повторный набор массы тела.

 

Значимой разницы уровней ГПП-1 исходно, на 3-и сутки и через 1 год после бариатрического вмешательства выявлено не было.

Заметим, что исследования, посвященные определению ГПП-1, зачастую демонстрируют неоднозначные и противоречивые результаты в связи с различным подходом к измерениям. В связи с тем, что уровень ГПП-1 возрастает при приеме пищи, в представленной работе анализировался уровень стимулированного ГПП-1 на пике секреции (30 мин после приема «стандартной еды») [8]. Уровень ГПП-1 натощак не определялся в связи с тем, что вне стимуляции пищей уровень его значимо не различается у пациентов с ожирением и лиц с нормальной массой тела.

Уровень ГПП-1 значимо нарастает после выполнения как РГ, так и ГШ. Заметим, что РГ, не затрагивающая напрямую анатомию кишечника, также повлияла на выделение ГПП-1. В частности, это может быть обусловлено удалением грелин-продуцирующей зоны: J. Gagnon, L.L. Baggio, D.J. Drucker, et al. [9] предполагают регуляторный эффект грелина на секрецию ГПП-1. Гликемия у пациентов, страдающих СД 2-го типа, после выполнения бариатрических вмешательств снижается задолго до значимого снижения массы тела. Вероятно, ключевую роль в этом играет выявленное повышение уровня ГПП-1 в ранние сроки послеоперационного периода [10]. Несмотря на выраженное влияние ГПП-1 на гликемию у пациентов, страдающих СД 2-го типа, влияния уровня ГПП-1 на развитие повторного набора массы тела не выявлено. Это может объясняться ограниченностью вклада ГПП-1 в динамику массы тела после бариатрических вмешательств и преобладанием роли комплаенса пациента. Полученные данные требуют дальнейшего изучения.

Выводы

1. У пациентов, страдающих ожирением, уровень стимулированного ГПП-1 значимо снижен по сравнению со здоровыми лицами.
2. Уровень стимулированного глюкагоноподобного пептида-1 значимо возрастает к третьему дню после РГ и ГШ по сравнению с исходными показателями (р = 0,001 для пациентов, страдающих ожирением; р = 0,000 для пациентов, страдающих ожирением и СД 2-го типа)
3. В фазе плато (удержания массы тела) после бариатрического вмешательства уровень стимулированного ГПП-1 у пациентов, страдающих ожирением, и пациентов, страдающих ожирением в сочетании с СД 2-го типа, значимо не отличался от показателей здоровых лиц и не был ассоциирован с величиной повторного набора массы тела.

Об авторах

Анна Ральфовна Волкова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: volkovaa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5189-9365

д.м.н., профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова

Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Галина Владимировна Семикова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: semikovagv@yandwx.ru
ORCID iD: 0000-0003-0791-4705
SPIN-код: 4534-0974

ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Валентина Сергеевна Мозгунова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: sidelnikovavalya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0841-3438

ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Маргарита Николаевна Мальцева

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: m-maltseva@mail.ru

заведующая отделением фармакокинетики и гормональной диагностики

Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Владимир Леонидович Бондаренко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: m-maltseva@mail.ru

Врач клинической лабораторной диагностики

Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Надежда Степановна Катышева

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: m-maltseva@mail.ru

Врач клинической лабораторной диагностики

Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Список литературы

Дополнительные файлы