Отправить статью по E-mail Характеристика отдельных иммунологических аспектов атерогенеза
- Авторы: Москалёв А.В.1, Рудой А.С.1, Апчел А.В.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
- Выпуск: Том 19, № 1 (2017)
- Страницы: 205-209
- Раздел: Обзоры
- Статья получена: 17.11.2023
- Статья одобрена: 17.11.2023
- Статья опубликована:
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/623534
- ID: 623534
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Приводятся современные данные по патогенезу атеросклероза. Показаны основные интимные механизмы тесной взаимосвязи иммуновоспалительной и липидной теории развития данной патологии. Охарактеризована роль иммунокомпетентных клеток в индукции аутоиммунных реакций, осложняющих течение атеросклероза. Поновому показана роль Toll-подобных рецепторов, молекул межклеточной адгезии: молекул межклеточной адгезии-1 и белка сосудистой адгезии-1, очень позднего антигена-4 – в распознавании эндогенных антигенов и антигенов микроорганизмов, а также активации сигнальных путей при атеросклерозе. Toll-подобные рецепторы играют ключевую роль в развитии атеросклероза благодаря паттерн-распознающей функции бактериальных, вирусных и других патогенов клетками иммунной системы, участвующих в иммунопатогенезе атеросклероза (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, а также естественные киллеры, эозинофилы, лимфоциты). Отражены механизмы последующей стимуляции транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины: фактор некроза опухолей α, интерлейкины: 1α, 6, 12, интерфероны α/β, хемокины. Важным аспектом в иммунопатогенезе является нарушение соотношений Т-хелперов 1 и T-хелперов 2, что способствует формированию атеросклеротической бляшки, а также ее возможной деструкции. Большое значение в дестабилизации атеросклеротической бляшки имеет хроническое воспаление, при котором отмечается дефицит трансформирующего ростового фактора β1, являющегося одним из факторов дестабилизации атеросклеротической бляшки. Результатом отрицательного «перепроизводства» цитокинов (трансформирующего ростового фактора β1, фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста) является гиперпролиферация фибробластов, повышенный синтез коллагена и, как следствие, последующий фиброз тканей. Наряду с этим установлено, что дефицит цинка приводит к снижению эффективности иммунологических реакций, способствующих в итоге развитию атеросклероза.
Полный текст
Атеросклероз является важной медико-социальной проблемой. В его основе лежат сложные иммунопатогенетические механизмы, которые включают комбинированную дислипидемию, эндотелиальную дисфункцию, заканчивающиеся неэффективным иммунным воспалением. Таким образом, атеросклероз является полиэтиологическим заболеванием и развивается под влиянием, как правило, одновременно нескольких причин. Хорошо изученными этиологическими факторами атеросклероза являются атерогенная гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, наследственная предрасположенность. Роль генетического фактора является определяющей в развитии атеросклероза у больных с генетическим дефектом синтеза рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП). Иммуновоспалительные процессы могут способствовать индукции аутоиммунных реакций, которые развиваются при атеросклерозе. Основными антигенами при атеросклерозе, в ответ на которые продуцируются соответствующие антитела, являются модифицированные (окисленные) ЛПНП, HSP60 и (52-G-P1). Окисленные ЛПНП становятся аутоантигенами. В ответ на их появление продуцируются антитела, в последующем формируются иммунные комплексы, эти процессы усугубляют течение атеросклеротического процесса, способствуют накоплению в макрофагах липидов, и превращению их в пенистые клетки [1, 3, 12].
В развитии воспалительного процесса участвуют и клетки иммунной системы: лимфоциты, моноциты, а также клетки эндотелия, к сожалению, их роль в иммунопатогенезе атеросклероза представлена несколько разрозненно. Поэтому представляется необходимым рассмотреть и обобщить их основные иммунопатогенетические эффекты.
Так, известно, что межклеточные взаимодействия при воспалении осуществляются с помощью молекул адгезии, цитокинов, факторов роста. Медиаторами эндотелиального воспалительного ответа, играющего важную роль в атерогенезе, являются молекулы врожденного иммунитета – Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR) – класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ (TLRs). Это, в первую очередь, TLR2 (распознают – бактериальные диацил липопептиды, липотейхоевые кислоты, грамположительные бактерии, зимозан клеточной стенки грибов, белки теплового шока, β-дефензины, их экспрессируют мононуклеары крови, дендритные клетки, тучные клетки), TLR4 (распознают ЛПС грамотрицательных бактерий, белки теплового шока 60, 70, гиалурон, легочный сурфактантный белок А, фибронектин, фибриноген, β-дефензины). В ряде исследований показано, что эти два основных рецептора врожденного иммунитета играют ключевую роль в развитии атеросклероза [2, 8, 10].
В настоящее время установлено, что эндогенные лиганды (липопротеинлипаза, β -гликопротеин, липопротеин α, белки теплового шока, коллаген, фибриноген) также активируют рецепторы врожденного иммунитета и запускают асептическое воспаление. Кроме того, окисленные фосфолипиды, насыщенные жирные кислоты и липопротеин А вызывают апоптоз макрофагов путем воздействия на СD36 и TLR2. Последние работы доказали увеличение экспрессии TLR1, TLR2, TLR4, причем преимущественно макрофагами и эндотелиальными клетками у людей с атеросклеротическими изменениями сосудистой стенки [9, 11]. Увеличение экспрессии TLRs клетками, вовлеченными в атерогенез, приводит к активации сигнального пути, обусловленного TLRs и, таким образом, вызывает каскад внутриклеточных реакций, способствуя прогрессированию атеросклероза. Активация TLR4 определенными жирными кислотами стимулирует внутриклеточныe киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κB в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины (фактор некроза опухолей – TNF-α, интерлейкины (IL): IL-1α, IL-6, IL-12, интерфероны (IFN): IFN α/β, хемокины, адипокины [4, 13]. Стимуляция лигандами TLR2 или TLR4 сопровождается усилением экспрессии генов, кодирующих образование молекул адгезии. Установлено, что они принимают участие в атерогенезе, способствуя проникновению моноцитов и Т-лимфоцитов в стенку сосудов и отложению липидов. Межклеточный контакт Т-лимфоцитов и макрофагов способствует активации макрофагов и секреции ими протеаз, приводящих к деградации фибриллярного матрикса, ремодулированию повреждений и разрыву бляшек. В результате усиливается экспрессия тканевого фактора, усиливающего тромбогенез [5, 14].
Рис. 1. Сигнальные пути TLR4 и атерогенез (по A.K. Abbas, 2010)
В физиологических условиях эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы адгезии. Концентрация последних на поверхности эндотелиальных клеток увеличивается при действии различных факторов, активирующих эндотелий. Дислипидемия способствует экспрессии селектина и Inter-сellular аdhesion мolecule 1 (ICAM-1), которые инициируют привлечение и развитие фаз контактной и прочной адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток [3, 6]. Продолжающаяся стимуляция усиливает экспрессию молекул ICAM-1 и VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1, «васкулярная молекула клеточной адгезии 1»), что облегчает адгезию лейкоцитов путем взаимодействия с very late-activation antigen-4 (VLA-4) – корецептором VCAM-1 на поверхности моноцитов. Снижение экспрессии селектина или молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов уменьшает экстравазацию лейкоцитов и последующее развитие атеросклероза. Секреция хемоаттрактантов, таких как IL-8 и МСР-1 (monocyte chemoattractant protein 1, моноцитарный хемотаксический протеин-1) генерируют хемокиновый градиент, вследствие чего продолжается миграция воспалительных клеток через интиму сосудов [14, 15].
Среди экзогенных факторов, способствующих развитию атеросклероза, в первую очередь, необходимо отметить следующие: Porphiromonas gingivalis, C. pneumoniaе, E. coli, бактероиды, стрептококки, энтеровирусы, цитомегаловирусы. Эти инфекционные агенты, в большей части хламидии, также содержат белок теплового шока HSP65, очень близкий белку теплового шока у человека HSP60. Механизм развития атеросклероза заключается в следующем. Различные патогенные факторы (вирусы, цитокины, гемодинамические силы, окисленные ЛПНП и др.) вызывают повышенную экспрессию на эндотелиоцитах HSP60, сходного с HSP65 хламидии, и индуцируют образование антител к антигену HSP65. При воздействии на эндотелий указанных патогенных факторов и экспрессии на эндотелиоцитах HSP60 антитела к белку теплового шока хламидии HSP65 перекрестно реагируют с белком теплового шока человека HSP60 (в силу их антигенного сходства) и вызывают повреждение эндотелия с включением дальнейших механизмов развития атеросклероза. Антиген p2-GPI – это циркулирующий в крови белок, способствующий прикреплению антиэндотелиальных антител к эндотелию.
К другим иммунопатогенетическим маркерам воспаления относятся цитокины, которые, являясь основными межклеточными медиаторами иммунной системы, участвуют во многих физиологических и патологических реакциях организма и дисфункции эндотелия. Современная оценка атерогенеза с позиций иммунного воспаления позволила рассматривать кинетику клеток стенки артерий с учетом экспрессии цитокинов и межклеточной кооперации: макрофаг –Т-лимфоцит – гладкомышечная клетка.
Нейтрофилы увеличивают проявление атеросклероза, формируют аневризму. Через СХС4 (хемоаттрактант нейтрофилов и Т-лимфоцитов) вызывают гомеостатическое увеличение нейтрофилов в бляшке. Тучные клетки ингибируют функцию предотвращения атерогенеза. Моноциты, макрофаги экспрессируют рецепторы хемокинов – CCR2, CCR5, CX3CR1. Вступают в контакт с лимфоцитами (CD40-CD40L) и активируют развитие бляшек. Дефицит Т-лимфоцитов активирует атеросклероз. Т-хелперы 1 (Th1) аттенуируют атерогенез, Th2 ингибируют атерогенез, регуляторные Т-лимфоциты – CD4+CD25+FoxP3+, IL- 10 ингибируют воспаление сосудов и аттенуируют атеросклероз, CD8-лимфоциты способствуют формированию аневризмы. Субпопуляция Т-лимфоцитов – Тh2, напротив, продуцирует цитокины, обладающие противовоспалительным эффектом (ILIL-4, 10). Эти вещества стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток, развитие фиброза, усиливают процессы заживления. В составе атеросклеротической бляшки обнаружен особый клон Т-лимфоцитов, направленный против окисленных ЛПНП, и установлен высокий риск развития инфаркта миокарда у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, с высокими титрами антител к окисленным ЛПНП. Таким образом, степень активности бляшки, ее стабильность или нестабильность зависят от взаимоотношений Тh 1 и Тh2, а также цитокинов, ими секретируемых [8, 16, 17].
Рис. 2. Клеточный состав атеросклеротической бляшки (по A.K. Abbas, 2010)
Активированные лимфоциты и моноциты участвуют в «метаболическом взрыве», высвобождая активные радикалы, участвующие в реакциях перекисного окисления липидов. При этом происходит повреждение эндотелиоцитов с последующим формированием атеросклеротической бляшки. Экспрессия провоспалительных цитокинов и факторов роста сопровождается пролиферацией клеток [4, 7]. В частности, IL-1α рассматривается как ключевой медиатор, вызывающий стимуляцию экспрессии гена, кодирующего индуцибельную синтазу оксида азота (NOS2), которая приводит к образованию оксида азота (NO), активных форм кислорода и повреждению клеток. NOS – группа ферментов, катализирующих образование NO и цитруллина из аргинина, кислорода и никотинамидадениндинуклеотидфосфата. NO играет важную роль в организме млекопитающих, он вырабатывается фагоцитами в процессе борьбы с бактериями, но также участвует и в нейротрансмиссии, регулировке кровообращения, других аспектах функционирования разных органов и тканей. Проявление цитотоксичности IL-1α происходит только при совместном его действии с IFN-γ и/или TNF-α. Повышенные уровни IL-1α, IL-1β, TNF-α считаются маркерами генерализованного воспаления, индуцируют апоптоз клеток, с ними связана ранняя стадия их деструкции. TNF-α стимулирует в лейкоцитах и эндотелиальных клетках секрецию других провоспалительных цитокинов, усиливает экспрессию адгезивных молекул на поверхности клеток (что обусловливает воспалительную инфильтрацию тканей), активирует метаболизм арахидоновой кислоты (соответственно – продукцию простагландинов и тромбоксана), что в итоге приводит к повреждению сосудов и тромбообразованию. Значительное повышение уровня TNF-α происходит при возникновении сосудистых осложнений [3, 5]. Отмечалось и значительное повышение профилей IL-6. Особенно высокие уровни IL-6 отмечались у лиц с кардиоваскулярными осложнениями. В настоящее время активно изучается роль изоформы трансформирующего ростового фактора β1 (TGF-β1) в атерогенезе. Большое значение в дестабилизации атеросклеротической бляшки имеет хроническое воспаление, при котором отмечается дефицит TGF-β1, что и является одним из факторов дестабилизации атеросклеротической бляшки. Еще одним фактором нестабильности атеромы можно рассматривать ее васкуляризацию или неоангиогенез, в процессе которого ведущую роль играют различные факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов), в том числе и TGF-β1. Результатом отрицательного «перепроизводства» цитокинов (TGF-β1, фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста) является гиперпролиферация фибробластов, повышенный синтез коллагена и, как следствие, последующий фиброз тканей. Изучение динамики TGF-β1 при ишемической болезни сердца имеет фундаментальное и практическое значение с позиций поиска средств для целенаправленного воздействия на процессы воспаления, связанные с атеросклерозом [1, 3, 11, 17].
Таким образом, активация TLRs, секреция провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста, молекул адгезии в клетках крови и эндотелии сосудов может рассматриваться как важное звено в развитии сосудистых осложнений. В свою очередь установлено, что дефицит цинка приводит к снижению эффективности иммунологических реакций, проявляющихся в снижении:
– количества Т-лимфоцитов как на периферии, так и в тимусе;
– пролиферативной активности Т-лимфоцитов на ФГА;
– функциональной активности Th1 и цитотоксических лимфоцитов;
– уровня активного тимулина в сыворотке крови;
– секреции цитокинов моноцитами и макрофагами;
– хемотаксиса и микробицидных эффектов нейтрофилов [9, 11].
Экспериментально установлено влияние цинка, γ-глобулина на экспрессию генов цитокинов (табл.).
Таблица
Экспрессия генов цитокинов в экспериментальной системе «γ-глобулин + цинк»
Система индукции | IFNα | IL-18 | IFNγ | IL-2 | IL-1β | IL-6 | IL-10 | IL-4 | IL-8 |
Конститутивно | + | + | – | +/– | +/– | +/– | +/– | – | – |
γ-глобулин | + | + | + | + | + | +/– | +/– | +/– | – |
Цинк | + | + | – | +/– | + | +/– | – | – | +/– |
γ-глобулин с цинком | + | + | – | +/– | + | +/– | +/– | – | – |
Таким образом, рассмотренные иммунные механизмы позволяют выявлять доклинические признаки атеросклеротического поражения сосудов и своевременно воздействовать на основные звенья атерогенеза.
Об авторах
А. В. Москалёв
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Автор, ответственный за переписку.
Email: sofiarm@yandex.ru
Россия, г. Санкт-Петербург
А. С. Рудой
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: sofiarm@yandex.ru
Россия, г. Санкт-Петербург
А. В. Апчел
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: sofiarm@yandex.ru
Россия, г. Санкт-Петербург
Список литературы
- Глинцбург, А. Л. Экзогенные и эндогенные факторы в патогенезе атеросклероза. Рецепторная теория атеросклероза / А.Л. Глинцбург, В.Г. Лиходед, В.М. Бондаренко // Росс. кардиол. журн. – 2010. – № 2. – С. 92–96.
- Лиходед, В.Г. Микробный фактор и Toll-подобные рецепторы в патогенезе атеросклероза / В.Г. Лиходед, В.М. Бондаренко // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. – 2009. – № 6. – С. 107–112.
- Нагорнев, В.А. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс / В.А. Нагорнев, А.Н. Восканьянц // Вестн. РАМН. – 2004. № 10. – С. 50–52.
- Atkinson, M. A. Fatal attraction: chemokines and type 1 diabetes / М.А. Atkinson, S.B. Wilson // J. Clin. Invest. – 2002. – № 110 (11). – P. 1611–1613.
- Bakin, A.V. p38 mitogen-activated protein kinase is required for TGFbeta-mediated fibroblastic transdifferentiation and cell migration / A.V. Bakin // J. Cell. Sci. – 2002. – Vol. 115. – Р. 3193–3206.
- Coll, B. Monocyte chemoattractant protein-1 and atherosclerosis: is there room for an additional biomarker / В. Coll [et al.] // Clin. Chim. Acta. – 2007. – № 383 (1–2). – P. 21–29.
- Chen, M. Lisofylline, a novel anti-inflammatory agent, protects pancreatic b-сells from proinflammatory cytokine damage by promoting mitochondrial metabolism / М. Chen [et al.] // Endocrinology. – 2002. – № 143 (6). – P. 2341–2348.
- Curtiss, L. K. Emerging role of Toll-like receptors in atherosclerosis / L. K. Curtiss, P. S. Tobias // J. Lipid Res. – 2009. – № 50 – P. 340–345.
- Ghosh, T. K. Toll-like receptor (TLR) 2–9 agonists-induced cytokines and chemokines: сomparison with T cell receptorinduced responses / Т.К. Ghosh, D. J. Mickelson, J. Fink // Cell. Immunol. – 2006. – № 243 (1). – P. 48–57.
- Janssens, S. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition / S. Janssens, R. Beyaert // Clin. Microbiol. Rev. – 2003. – № 16. – P. 637–646.
- Katsargyris A. E n h a n c e d T L R 4 e n d o t h e l i a l c e l l immunohistochemical expression in symptomatic carotid atherosclerotic plaques / A. Katsargyris [et al.] // Expert Opin Ther Targets. – 2010. – № 14. – P. 1–10.
- Krusinova, E. Fatty acid binding proteins in adipose tissue: a promising link between metabolic syndrome and atherosclerosis / Е. Krusinova, Т. Pelikanova // Diabetes Res Clin Pract. – 2008. – № 82 (2). – P. 127–134.
- Li, J.M. Interleukin 18 binding protein (IL18-BP) inhibits neointimal hyperplasia after balloon injury in an atherosclerotic rabbit model / J.M. Li [et al.] // J. Vasc. Surg. – 2008. – № 47 (5). – Р. 1048–1057.
- Monaco, C. Toll-like receptor-2 mediates inflammation and matrix degradation in human atherosclerosis / C. Monako [et al.] // Circulation. – 2009. – № 120. – P. 2462–2469.
- Moustakas A. Mechanisms of TGF-beta signaling in regulation of cell growth and differentiation / А. Moustakas [et al.] // Immunol. Lett. – 2002. – Vol. 82. – Р. 85–91.
- Siegel, P. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer / Р. Siegel, J. Massague // Nat. Rev. Cancer. – 2003. – Vol. 3. – Р. 807–821.
- Wang, P. Autocrine and exogenous transforming growth factor beta control cell cycle inhibition through pathways with different sensitivity / Р. Wang // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279. – Р. 40237–40244.
Дополнительные файлы
