Прошлое и будущее терапии хронической сердечной недостаточности



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Современная концепция патогенеза хронической сердечной недостаточности аккумулирует в себе различные теории, так как не приходится рассчитывать на то, что с помощью одной, казалось бы, вполне логичной концепции патогенеза можно объяснить все нарушения у больного, страдающего сердечной недостаточностью, и тем более решить все проблемы терапии, оказывая влияние на единственный механизм развития и прогрессирования недостаточности кровообращения. Обобщены основные шаги, ведущие к разработке новой схемы лечения пациентов, страдающих тяжелой сердечной недостаточностью. Освещена история открытия ренин-ангиотензин-альдостероновой и натрийуретической систем, а также механизмы их взаимодействия. Рассмотрены вопросы синтеза, секреции и клиренса вазоактивных веществ, регулирующих эти системы. Проанализирована диагностическая и прогностическая значимость лекарственных препаратов, направленных на различные звенья патогенеза у пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью. Представлены как положительные, так и отрицательные результаты клинических исследований, которые в своем итоге привели к созданию нового препарата LCZ696, первого в своем классе ангиотензиновых рецепторов – ингибитора неприлизина. Проведена оценка результатов клинического исследования PARADIGM-HF, а также определена практическая и клиническая значимость возможности применения LCZ696 у различных категорий больных. Однозначное превосходство нового класса препаратов ангиотензиновых рецепторов – ингибитора неприлизина над эналаприлом по результатам клинических исследований не вызывает сомнений. LCZ696 может заменить обычные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы к рецептору ангиотензина у многих пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.

Полный текст

Современное лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) представляет собой трудную и многоплановую задачу. Диагностика ХСН не предусматривает наличие патогномоничного ярко выраженного симптома, на основании которого можно было бы эффективно контролировать лечение, поэтому приходится ориентироваться на суррогатные точки, чтобы определить правильность и успешность проводимой терапии. Невозможно понять принципы лечения ХСН, не рассмотрев патогенеза, развития и прогрессирования болезни [1].

После внедрения в клиническую практику сердечных гликозидов более чем 200 лет назад до 90-х годов XX в. основным принципом лечения ХСН считалась стимуляция сердца. Данный принцип лечения был представлен в кардиальной модели ХСН. Однако уже в 50-х годах XX в. была разработана новая кардиоренальная модель ХСН, предполагавшая ведущую роль почек и избыточной задержки жидкости в развитии и прогрессировании заболевания, что послужило основанием к дополнительному назначению мочегонных препаратов для лечения таких больных и активному изучению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Однако первостепенные опыты по изучению РААС начались намного раньше.

В 1898 г. Robert Tigerstedt anl Per Bergman [14] обнаружили, что введение солевого экстракта коры почек кролика подопытным животным повышает прессорный ответ. Они назвали активный компонент данного экстракта ренином. В 1934 г. Goldblatt et al. [6] установили, что сужение почечных артерий у собаки вызывает стойкую гипертензию. Шесть лет спустя было доказано, что ренин катализировал образование пептидного прессорного вещества, позднее названного ангиотензином. Было выделено две формы данного пептида, первый – неактивный дека-пептид (ангиотензин I), который трансформируется с помощью дипептида ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в активное вещество – октапептид ангиотензин II. Последний вызывает задержку натрия, увеличивает реабсорбцию этого иона в проксимальных канальцах и стимулирует высвобождение альдостерона из гломерулярной зоны коры надпочечников, таким образом играя значимую роль в регуляции объема свободной жидкости и электролитного баланса, стимулирует пролиферацию клеток, оксидативный стресс и развитие фиброза. АПФ также инактивирует вазодилататорный пептид брадикинин и способствует прессорному действию, давая энзиму свое альтернативное название – кининаза II.

После открытия АПФ/кининазы II начался поиск ингибиторов этого фермента. В 1965 г. Ferreira [5] отметил, что яд бразильского гремучника содержит ингибитор АПФ-кининазы, которая блокирует брадикинин. Таким образом, он доказал, что брадикинин-потенцирующее вещество и ингибитор АПФ (иАПФ) были идентичны. Ранние формы АПФ/кининазы были синтетическими аналогами активного пептида, получаемого из яда, и требовали парентерального введения. Один из них, нонапептид, вызывает снижение почечной вазоконстрикции, а следовательно, снижает артериальное давление у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, уменьшает нарушение гемодинамики у пациентов, страдающих ХСН, а также повышает концентрацию в плазме крови и моче простагландина, который оказывает сосудорасширяющий эффект [3].

Однако комплексное лечение гликозидами и мочегонными препаратами не позволяло успешно выводить из декомпенсации многих пациентов, страдающих ХСН. Это послужило толчком к развитию гемодинамической теории в 70-х годах ХХ в., в которой основная роль отводилась нарушениям периферического кровообращения. При этом при применении вазодилататоров происходила компенсаторная активация нейрогормонов.

Положительный опыт у пациентов, страдающих артериальной гипертензией и ХСН, простимулировал разработку перорального препарата – иАПФ [2], первым из которых стал каптоприл, синтезированный в 1977 г. В исследованиях на животных он предотвращал ремоделирование левого желудочка у крыс, перенесших инфаркт миокарда. Позже в исследованиях на людях каптоприл продемонстрировал снижение смертности от всех причин при долгосрочном приеме у пациентов, страдающих дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда [8]. За ним последовали и другие ингибиторы АПФ, в частности эналаприл. Ингибиторы АПФ быстро стали препаратами первой линии для лечения артериальной гипертензии и ХСН.

В 1980-е годы была разработана нейрогуморальная теория патогенеза ХСН, которая предполагала применение в первую очередь иАПФ.

После обнаружения опосредованного воздействия ангиотензина II на рецепторы 1 типа начался поиск конкурентных блокаторов к рецептору ангиотензина (БРА). В 1970 г. Marshall [15] описал первый из них. Аналог ангиотензина II – саралазин – вызывал снижение артериального давления у пациентов, страдающих злокачественной или резистентной артериальной гипертензией. Timmermans [27] описал первый оральный БРА – лозартан, который стал использоваться в клинической практике. Однако главным отличием между иАПФ и БРА является большая специфичность последнего. БРА не блокируют кинины, что предотвращает развитие ангионевротического отека и стойкого кашля, и могут быть использованы в случае непереносимости иАПФ. Блокаторы альдостерона и минералокортикоидных рецепторов были описаны в 1959 г. Их мочегонный эффект обусловлен уменьшением реабсорбции натрия в почках, они показаны пациентам, страдающим ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ).

Параллельно проходило изучение системы натрийуретических пептидов. В 1956 г. Kisch [10] впервые описал гранулы в предсердиях сердца млекопитающих. В 1978 г. Adolfo de Bold [4] доказал обратную связь между водно-электролитным балансом и зернистостью предсердий, гипергранулярностью, развившейся у крыс, лишенных воды и натрия, и обратным эффектом у крыс с избытком натрия. В 1981 г. опубликованы результаты эксперимента, в котором настойка выдержки предсердия крысы вызывала гипотензию и более чем 30-кратное увеличение экскреции натрия, а также 10-кратное увеличение объема мочи. De Bold назвал данное вещество предсердным натрийуретическим фактором, который затем получил наименование «предсердный натрийуретический пептид» (ANP). В 1988 г. Sudoh [25] выделил сходный пептид из мозга свиньи и назвал его мозговым натрийуретическим пептидом (BNP). ANP и BNP обладают сходными гипотензивными, натрийуретическими и мочегонными свойствами. BNP также присутствует в сердце и высвобождается преимущественно из желудочков. Кроме того, С-натрийуретический пептид (CNP) был извлечен сначала из мозга свиньи, а затем из эндотелиальных клеток. CNP не оказывает значимого влияния на экскрецию натрия и воды. Данные пептиды, формирующие систему натрийуретических пептидов (НУП), представляют из себя 3 прогормона [13]. Последние подвергаются протеолитическому воздействию с формированием активных гормонов. ANP и BNP связываются и активируют мембранно- связанные натрийуретические пептидные рецепторы А-типа, что приводит к активации гуанилат циклазы А, которая увеличивает внутриклеточную концентрацию вторичного посредника – циклического гуанозинмонофосфата и активирует протеинкиназу G, которая обладает вазорелаксирующим, натрийуретическим и диуретическим эффектом. ANP и BNP также ингибируют секрецию ренина и альдостерона, уменьшают выраженность ремоделирования, апоптоза, гипертрофии и фиброза сердечной мышцы.

Повышенная нагрузка на левые отделы сердца приводит к формированию дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и развитию ХСН, что в свою очередь ведет к значительному повышению уровня ANP и BNP. Определение концентрации циркулирующего BNP и его неактивного предшественника – N-терминального фрагмента про-B натрийуретического пептида (NT- proBNP) – стало чрезвычайно ценным в распознавании гемодинамической перегрузки, желудочковой дисфункции и ХСН [2]. Внутривенное введение больным синтетического человеческого ANP, названного карперитид [7], и человеческого рекомбинатного BNP (несиритид) показало желаемые физиологические эффекты (т. е. вазорелаксацию, натриурез и диурез) и было одобрено для лечения ХСН в некоторых странах.

Дальнейшая разработка нейрогормональной теории патогенеза ХСН продемонстрировала важнейшую роль активации локальных (органных) нейрогуморальных систем в развитии изменений (ремоделирования) всех органов-мишеней.

В 1993 г. Kitamura et al. [11] верифицировали другой мощный гипотензивный пептид из феохромоцитомы человека, а также из мозгового вещества надпочечников, который они назвали адреномедуллином (ADM). ADM состоит из 52 аминокислот, обладает сосудорасширяющим и натрийуретическим эффектами, вызывает уменьшение гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и альдостерона. ADM вырабатывается эндотелием сосудов, а также другими органами человека, включая почки, что способствует уменьшению резистентности сосудов почек и повышению скорости клубочковой фильтрации. У пациентов, страдающих ХСН, он уменьшает системную и легочную артериальную гипертензию, снижает уровень альдостерона плазмы крови, повышает фракцию выброса ЛЖ, усиливает диурез и экскрецию натрия. ADM воздействует на так называемые кальцитонинпептидные рецепторы, что приводит к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата и увеличивает внутриклеточное содержание кальция, которое в свою очередь активирует NO-синтазу, повышает уровень внутриклеточного NO и оказывает сосудорасширяющее действие ADM [5].

Работа системы натрийуретических пептидов основана на двух механизмах: рецептор-опосредованного клиренса и деградации (расщепления) фермента. В 1974 г. Kerr и Kenny [9] описали наличие нейтральной гликозилированной эндопептидазы цинка в проксимальном отделе канальцев почек у кроликов. В свою очередь Stephenson и Kenny [24] показали важнейшее значение данного фермента в преобразовании ANP. Хотя внимание ученых изначально было направлено на изучение способности данного фермента гидролизовать ANP, также была доказана роль в гидролизе других сосудорасширяющих пептидов, в том числе ADM, брадикинина, ангиотензина I и II, эндотелина-1, окситоцина, гастрина, вазоактивного кишечного пептида и др. С учетом широкого действия этого фермента он имел разнообразные названия, такие как атриопептидаза, нейтральная эндопептидаза, ЕС 3.4.24.11, энкефалиназа, CD10, а также неприлизин.

В 1980 г. Roques [19] синтезировал thiorphan – ингибитор неприлизина (иНЕП). После чего Sybertz [26] доказал, что при ингибировании НЕП происходит повышение эндогенного уровня ANP, вследствие чего натрийуретическое и мочегонное свойства последнего стали очевидны, что также было доказано на человеке. В 1995 г. Ksander [12] впервые описал сакубитрил (sacubitril) – ингибитор неприлизина, который позже стал компонентом лекарственного препарата LCZ696. Использование иНЕП в модели на животных (овцы, собаки) приводило к выраженному диуретическому эффекту, а также подавляло активацию альдостерона, тем самым демонстрируя важное взаимодействие между системой НУП и РААС. У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью (СН), использование иНЕП снижало давление как в правых, так и в левых камерах сердца и способствовало натрийурезу. Предполагалось, что использование иНЕП должно было быть полезным в лечении артериальной гипертензии и ХСН, но положительные эффекты в исследовании на данной категории больных показали скромные результаты. В дополнение к увеличению концентрации циркулирующего ANP использование иНЕП также стимулировало увеличение концентрации двух других вазодилататоров: ADM и брадикинина. Они в свою очередь также увеличили концентрацию вазопрессоров: ангиотензина II и эндотелина I. Два взаимонивелирующих эффекта, то есть снижение концентрации как сосудосуживающих, так и сосудорасширяющих пептидов, свело на нет использование иНЕП у пациентов, страдающих артериальной гипертензией и ХСН.

С открытием и разъяснением действий неприлизина и его ингибиторов сходства и различия между системами РААС и НУП стали яснее. РААС активируется при уменьшении в диаметре эфферентных почечных артериол, а также при стимулировании бета-1-адренорецепторов через активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы, что происходит в ответ на развитие гиповолемии, гипотензии и снижение уровня натрия и приводит к повышению продукции ренина клетками юкстагломерулярного аппарата в стенке афферентных артериол почек и увеличению уровня ангиотензина II. Это в свою очередь вызывает сужение сосудов ренальных эфферентных артериол, повышает уровень альдостерона и усиливает реабсорбцию натрия. Кроме того, атриовентрикулярная перегрузка на фоне ХСН и артериальной гипертензии приводит к активации системы НУП, что способствует вазодилатации и натрийурезу. Хотя эти действия и оказывают полезный (адаптивный) эффект у пациентов, страдающих ХСН, быстрое разрушение данного пептида значительно уменьшает его сосудорасширяющее, натрийуретическое и диуретическое действия.

Учитывая тот факт, что повышение уровня ангиотензина II нивелирует положительный сосудорасширяющий и натрийуретический эффект от применения иНЕП, казалось логичным выяснить, привело бы снижение уровня ангиотензина II к решению данной проблемы. В исследовании, опубликованном в 1991 г. Seymour et al. [22], приведено сравнение применения селективного иНЕП и каптоприла (иАПФ) как по отдельности, так и в сочетании на модели крыс. Комбинация препаратов привела к большему снижению артериального давления, чем каждый ингибитор по отдельности. Важным шагом стало создание в 1994 г. Fournie-Zaluski таблетированной формы препарата – омапатрилата, блокирующего обе эти системы. Омапатрилат – первый препарат этого класса, прошедший наибольшее количество клинических испытаний. В рандомизированном клиническом исследовании IMPRESS проведено сравнение омапатрилата с лизиноприлом у 573 пациентов, страдающих ХСН со сниженной ФВ [20], в результате чего был доказано значительное клиническое превосходство омапатрилата.

М. Packer et al. [17] в исследовании OVERTURE сравнивали омапатрилат с эналаприлом у 5770 пациентов, страдающих СН. Отмечались незначительная тенденция к превосходству омапатрилата в основной конечной точке (смертность от всех причин или госпитализация по поводу СН) и значительное уменьшение вторичной конечной точки сердечно-сосудистой смертности или госпитализации. Побочные эффекты в виде ангионевротического отека в группе принимавших омапатрилат регистрировались в 0,8% случаев по сравнению с 0,5% в группе, принимавших эналаприл. Чтобы получить более четкое представление о частоте этого осложнения, было проведено исследование OCTAVE, в которое было включено 25302 пациента, страдающих артериальной гипертензией. Как и ожидалось, омапатрилат превосходил лизиноприл в степени снижения артериального давления, однако количество случаев развития ангионевротического отека было значительно выше в группе принимавших омапатрилат (2,17%), чем в группе принимавших лизиноприл (0,68%). Данный побочный эффект обусловлен действием омапатрилата на деградацию брадикинина путем инактивации фермента аминопептидазы Р. В свою очередь брадикинин является не только вазодилататором, но также увеличивает концентрацию простагландина и проницаемость сосудов. Полученные результаты привели к прекращению дальнейших клинических исследований всего класса препаратов – ингибиторов вазопептидазы.

Следующим шагом стало объединение положительных эффектов ингибиторов вазопептидазы (подавление РААС и ингибирование системы неприлизина) без их основного негативного эффекта, то есть подавления брадикинина, приводящего к развитию ангионевротического отека. Это было сделано достаточно просто – путем замены иАПФ в омапатрилате на БРА, так как в отличие от иАПФ БРА не тормозят распад брадикинина, в результате чего происходит снижение риска развития ангионевротического отека. В 2003 г. был заявлен новый препарат LCZ696 – супрамолекулярный комплекс, состоящий из 6 молекул валсартана и 6 молекул пролекарства иНЕП – сакубитрила (AHU377). Данный препарат стал первым в своей группе ангиотензиновых рецепторов-ингибиторов неприлизина (АРНИ). В 2010 г. Ruilope [21] сравнил LCZ696 с валсартаном у 1328 больных артериальной гипертензией. Снижение систолического, диастолического и пульсового давления было достоверно ниже в группе больных, принимавших LCZ696 по сравнению с больными, принимавшими валсартан или пролекарство иНЕП (AHU377) по отдельности. Отмечалась хорошая переносимость LCZ696, без значимых эпизодов развития кашля и ангионевротического отека. В исследование PARAMOUNT [23] был включен 301 пациент, страдающий СН с сохраненной ФВ, где сравнивались LCZ696 и валсартан. Снижение уровня Nt-proBNP через 12 недель было значительно больше в группе LCZ696; через 36 недель в этой же группе регистрировались лучшие результаты в уменьшении объема и размера левого предсердия, снижении функционального класса ХСН на основании критериев New York Heart Association.

В исследовании PARADIGM-HF проводилось сравнение LCZ696 с эналаприлом у 8442 пациентов, страдающих ХСН со сниженной ФВ. Исследование было прекращено досрочно после 27 месяцев наблюдения по причине значительного клинического превосходства исследуемого препарата [16]. Коэффициент первичных конечных точек (сердечно- сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН) равнялся 0,8, смерть по любой причине – 0,84 (p<0,0001). Хотя LCZ696 был связан с симптоматической гипотензией чаще, чем эналаприл, это не приводило к отмене препарата. Повышение уровня креатинина крови больше 2,5 мг/дл, калия больше 6 ммоль/л, а также развитие кашля происходило значительно реже в группе принимавших LCZ696, нежели в группе принимавших эналаприл. Однако отмечалась незначительная тенденция к увеличению случаев развития ангионевротического отека в группе принимавших LCZ696 (n=19) по сравнению с группой принимавших эналаприл (n=10; p=0,13). LCZ696 показал дополнительные клинические преимущества, включающие меньшую потребность в интенсификации терапии ХСН, меньшее количество обращений по поводу декомпенсации ХСН и меньшее количество случаев использования препаратов с инотропным действием, механических устройств для стабилизации СН и трансплантации сердца. Результаты исследования PARADIGM-HF выводят новый класс препаратов LCZ696 на лидирующие позиции в лечении ХСН. Однако только реальная клиническая практика покажет эффективность и переносимость препарата, а также комплаентность пациентов к его использованию.

Результаты исследования PARAMOUNT у пациентов, страдающих СН с сохраненной ФВ, послужили стимулом для начала в 2014 г. нового многоцентрового исследования PARAGON, в котором будут сравниваться LCZ696 и БРА у пациентов, страдающих ХСН с сохраненной ФВ. Планируется включить в исследование 4300 пациентов с ФВ ЛЖ >45%.

В настоящий момент доказано, что блокада РААС препаратами из группы иАПФ или БРА замедляет прогрессирование хронической болезни почек у пациентов, страдающих сахарным диабетом и без него. Результаты исследований позволяют предположить, что LCZ696 может превосходить блокаторы РААС в части, касающейся нефропротекции. В исследовании UKHARP (UK Heart and Renal Protection) сравнивается LCZ696 с БРА (ирбесартан) у пациентов, страдающих протеинурией, на фоне выраженного снижения скорости клубочковой фильтрации (>20 и <60 мл/ мин/1,73м2). С учетом того, что ХСН является частым серьезным осложнением у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, применение LCZ696 может замедлить развитие и/или прогрессирование обоих заболеваний, что требует дальнейших клинических испытаний.

В исследовании PARAMETER сравнивается LCZ696 с БРА (олмесартан) у 432 пожилых пациентов (возраст 60 лет), страдающих артериальной гипертензией, с пульсовым давлением >60 мм рт. ст. Конечные точки изменения систолического и пульсового давлений центральной аорты определены неинвазивно. LCZ696 может стать перспективным препаратом для лечения резистентной артериальной гипертонии.

Таким образом, современная концепция патогене- за ХСН аккумулирует в себе все вышеперечисленные теории на основе их взаимодополнения, так как не приходится рассчитывать на то, что с помощью одной, казалось бы, вполне логичной концепции патогенеза можно объяснить все нарушения у больного, страдающего сердечной недостаточностью, и тем более решить все проблемы терапии, оказывая влияние на единственный механизм развития и прогрессирования недостаточности кровообращения.

Однозначное превосходство нового класса препаратов АРНИ над эналаприлом по результатам клинических исследований не вызывает сомнений. LCZ696 может заменить обычные иАПФ или БРА у многих пациентов, страдающих ХСН со сниженной ФВ. Потенциал использования LCZ696 велик, он может применяться у пациентов, страдающих острой СН, СН и кардиоренальным синдромом, для профилактики ХСН у бессимптомных больных, страдающих гипертрофией ЛЖ, расширением и/или дисфункцией желудочков, при тяжелой гипертонии.

×

Об авторах

А. В. Кольцов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

О. А. Калимулин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

В. А. Качнов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

В. В. Тыренко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. Н. Цыган

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Беленков, Ю.Н. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН / Ю.Н. Беленков [и др.] // Сердечная недостаточность. – 2006. – № 7 (1). – С. 3–7.
  2. Мареев, В.Ю. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) / В.Ю. Мареев [и др.] // Сердечная недостаточность. – 2017. – № 18 (1). – С. 3–40.
  3. Curtiss, C. Role of the renin-angiotensin system in the systemic vasoconstriction of chronic congestive heart failure / C. Curtiss, J.N. Cohn, T. Vrobel // Circulation. – 1978. – Vol. 58. – P. 763–770.
  4. de Bold, A.J. Atrial specific granules of the rat heart: light microscopic staining and histochemical reactions / A.J. de Bold, J.J. Raymond, S.A. Bencosme // J. Histochem. Cytochem. – 1978. – Vol. 26. – P.1094–1102.
  5. Ferreira, S.H. A bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops Jararaca / S.H. Ferreira // Br. J. Pharm. – 1965. – Vol. 24. – P. 163–169.
  6. Goldblatt, H. Studies on experimental hypertension: I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia / H. Goldblatt [et al.] // J. Exp. Med. – 1934. – Vol. 59. – P. 347–379.
  7. Hata, N. Effects of carperitide on the long-term prognosis of patients with acute decompensated chronic heart failure: the PROTECT multicenter randomized controlled study / N. Hata, Y. Seino, T. Tsutamoto // Circ. J. – 2008. – Vol. 72. – P. 1787–1793.
  8. Hinson, J.P. Adrenomedullin, a multifunctional regulatory peptide / J.P. Hinson, S. Kapas, D.M. Smith // Endocrine Rev. – 2000. – Vol. 21. – P. 138–167.
  9. Kerr, M.A. The purification and specificity of a neutral endopeptidase from rabbit kidney brush border / M.A. Kerr, A.J. Kenny // Biochem. J. – 1974. – Vol. 137. – P. 477–488.
  10. Kisch, B. Electron microscopy of the atrium of the heart / B. Kisch // Exp. Med. Surg.– 1956. – Vol. 14. – P. 99–112.
  11. Kitamura, K. Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma / K. Kitamura [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Comm. – 1993. – Vol. 192. – P. 553–560.
  12. Ksander, G.M. Dicarboxylic acid dipeptide neutral endopeptidase inhibitors / G.M. Ksander [et al.] // J. Med. Chem. – 1995. – Vol. 38. – P. 1689–1700.
  13. Levin, E.R. Natriuretic peptides / E.R. Levin, D.G. Gardner, W.K. Sampson // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 321–328.
  14. Marks, L.S. Tigerstedt and the discovery of renin. An historical note / L.S. Marks, M.H. Maxwell // Hypertension. – 1979. – Vol. 1. – P. 384–388.
  15. Marshall, G.R. A specific competitive inhibitor of angiotensin II / G.R. Marshall, W. Vine, P. Needlemann // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1970. – Vol. 67. – P. 1624–1630.
  16. McMurray, J.J.V. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure / J.J.V. McMurray, M. Packer, A.S. Desai // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 371. – P. 993–1004.
  17. Packer, M. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) / M. Packer [et al.] // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 920–926.
  18. Pfeffer, M.A. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators / M.A. Pfeffer, E. Braunwald, L.A. Moyé // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 669–677.
  19. Roques, B.P. The enkephalinase inhibitor thiorphan shows antinociceptive activity in mice / B.P. Roques [et al.] // Nature. – 1980. – Vol. 288. – P. 286–288.
  20. Rouleau, J.L. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure / J.L. Rouleau [et al.] // IMPRESS randomised trial. Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P.615–620.
  21. Ruilope, L.M. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebocontrolled, active comparator study / L.M. Ruilope [et al.] // Lancet. – 2010. – Vol. 375. – P. 1255–1266.
  22. Seymour, A.A. Antihypertensive activity during inhibition of neutral endopeptidase and angiotensin converting enzyme / A.A. Seymour, J.N. Swerdel, B. Abboa-Offei // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1991. – Vol. 17. – P. 456–465.
  23. Solomon, S.D. Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial / S.D. Solomon [et al.] // Lancet. – 2012. – Vol. 380. – P. 1387–1395.
  24. Stephenson, S.L. The hydrolysis of a-human atrial natriuretic peptide by pig kidney microvillar membranes is initiated by endopeptidase-24.11 / S.L. Stephenson, A.J. Kenny // Biochem. J. – 1987. – Vol. 243. – P. 183–187.
  25. Sudoh, T. A new natriuretic peptide in porcine brain / T. Sudoh [et al.] // Nature. – 1988. – Vol. 332. – P. 78–81.
  26. Sybertz, E.J. SCH 39370, a neutral metalloendopeptidase inhibitor, potentiates biological responses to atrial natriuretic factor and lowers blood pressure in desoxycorticosterone acetate-sodium hypertensive rats / E.J. Sybertz [et al.] // J. Pharm. Exp. Ther. – 1989. – Vol. 250. – P. 624–631.
  27. Timmermans, P.B. Angiotensin II receptor antagonists: From discovery to antihypertensive drugs / P.B. Timmermans [et al.] // Hypertension. – 1991. – Vol. 18. – P. 136–142.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 1970


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах