The effect of a systemic inflammatory response on adaptive mechanisms and the state of homeostasis in patients with respiratory tuberculosis in combination with chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

Введение. С конца XX в. и до настоящего времени эпидемическая ситуация по туберкулезу в нашей стране продолжает оставаться напряженной. Высокие эпидемиологические показатели связаны с широкой распространенностью туберкулезной инфекции среди населения, ростом числа пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, и числа больных с остро прогрессирующими формами туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ), а также с увеличением числа лиц с сочетанными патологиями, в том числе с хронической обструктивной патологией легких [4, 10].

На ситуацию по туберкулезу во многом влияют социальные факторы и широкое распространение вредных привычек у людей. Наиболее широкое распространение у больных туберкулезом получило табакокурение (ТК). По данным литературы, доля впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания, злоупотребляющих курением, в анамнезе достигает 80%. Интенсивное и длительное ТК является ведущим фактором, предрасполагающим к развитию хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Доля больных туберкулезом органов дыхания в сочетании с ХОБЛ колеблется от 17,6 до 32,5% [6, 11, 12, 13].

В современных условиях ХОБЛ рассматривают как заболевание, протекающее с необратимой бронхообструкцией, эмфизематозными, интерстициальными изменениями в системе органов дыхания и системными нарушениями: дисфункцией эндотелия, системным воспалительным ответом, оксидативным стрессом, мультифокальным атерогенезом [1, 14].

Важное клинико-диагностическое значение при ХОБЛ имеют биомаркеры, характеризующие выраженность системного воспалительного ответа, гиперпродукция С-реактивного белка (СРБ), перекисное окисление липидов и спектр белковых фракций, связанный с состоянием гомеостатического равновесия организма (ГРО) [2, 8].

Хронические воспалительные процессы, системное воспаление и эндотелиальная дисфункция при ХОБЛ у больных туберкулезом органов дыхания утяжеляет течение обоих заболеваний [7, 9].

До настоящего времени остается нерешенным вопрос о взаимосвязи системного воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции с состоянием ГРО и реактивностью организма (РО).

Цель исследования. Определить взаимосвязь системного воспалительного ответа с адаптацией, гомеостазом и РО.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние адаптации, гомеостаза и РО у больных с впервые выявленным туберкулезом легких в сочетании с ХОБЛ.
2. Определить биомаркеры и липидный профиль у больных, страдающих коморбидной патологией.
3. Установить взаимосвязь показателей системного воспалительного ответа с уровнем ГРО у больных туберкулезом с коморбидной патологией.

Материалы и методы. Обследованы 90 больных туберкулезом органов дыхания в сочетании с ТК и ХОБЛ 1–3-й степени в возрасте 41,3±11,5 года, из них мужчины составили 64 (71,1%) человека, женщины – 26 (28,9%) человек. Диссеминированный туберкулез легких (ДТЛ) был диагностирован у 54 (60%) человек, инфильтративный туберкулез легких (ИТЛ) – у 36 (40%) человек. Рентгенологически распад легочной ткани определен у 64 (71,1%) больных. Бактериовыделение выявлено у 55 (61,1%) человек, в том числе у 24 (26,7%) из них с МЛУ/ШЛУ МБТ.

Критериями для исключения из исследования стали внелегочный туберкулез в стадии обострения, сахарный диабет, экзогенные интоксикации, выраженная дыхательная недостаточность и реконструктивные изменения в интерстиции легких, перенесенный ранее острый инфаркт миокарда и инфицирование вирусом иммунодефицита человека.

При обследовании больных использованы общеклинические, рентгенологические методики, в том числе компьютерная томография легких, липидограммы, определены индекс курящего человека (ИКЧ) и индекс массы тела (ИМТ), белковый спектр периферической крови. Проведена комплексная оценка состояния гомеостаза организма с учетом типов адаптационных реакций (АР), информационной избыточности (Н) и энтропии (R) форменных элементов белой крови (ФЭБК) и белковых фракций. Оценка ГРО произведена на основе взаимосвязи АР, показателей Н и R ФЭБК с определением степени его нарушения [3, 5].

Определение типов АР у обследуемых производилось на основе лейкоцитарной формулы периферической крови с учетом абсолютного числа лимфоцитов и содержания других форменных элементов белой крови. При этом выделено два вида АР: гармоничные (реакция тренировки – РТ, реакция активации – РА) и напряженные (реакция тренировки напряженная – РТН, реакция активации напряженная – РТН, реакция переактивации – РП и реакция-стресс – РС). РТ проявлялась содержанием лимфоцитов от 1,21 до 1,50×10⁹/л, РА – от 1,51 до 3,5×10⁹/л, РП – более 3,5×10⁹/л, а РС – менее 1,20×10⁹/л. РТН и РАН характеризовались таким же содержанием лимфоцитов в крови, как и РТ и РА, но с выраженным сдвигом других ФЭБК. Порядок обработки результатов исследований был традиционным с применением электронно-вычислительной техники SAS 9.4.

Результаты и их обсуждение. При исследовании протеинограмм увеличение содержания СРБ >5мг/л выявлено у 23 (65,7%) больных. В белковом спектре крови патологические изменения определены у 35 (87,5%) человек. У 15 (42,8%) из них числа выявлено повышение g- и β-глобулина, сочетающееся с нормальным содержанием α₂-глобулина. Комплексная оценка их содержания и СРБ характеризовала состояние выраженного системного воспалительного ответа и неблагоприятный прогноз течения ХОБЛ. Это подтверждено и показателями H и R белковых фракций крови, в которых наблюдалось существенное увеличение показателя Н до уровня 1,8±0,12 условных единиц (у. е.).

Среднее значение общего холестерина у больных составило 5,3±1,45. Масса тела в «зоне нормы» определена у 59 (65,5%) человек, а нарушения липидного обмена – у 30 (50,8%) человек. Избыток массы тела выявлен у 11 (12,2%) человек, а нарушение липидного обмена – у 7 (63,6%) из них. Дефицит массы тела констатирован у 20 (22,2%) человек. У 12 (60%) человек дефицит массы тела сочетался с дислипидемией. Развитие дислипидемических нарушений на фоне дефицита массы тела свидетельствует о неблагоприятном течении ХОБЛ и быстром развитии сердечно-сосудистой патологии. Наибольшая дезорганизация белковой фракции определялась у больных с дефицитом массы тела и дислипидемическими нарушениями.

Комплексная оценка состояния гомеостаза показала, что у обследованных больных гармоничных типов АР не было. Напряженные АР были представлены РТН – у 36 (40%) человек, РАН – у 36 (40%) человек. Крайние типы напряженных АР были выявлены у 18 (20%) человек (рис. 1.).

 

Рис. 1. Состояние АР у обследованных больных

 

В зависимости от типов АР и объема поражения легочной ткани больные распределились следующим образом: у больных с ИТЛ выявлены преимущественно РТН и РАН – у 13 (36,1%) и 16 (44,4%) человек соответственно. Крайние типы напряженных АР были представлены РП и определялись у 7 (19,5%) человек. При ДТЛ РТН была определена у 23 (42,6%) человек, РАН – у 20 (37,1%) человек, крайние типы АР (РП, РС) выявлены у 11 (20,3%) человек. С объемом поражения двух и более сегментов было 62 (68,9%) человека. Распределение этих больных по типам АР было следующим: РТН выявлена у 25 (40,3%) человек, РАН – у 21 (33,8%) человека.

Значимая зависимость (${\chi }_3^2$=4,58, р=0,20) определена между выраженностью изменений АР больных и наличием распада в легочной ткани (рис. 2).

 

Рис. 2. Состояние АР, наличие и выраженность интоксикационного синдрома (ИС)

 

Без распада в легочной ткани АР были представлены следующими типами: РТН – у 14 (53,8%) человек, РАН – у 8 (30,8%) человек, РП – у 4 (15,4%) человек. При наличии распада типы АР имели отличия: РТН встречались на 19,4% реже и выявлены у 22 (34,4%) человек, РАН была у 28 (43,7%) человек. Крайние типы АР были представлены РП и РС и определялись у 14 человек (21,9%) (${\chi }_3^2$=4,58, р=0,20).

Имелись значимые (${\chi }_3^2$=16,23, р=0,0003) различия между выраженностью ИС и типами АР. Интоксикации не было только у 19 (21,1%) человек, умеренная интоксикация встречалась в 2 раза чаще у больных с умеренными изменениями АР (РТН, РАН). Выраженный ИС отмечался в 2,8 раза чаще – преимущественно у больных с крайними типами АР (n₁=20 (27,8%) человек; n₂=14 (77,8%) человек). Кроме того, высокое достоверное (р<0,001) преобладание выраженного ИС выявлено у больных с крайними типами АР.

При оценке состояния лейкоцито-лимфоцитарного индекса (ЛЛИ) больных выявлена зависимость ЛЛИ от наличия распада в легочной ткани (р=0,44): высокие показатели ЛЛИ (>5 у. е.) определялись у 18 (28,1%) человек с распадом в легочной ткани.

Состояние энтропии и избыточности ФЭБК в «зоне нормы» выявлено у 17 (33,3%) человек, патология – у 73 (66,7%) человек, что свидетельствует о снижении уровня регулирования системы гомеостаза. У этих больных повышение информационной энтропии ФЭБК не имело достоверной зависимости от распада в легочной ткани.

Комплексная оценка типов АР и показателей ЛЛИ дает представление о глубине нарушения ГРО. О нахождении ГРО в «зоне нормы» свидетельствует сочетание гармоничных типов АР (РТ, РА) с показателями ЛЛИ ≤5 у. е. Появление напряженных типов АР и показателей ЛЛИ >5 у. е. или ЛЛИ ≤2,5 у. е. свидетельствовало о различной глубине нарушения ГРО у обследуемых больных. Незначительная (1-я) степень нарушения ГРО характеризовалась напряженными АР (РАН), ЛЛИ < 4 у. е., патологическими значениями H и R. Умеренная (2-я) степень нарушения ГРО определялась РТН, ЛЛИ до 4,8 у. е. При выраженной (3-я) и глубокой (4-я) степенях нарушения ГРО выявлялись РП и РС, ЛЛИ >5 у. е., H >1,71 у. е. и R <35%.

Начальное нарушение ГРО определялось у 29 (32,2%) человек, выраженное (характеризующееся 3-й и 4-й степенями нарушения ГРО) – у 25 (27,8%) больных. В обследуемой группе больных имелись значимые (р=0,009) отличия умеренных (1-я, 2-я степени) и выраженных (3-я, 4-я степени) нарушений ГРО.

Патологические типы РО в динамике представлены начальным и умеренным нарушением (гиперреактивный и парадоксальный типы) у 39 (43,3%) человек, выраженным и глубоким (гипореактивный и ареактивный типы) – у 51 (56,7%) больного.

Установлено, что СРБ в «зоне нормы» чаще определялся у больных с 1-й и 2-й степенями нарушения ГРО (n=37, 86,1%). Значимое повышение СРБ было характерно для 3-й и 4-й степеней нарушения ГРО (n=19, 40,4% человек). Повышенное содержание СРБ соответствовало более глубоким степеням нарушения ГРО (U=711, р=0,016).

У больных с неизмененным липидным обменом нарушение ГРО в зависимости от глубины его нарушения произошло следующим образом: умеренные нарушения ГРО (1-я и 2-я степени) выявлены у 33 (80,5%) человек, выраженные (3-я и 4-я степени) – у 8 (19,5%) человек. У больных, страдающих дислипидемией, которая характеризовалась повышением общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, высоким фактором атерогенности, умеренные нарушения были у 32 (65,3%) человек, выраженные – у 17 (34,7%) человек, что в 1,7 раза чаще, чем у больных с липидным обменом в «зоне нормы».

Факторный анализ позволил объединить наиболее коррелирующие между собой переменные: глубину нарушения ГРО с патологическим состоянием липидного профиля и увеличением содержания СРБ (липидный обмен вносит вклад в Ф₁=0,66, глубина нарушения ГРО – 0,72, СРБ – 0,66).

Типы РО и выраженность их изменений у больных с СРБ в «зоне нормы» и при его увеличении отличались. Так, при парадоксальном и гиперреактивном типах РО СРБ >5мг/л был у 19 (48,7%) человек, при выраженных и глубоких его нарушениях – у 27 (52,9%) человек.

У больных с парадоксальным и гиперреактивным типами РО липидный обмен в «зоне нормы» выявлен у 20 (51,3%) человек, а дислипидемия – у 19 (48,7%) человек. У больных с глубоким и выраженным типами реактивности липидный обмен в «зоне нормы» находился у 41,2% больных, а дислипидемия определялась в 1,2 раза чаще. У больных с глубокими и выраженными изменениями типов реактивности отмечалась тенденция к ухудшению состояния липидного обмена и повышению СРБ.

Заключение. Сочетанное течение туберкулеза органов дыхания и ХОБЛ характеризуется выраженным интоксикационным синдромом, активным туберкулезным процессом, сопровождающимся распадом в легочной ткани и бактериовыделением. Показано, что для больных, страдающих коморбидностью, характерно изменение белковых фракций, патологическое состояние их информационной избыточности и энтропии, а также значимое повышение СРБ. Коморбидное состояние также характеризуется изменением липидного профиля больных, повышением содержания общего холестерина и атерогенных фракций. Подобные состояния находятся во взаимосвязи с состоянием типов АР, ГРО и РО. Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи системного воспалительного ответа с развитием эндотелиальной дисфункции и глубиной нарушения гомеостаза. Определение этой взаимосвязи требует дальнейшего изучения и подтверждает необходимость совершенствования комплекса диагностических мероприятий. Доступность методов определения ГРО в клинической практике при их высокой информативности позволяет осуществлять персонифицированный подход к ведению больных, страдающих коморбидностью.

About the authors

A. V. Кaticheva

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Author for correspondence.
Email: an.kati4eva@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

N. A. Brazhenko

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: an.kati4eva@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

O. N. Brazhenko

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: an.kati4eva@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

A. G. Chuikova

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: an.kati4eva@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

A. V. Nikolay

Пушкинский противотуберкулезный диспансер

Email: an.kati4eva@mail.ru
Russian Federation, Пушкин

S. G. Zheleznyak

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: an.kati4eva@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

N. V. Tsygan

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: an.kati4eva@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files