Ультранизкодозированная менопаузальная гормонотерапия с дидрогестероном: роль в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза

Полный текст

Введение

Климактерий — один из критических периодов в жизни женщины [1]. Жалобы женщин на «приливы» (неизбежный спутник патологического климактерия) — это предиктор жалоб на кардиоваскулярные проблемы в ближайшем будущем, жалоб на проблемы, связанные со старением мозга, и многие другие [2–4]. Активное развитие антивозрастной медицины, попытка замедлить биологическое старение, в том числе и сосудистое, привело к созданию новых фармпрепаратов, в частности препаратов менопаузальной гормональной терапии (МГТ) [4, 5]. Менопаузальная гормональная терапия — признанный метод коррекции многих нарушений у женщин, страдающих климактерическим синдромом [3, 4, 6]. Однако механизм протективного воздействия МГТ на сосудистую стенку до конца не изучен [7]. Современная концепция развития атеросклероза ассоциирована с нарушением функции эндотелия стенки сосудов [8, 9]. Функциональное повреждение сосудистой стенки (определенный спектр нарушений антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности), манифестирующее у женщин в период патологического климактерия, — звено в патогенезе атеросклероза [2, 8, 10]. Эндотелий стенки сосудов имеет рецепторы к эстрадиолу, благодаря чему натуральные эстрогены способны запускать и активизировать в нем синтез ряда факторов на клеточном уровне, способны контролировать состояние стенки сосудов, препятствовать адгезии тромбоцитов, контролировать ряд обменно-трофических и энергетических процессов в эндотелии сосудистой стенки, вырабатывающей факторы антитромбогенной активности, а их угнетение способствует развитию атеросклероза [2, 7, 9]. Ранее нами [11] было показано, что стандартная и низкодозированная МГТ способна восстановить нарушенную антитромбогенную активность стенки сосудов (АТАСС) при ее изначальном умеренном снижении не более 20%, что, безусловно, говорит о возможности данных препаратов препятствовать формированию атеросклеротической бляшки и прогрессированию атеросклероза на ранних стадиях. Исследование European Active Surveillance study of women taking (EURAS-HRT) также показало, что МГТ с дроспиреноном ассоциировано со снижением риска артериальных тромбозов [12]. В рамках проводимых исследований по данному направлению вопрос о роли и возможности коррекции АТАСС с помощью ультранизкодозированной МГТ долгое время оставался нерешенным. Также остается неизученной возможность и роль ультранизкодозированной МГТ в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза.

Цель исследования — изучить возможность ультранизкодозированной МГТ с дидрогестероном по поддержанию исходно нормальных показателей АТАСС у больных вторичной кардиомиопатией (ВК) в период перименопаузы в течение 3-летнего периода.

Материалы и методы

Методология исследования — проспективное многоцентровое рандомизированное, с активным контролем, исследование сравнительной эффективности в двух группах. В исследовании приняли участие 60 женщин, страдающих ВК, в период перименопаузы после пангистерэктомии. Диагноз ВК устанавливался и верифицировался в соответствии с общепринятым (как у нас в стране, так и за рубежом) протоколом обследования пациентов, страдающих кардиомиопатиями; критерии STRAW+10 использовались для уточнения периода климактерия у обследуемых пациенток; оценку степени тяжести климактерического синдрома осуществляли по шкале Green [1, 6, 13, 14]. Пациентки в соотношении 1:1 были рандомизированы в две группы — основную и контрольную. В основной группе (n = 30) пациентки получали ультранизкодозированную МГТ c дидрогестероном (назначение гестагенного компонента обусловлено тем, что в анамнезе у женщин был эндометриоз). Безопасность таких метаболически нейтральных прогестагенов, как дидрогестерон и дроспиренон, доказана многими авторами [5, 15]. Группа контроля (n = 30) получала бета-аланин. По возрасту и анамнезу группы были сопоставимы. Для оценки показателей АТАСС через 1, 2 и 3 года наблюдения применялся тест М.В. Балуды [10].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программного продукта Statistica 12.5 (StatSoft, США) и статистического пакета AtteStat.

Результаты и их обсуждение

Установлено, что применение ультранизкодозированной МГТ с дидрогестероном (основная группа) и бета-аланином (контрольная группа) нивелирует патологическую симптоматику климактерического синдрома, улучшает качество жизни пациенток, что подтверждено объективной оценкой состояния женщин по шкале Green.

Оценка состояния антитромбогенного потенциала у пациенток контрольной группы в динамике показала: по большинству показателей отмечалась тенденция снижения АТАСС и бóльшая, по сравнению с основной группой, их вариабельность (рис. 1–3).

 

Рис. 1. Динамика антиагрегационной активности сосудистой стенки / Fig. 1. Dynamics of vascular wall anti-aggregation activity

 

Рис. 2. Динамика антикоагулянтной активности сосудистой стенки / Fig. 2. Dynamics of anticoagulant activity of the vascular wall

 

Рис. 3. Динамика фибринолитической активности сосудистой стенки / Fig. 3. Dynamics of fibrinolytic activity of the vascular wall

 

Статистически значимая динамика значений показателей АТАСС в контрольной группе была подтверждена при помощи дисперсионного анализа Фридмана при p < 0,01.

Если изначально, по всем показателям АТАСС, сравниваемые группы были сопоставимы (p > 0,05 согласно U-критерию Манна – Уитни), то через 1, 2 и 3 года наблюдения, по большинству показателей АТАСС, различия между основной и контрольной группами оказались статистически значимыми при p < 0,05.

Так, через 1 год у трети пациенток контрольной группы было отмечено снижение АТАСС. Таким образом, очевидно, что гипоэстрогенемия (как результат пангистерэктомии) приводит не только к дистрофическому процессу в миокарде, но и к нарушению клеточного метаболизма, истощению энергетического запаса эндотелия сосудов, снижению функционально активных эндотелиальных клеток и, как следствие, к статистически значимому снижению трех компонентов АТАСС. Данное нарушение тромборезистентности сосудистой стенки является не только фактором риска возникновения тромбоза, но и звеном патогенеза развития атеросклероза.

И, хотя в основной группе, применявшей ультранизкодозированную МГТ с дидрогестероном, депрессия АТАСС через 1 год имела место у меньшей части пациенток (23%), различие между группами оказалось статистически незначимым при р = 0,567, согласно критерию Хи-квадрат Пирсона с поправкой Йейтса (табл.).

 

Таблица. Сравнительная оценка результатов клинической оценки АТАСС в контрольной и основной группах пациенток с исходно нормальной АТАСС в 3-летней перспективе / Table. Comparative evaluation of ATASS clinical patients with initially normal ATASS in the 3-year perspective evaluation results in control and main groups of

Группа	n (%)	АТАСС		Количество пациентов (частота случаев, %) [95% доверительный интервал частоты]
		исходно	в процессе исследования	через
				1 год		2 года		3 года
Контрольная	30 (100)	в норме	осталась в норме	20 [48,8;	(67%) 80,8]	7 [11,8;	(23%) 40,9]	5 [7,3;	(17%) 33,6]
			снизилась	10 [19,2;	(33) 51,2]	16 [36,1;	(53) 69,8]	15 [33,2;	(50) 66,8]
			восстановилась после снижения	-		7	(23)	10	(33)
						[11,8;	40,9]	[19,2;	51,2]
Основная	30 (100)	в норме	осталась в норме	23	(77)	17	(57)	14	(47)
				[59,1;	88,2]	[39,2;	72,6]	[30,2;	63,9]
			снизилась	7 [11,8;	(23) 40,9]	7 [11,8;	(23) 40,9]	4 [5,3;	(13) 29,7]
			восстановилась после снижения	-		6	(20)	12	(40)
						[9,5;	37,3]	[24,6;	57,7]
Относительный риск (RR) снижения АТАСС					1,4		2,3		3,8
[95% доверительный интервал RR]				[1,0;	2,0]	[1,5;	3,5]	[2,6;	5,5]
р (согласно критерию Хи-квадрат Пирсона с поправкой Йейтса)					0,567		0,034		0,006

 

Через 2 и 3 года наблюдения уже более половины пациенток контрольной группы имели пониженную АТАСС. В основной группе таких пациенток было 23% через 2 года и 13% — через 3 года. Различия между группами были статистически значимы (р = 0,034 через 2 года, р = 0,006 через 3 года). На фоне симптоматической терапии у пациенток с исходно нормальной АТАСС риск ее снижения через 2–3 года составил 53–50%, в то время как при использовании ультранизкодозированной МГТ с дидрогестероном такой риск был меньше — 23–13%.

Таким образом, ультранизкодозированная МГТ с дидрогестероном способна предотвратить снижение исходно нормальной АТАСС у больных данной категории в долгосрочной перспективе. Применение ультранизкодозированной МГТ с дидрогестероном следует рассматривать как способ поддержания функционального состояния АТАСС в норме и предотвращения ухудшения функции эндотелия у женщин с исходно нормальной антитромбогенной активностью в долгосрочной перспективе.

Заключение

Назначение ультранизкодозированной МГТ с дидрогестероном у больных ВК в период перименопаузы с исходно нормальной АТАСС снижает риск ее ухудшения: в течение первых 2-х лет с начала лечения — в среднем в 2,3 раза (95% доверительный интервал [1, 5; 3, 5]), в 3-летней перспективе — в среднем в 3,8 раза (95% доверительный интервал [2, 6; 5, 5]).

Дополнительно

Данное исследование одобрено и поддерживается «Проектом повышения конкурентоспособности ведущих российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров».

Об авторах

Евгений Владимирович Крюков

Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко; Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: evgeniy.md@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8531-0205
SPIN-код: 3900-3441
Scopus Author ID: 57208311867

Доктор медицинских наук, профессор

Россия, Москва; Санкт-Петербург

Людмила Викторовна Попова

Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: mila_foka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3496-6466

Кандидат медицинских наук

Россия, Москва; Москва

Сергей Васильевич Васильев

Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова

Email: vasilivsenator@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3485-4050
SPIN-код: 4831-6263

Доктор математических наук, профессор

Россия, Москва

Тарас Сергеевич Паневин

Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко

Email: tarasel@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5290-156X
SPIN-код: 7839-3145

Врач-эндокринолог

Россия, Москва

Анна Сергеевна Паневина

Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова

Email: annapv3010@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2744-7550

Кандидат медицинских наук

Россия, Москва

Ульяна Андреевна Стромская

Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова

Email: yavisya@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4040-9658
SPIN-код: 1329-4060
Россия, Москва

Наталья Викторовна Самойлова

Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова

Email: nsamoylova2@yandex.ru

Кандидат медицинских наук

Россия, Москва

Олег Евгеньевич Макаров

Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова

Email: Lioton@yandex.ru

Соискатель ученой степени

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы