Possibilities of the efficiency and safety control of rivaroxaban application in patients with atrial fibrillation

Evgeny V. Kryukov; Крюков Евгений Владимирович; Alexey B. Prokofiev; Прокофьев Алексей Борисович; Andrey A. Danko; Данько Андрей Андреевич; Artyom I. Dmitriev; Дмитриев Артëм Иванович; Evgeny S. Melnikov; Мельников Евгений Сергеевич; Tatyana A. Rodina; Родина Татьяна Александровна; Sergey A. Belkov; Белков Сергей Александрович

doi:10.17816/brmma64961

Возможности контроля эффективности и безопасности применения ривароксабана у пациентов, страдающих фибрилляцией предсердий

Авторы: Крюков Е.В.¹, Прокофьев А.Б.², Данько А.А.², Дмитриев А.И.², Мельников Е.С.², Родина Т.А.², Белков С.А.²
Учреждения:
1. Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ
2. Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ РФ
Выпуск: Том 23, № 2 (2021)
Страницы: 9-16
Раздел: Клинические исследования
Статья получена: 07.04.2021
Статья одобрена: 01.06.2021
Статья опубликована: 12.07.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/64961
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma64961
ID: 64961

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Приведены результаты исследования концентрации ривароксабана в периферической крови у больных, страдающих фибрилляцией предсердий, получающих разные дозы ривароксабана, а также в случае развития у них геморрагических осложнений. Обследовано 65 больных, поступивших на лечение по поводу фибрилляции предсердий. В качестве антикоагулянтного препарата назначался ривароксабан в дозе 15 или 20 мг 1 раз в день в зависимости от состояния функции почек. Больные были распределены на 3 группы в зависимости от назначенной дозы ривароксабана и наличия или отсутствия геморрагических осложнений. При этом каждому пациенту проводили терапевтический лекарственный мониторинг препарата. Установлено, что у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 15 мг, в 35% случаев его концентрация в крови была ниже средних минимальных значений. У пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг, в 16% случаев его концентрация в сыворотке крови превышала средние максимальные значения. У больных, получавших 15 мг ривароксабана, отсутствовали какие-либо геморрагические осложнения. В группе больных с развившимися геморрагическими осложнениями, получавших ривароксабан в дозе 20 мг, его концентрация в сыворотке крови на всех этапах терапевтического лекарственного мониторинга была значительно выше средних максимальных значений и более чем в 4 раза превышала аналогичный показатель в контрольной группе (без геморрагических осложнений). Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности проведения терапевтического лекарственного мониторинга с определением концентраций ривароксабана в сыворотке крови пациентов, получающих препарат, особенно при развитии у них геморрагических осложнений.

Ключевые слова

фибрилляция предсердий, новые оральные антикоагулянты, ривароксабан, фармакокинетика, терапевтический лекарственный мониторинг, контроль безопасности

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время наиболее часто встречающимся видом аритмии у больных кардиологического профиля является фибрилляция предсердий (ФП), причем в общей популяции частота ее распространенности составляет до 2% [1, 2]. Наличие у пациента ФП существенно увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений и в первую очередь инсульта, примерно в два раза увеличивает смертность [3, 4]. Среди больных с неклапанной ФП вероятность возникновения ишемического инсульта составляет до 5%, что многократно чаще, чем у пациентов без ФП [5, 6]. Основной причиной развития ишемического инсульта как тромбоэмболического осложнения, по мнению большинства исследователей, представляется тромбоз левого предсердия [7–9]. Возможность развития инсульта в весьма незначительной степени зависит от вида ФП, причем даже короткий пароксизм может привести к тромбоэмболии [10].

С целью профилактики развития эмболического инсульта больным, страдающим ФП, при наличии дополнительных факторов риска, в настоящее время осуществляется прием пероральных антикоагулянтов [11–14]. Ранее с этой целью использовался исключительно варфарин, относящийся к группе антагонистов витамина К. По данным R.G. Hart, L.A. Pearce, M.I. Aguilar [15], своевременное назначение варфарина пациентам, страдающим ФП, существенно снижало риск развития инсульта и летального исхода. К сожалению, применение варфарина имеет ряд недостатков, существенно ограничивающих его использование. В первую очередь, это высокая вариабельность ответа на лечение у конкретного пациента, что диктует необходимость постоянного контроля за международным нормализованным отношением (МНО). Необходимость избавиться от указанных недостатков привела к разработке и внедрению в клиническую практику новых оральных антикоагулянтов (НОА) [16]. В отличие от варфарина у НОА, к которым относится ривароксабан, дабигатран и апиксабан, индивидуальная вариабельность антикоагулянтного ответа минимальна, возможность передозировки при правильном учете функции почек весьма незначительна [17]. Вместе с тем и НОА имеют ряд недостатков. Основным из них является вероятность развития геморрагического синдрома вплоть до геморрагического инсульта. Так, по результатам исследований J. Beyer-Westendorf, K. Foerster, S. Pannach, et al. [18], при приеме НОА значимые кровотечения развивались более чем в 7% случаев.

В настоящее время методы надежного контроля за эффективностью и безопасностью применения НОА практически отсутствуют. Так, такой показатель коагулограммы, как протромбиновое время (ПВ), при назначении ривароксабана может нарастать. Однако данный показатель практически не «работает» при низких концентрациях препарата в крови. К тому же показатели существенно различаются при использовании в качестве реактива разных тромбопластинов [17]. По указанным причинам не может быть использован и показатель МНО. Определенные надежды возлагались на использование в качестве контроля определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), возрастающего на фоне приема ривароксабана. Однако и этот показатель отличается крайне низкой чувствительностью. На сегодняшний день не существует надежных стандартов для калибровки анти-Ха фактора, на активность которого влияет ривароксабан [18].

На роль объективной методики контроля за эффективностью и безопасностью использования НОА претендует непосредственное определение концентраций препарата в периферической крови. Наиболее целесообразно использовать при этом терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), позволяющий осуществить контроль концентрации НОА в сыворотке крови в динамике с целью подбора индивидуального режима дозирования препарата. В настоящее время установлены средние минимальные и максимальные концентрации НОА при ряде патологий, требующих проведения антикоагулянтной терапии [22]. Так, для профилактики тромбообразования у пациентов, страдающих ФП, средняя минимальная концентрация ривароксабана (перед приемом очередной таблетки) составляла 44 (12–137) нг/мл, а средняя максимальная концентрация (через 3 ч после приема таблетки) — 249 (184–343) нг/мл [20–22].

Цель исследования — изучение концентраций ривароксабана в периферической крови у больных, страдающих ФП, получающих разные дозы ривароксабана, а также в случае развития у них геморрагических осложнений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованы 65 больных (34 мужчин и 31 женщина в возрасте от 53 до 85 лет), поступивших на лечение в центр персонализированной медицины по поводу ФП. При поступлении в качестве антикоагулянтного препарата назначался ривароксабан в дозе 15 или 20 мг 1 раз в день в зависимости от наличия нарушения функции почек. Больные были распределены на 3 группы в зависимости от назначенной дозы ривароксабана и наличия или отсутствия геморрагических осложнений (табл. 1). При этом каждому пациенту проводили терапевтический лекарственный мониторинг препарата.

Таблица 1. Распределение больных по группам

Table 1. Distribution of patients by groups

Показатель	Группа
Показатель	1-я	2-я	3-я
Ривароксабан, мг	15	20	20
Количество	20	37	8
Возраст, лет	76,6 ± 2,1	69,3 ± 1,3	68,3 ± 3,2
Пол, м/ж	10/10	19/18	2/6

Концентрация ривароксабана в сыворотке крови определялась дважды: перед приемом препарата (1-я проба) и через 3 ч после его приема (2-я проба). Состояние функции почек оценивалось по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которая рассчитывалась с помощью калькулятора CKD-EPI (нормальной считается СКФ > 50 мл/мин).

В работе использовалась селективная, чувствительная и воспроизводимая методика количественного определения ривароксабана в сыворотке крови человека — высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с масс-спектрометрическим детектированием. Расчеты при количественном определении проводили методом внутреннего стандарта. Аналитический диапазон методики составлял 1–1000 нг/мл.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета программ SPSS Statistics 22 и Microsoft Office Excel. Сравнение средних данных независимых выборок осуществляли при помощи t-критерия Стьюдента. Достоверным уровнем отличий принимали вероятность не менее 95% (p < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования проводилось сравнение концентраций ривароксабана в сыворотке крови у больных, получавших препарат в суточной дозе 15 мг (1 группа) и в дозе 20 мг (2 группа). Больные обеих групп не имели геморрагических осложнений. Ривароксабан в дозе 15 мг назначали больным со сниженной СКФ (< 50 мл/мин). В 1-й группе при назначении 15 мг ривароксабана его минимальная (1 точка) и максимальная концентрации (2 точка) были примерно в 2 раза меньше, чем во 2-й группе при назначении 20 мг препарата (табл. 2).

Таблица 2. Концентрации ривароксабана в сыворотке крови в 1-й и 2-й группах, мг

Table 2. Concentrations of rivaroxaban in blood serum in the 1st and 2nd groups, mg

Точка	Группа		p
Точка	1-я	2-я	p
1-я	26,5 ± 6,3	54,9 ± 18,5	0,153
2-я	115,6 ± 15,2	224,9 ± 30,1	0,002

При этом у 35% пациентов концентрация в крови ривароксабана была ниже средних минимальных значений (< 12 нг/мл). При назначении ривароксабана в суточной дозе 20 мг его действующие концентрации у 19% пациетов были ниже среднего минимального уровня по 1 точке. Это может косвенно свидетельствовать о недостаточной эффективности ривароксабана у больных, получающих его в суточной дозе 15 мг.

Установлено, что превышение максимальных значений концентрации ривароксабана в сыворотке крови (> 343 нг/мл) наблюдалось у 16% пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг. У больных, получавших 15 мг ривароксабана, его превышения не выявлено. Таким образом, у больных, получавших ривароксабан в дозе 20 мг, имелись риски развития нежелательных лекарственных реакций на прием препарата.

На втором этапе исследований во 2-й и 3-й группах больных, получавших ривароксабан в суточной дозе 20 мг, сравнивались его концентрации в сыворотке крови в процессе проведения ТЛМ (табл. 3). Во 2-й группе не наблюдалось каких-либо геморрагических осложнений. У 8 больных 3-й группы на фоне приема ривароксабана развились геморрагические осложнения. Из них у 4 больных геморрагический синдром манифестировал частым развитием подкожных кровоизлияний, у 3 — транзиторной макрогематурией, у 1 — носовыми кровотечениями.

Таблица 3. Концентрации ривароксабана в сыворотке крови во 2-й и 3-й группах

Table 3. Serum rivaroxaban concentrations in 2nd and 3d groups

Точка	Группа		р
Точка	2-я	3-я	р
1-я	54,9 ± 18,5	246,0 ± 75,4	0,01
2-я	224,9 ± 0,1	602,3 ± 61,5	0,000002

Из табл. 3 видно, что концентрация ривароксабана в сыворотке крови у больных 3-й группы при развитии кровотечений в 1-й точке была в 4,4 раза, а во 2-й точке — в 2,7 раза выше, чем во 2-й группе. При этом у всех пациентов 3-й группы концентрации в крови ривароксабана на всех этапах обследования были выше максимально допустимых. Среди больных, получавших ривароксабан в дозе 15 мг, геморрагические осложнения не развивались.

В целом назначение ривароксабана в суточной дозе 20 мг гораздо чаще, чем назначение в дозе 15 мг, приводит к критическому повышению его концентрации в крови и развитию геморрагических осложнений. В связи с тем, что доза ривароксабана назначалась строго с учетом СКФ, можно предположить, что указанный критерий не вполне отвечает поставленным задачам. Альтернативой можно считать проведение ТЛМ концентраций ривароксабана в сыворотке крови.

Одним из объективных критериев эффективности назначения ривароксабана больным является достаточная действующая его концентрация в крови. Так, при проведении ТЛМ по 1-й точке (до очередного приема ривароксабана) она должна быть более 12 нг/мл, а по 2-й точке (через 3 ч после приема таблетки) — более 184 нг/мл.

Среди обследованных пациентов, получавших ривароксабан в дозе 15 мг, не было отмечено превышения его концентрации выше предельно допустимых значений на всех этапах проведения ТЛМ. Среди лиц, получавших препарат в дозе 20 мг и не имевших геморрагических осложнений, незначительное превышение имело место лишь в 1,5% случаев. В группе больных с геморрагическими осложнениями концентрация ривароксабана в крови во всех случаях была значительно выше и в 5 раз превышала аналогичный показатель во 2-й группе (без геморрагических осложнений).

В качестве примера приводим следующие клинические наблюдения.

Пациент Я., 70 лет, поступил в стационар в связи с развитием пароксизма трепетания предсердий и жалобами на учащенное и неритмичное сердцебиение, одышку при умеренной физической нагрузке. По шкале CHA2DS2-VASc — 3 балла, по шкале HAS-BLED — 3 балла. При обследовании пациента, по данным биохимического анализа крови, выявлено снижение СКФ (по формуле CKD-EPI = 38 мл/мин). Ранее пациенту была назначена терапия ривароксабаном в дозе 20 мг/сут. При поступлении отмечена макрогематурия. Был проведен ТЛМ концентрации ривароксабана в сыворотке крови. В первой пробе (была взята сразу же после выявления макрогематурии), концентрация ривароксабана составляла 520,3 нг/мл и значительно превышала нормальные значения. Препарат был отменен. При повторном заборе через 2 дня после отмены препарата, концентрация ривароксабана составила 121,69 нг/мл. Через 4 дня макрогематурия не наблюдалась. Доза ривароксабана была снижена до 15 мг/сут. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Пациентка Л., 67 лет, поступила в стационар с целью проведения ТЛМ. С 2009 г. у пациентки хронический лимфолейкоз и пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. По шкале CHA2DS2-VASc — 3 балла, по шкале HAS-BLED — 3 балла. СКФ по формуле CKD-EPI составила 68 мл/мин. Ранее больной была подобрана терапия ривароксабаном в дозе 20 мг/сут. На фоне совместного приема противоопухолевого препарата и ривароксабана был отмечен геморрагический синдром с проявлениями в виде подкожных кровоизлияний. Был проведен ТЛМ концентрации ривароксабана в сыворотке крови. В первой пробе концентрация ривароксабана была очень высокой и составляла 436,92 нг/мл. Доза препарата была снижена до 15 мг/сут. При повторном заборе концентрация ривароксабана составила 284,08 нг/мл. Пациентка пришла на прием через 3 месяца, подкожные кровоизлияния отсутствовали.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведения ТЛМ концентраций ривароксабана в крови больных, страдающих мерцанием предсердий, показали, что у пациентов, получающих ривароксабан в суточной дозе 20 мг, его концентрация в крови как перед очередным приемом препарата, так и через 3 ч после приема была в 2 раза выше, чем у больных, получавших ривароксабан в дозе 15 мг.

В группе больных с развившимися геморрагическими осложнениями на фоне приема 20 мг ривароксабана концентрация препарата в крови в 4–5 раз превышала показатели в группе без геморрагических осложнений. Наибольшая разница была отмечена при заборе крови перед очередным приемом ривароксабана.

Среди обследованных больных, особенно среди тех, кто получал ривароксабан в дозе 15 мг, в 35% случаев концентрация в крови препарата была очень низкой, что могло свидетельствовать о недостаточной эффективности препарата в указанной дозе.

Таким образом, с учетом отсутствия в настоящее время объективных критериев эффективности и безопасности НОА, и в частности ривароксабана, ТЛМ с определением концентраций препарата в сыворотке крови можно рассматривать как действенный метод контроля адекватности терапии.

Об авторах

Евгений Владимирович Крюков

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: evgeniy.md@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8396-1936
Scopus Author ID: 57208311867

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург