The main pathogenetic mechanisms of hypercoagulation in diabetes and the possibility of its drug correction

Evgeny V. Kryukov; Крюков Евгений Владимирович; Alexey N. Kuchmin; Кучмин Алексей Николаевич; Elena P. Umanskaya; Уманская Елена Павловна; Mikhail B. Nagorny; Нагорный Михаил Борисович; Andrey A. Shevelev; Шевелёв Андрей Александрович

doi:10.17816/brmma64995

Основные патогенетические механизмы гиперкоагуляции при сахарном диабете и возможности ее медикаментозной коррекции

Авторы: Крюков Е.В.¹, Кучмин А.Н.¹, Уманская Е.П.¹, Нагорный М.Б.¹, Шевелёв А.А.¹
Учреждения:
1. Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ
Выпуск: Том 23, № 2 (2021)
Страницы: 165-174
Раздел: Обзоры
Статья получена: 09.04.2021
Статья одобрена: 12.04.2021
Статья опубликована: 12.07.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/64995
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma64995
ID: 64995

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Нарушения в системе коагуляции крови занимают важное место в континууме формирования патологических изменений системы кровообращения при сахарном диабете. Факторы, их обусловливающие, это гипергликемия, дефицит инсулина, инсулинорезистентность, дислипидемия, оксидативный стресс. Наиболее значимые изменения наблюдаются в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза. Для сахарного диабета характерны морфологические и функциональные изменения в эндотелии сосудов. Увеличивается активность тромбоцитов, что проявляется высоким уровнем их спонтанной агрегации и повышенной чувствительностью к действию активирующих факторов. Роль в нарушении гемостаза играет повышение активности фактора фон Виллебранда, отражающее повреждение эндотелиальных клеток. Для сахарного диабета характерно увеличение активности плазменных факторов свертывания (I, II, III, VII, VIII, IX, XI, XII и XIII), активация калликреин-кининовой системы. В ряде случаев это коррелирует с развитием осложнений сахарного диабета. Наиболее значимыми нарушениями в системе подавления коагуляционных свойств являются уменьшение активности антитромбина III, снижение интенсивности формирования тромбин-антитромбиновых комплексов наряду с уменьшением содержания тромбомодулина и протеина С. При сахарном диабете происходит снижение фибринолиза, обусловленное уменьшением действия тканевого активатора плазминогена наряду с увеличением содержания ингибитора активатора плазминогена. Возможности медикаментозной коррекции гиперкоагуляции при сахарном диабете заключаются в том числе и в достижении гликемического контроля с помощью сахароснижающих средств и устранении дислипидемии путем гиполипидемической терапии. Наиболее хорошо изученным сахароснижающим препаратом, улучшающим состояние свертывающей системы крови, является метформин. На систему гемостаза у больных сахарным диабетом положительно влияют статины как за счет прямого гиполипидемического эффекта, так и за счет улучшения эндотелиальной функции и повышения фибринолиза.

Ключевые слова

сахарный диабет, тромбоциты, плазменные факторы свертывания, ингибирование коагуляции, фибринолиз, гликемический контроль, дислипидемия, метформин, статины

Полный текст

Дисфункция взаимодействия свертывающей и противосвертывающей систем крови на фоне нарушения обмена веществ считаются важнейшими компонентами прогрессирования симптомов нарушения функции системы кровообращения при сахарном диабете (СД) [1]. Согласно представленным результатам исследований, выполненных ведущими специалистами Европейского общества кардиологов по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, у больных СД отмечается значительное, более чем вдвое, увеличение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО): прогрессирование симптомов ишемической болезни сердца, рост числа ишемического инсульта, сердечно-сосудистых исходов независимо от других факторов риска [2].

Наиболее частой причиной неблагоприятных ССО при СД являются атеротромботические процессы, 75% которых развивается в бассейне венечных артерий, остальные 25% составляют цереброваскулярные и периферические тромбозы [3]. Образование микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла миокарда при СД играет существенную роль в прогрессировании сердечной недостаточности [4]. Наиболее значимые изменения системы свертывания крови у больных СД наблюдаются в сосудисто-тромбоцитарном звене. Нарушения в системе гемостаза прогрессируют с возрастом больных [5].

При СД в эндотелии сосудов происходят морфологические и, как следствие, функциональные изменения. В результате хронической гипергликемии запускается механизм повреждения белков интимы и протеогликанов базальной мембраны сосудов по типу их неферментативного гликозилирования, что лежит в основе формирования и последующего прогрессирования ангидисфункции. Доказана зависимость между уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у больных СД и развитием у них эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции [6].

В результате стойкого стимулирующего влияния продуктов гликации на синтез молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа, интерлейкина 1, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли α, ростовых факторов развивается пролиферация гладкомышечных клеток, происходит увеличение содержания молекул коллагена I и IV типа, дополнительно образуются комплексы фибронектина и протеогликанов, отмечается уменьшение регенераторных возможностей клеток эндотелия. Формирование дисфункции клеток эндотелия, моноцитов и макрофагов запускают каскад физико-химических реакций, результатом которых является увеличение синтеза и активности тромбопластина, играющего принципиальную роль в развитии атерогенеза и атеротромботических процессов [7].

Окисление глюкозы в стенке сосудов в условиях гипергликемии и подавления активности ферментов гликолиза происходит альтернативными путями, результатом чего является оксидативный стресс. Образующийся в результате супероксид-анион, взаимодействуя с окисью азота (NO), в конечном итоге ингибирует ее физиологическую активность, а образующийся пероксинитрит оказывает прямое повреждающее действие на дезоксирибонуклеиновую кислоту. В результате увеличивается ферментативная активность полиаденозиндифосфат-рибоза-полимеразы — важного нуклеарного фермента, что сопровождается закономерным уменьшением содержания никотинамидадениндинуклеотида внутри клеток, замедлением гликолиза, снижением синтеза аденозиндифосфорной кислоты (АДФ) и, в конечном итоге, приводит к развитию и последующему усугублению проявлений дисфункции эндотелия [7]. Доказано, что именно при СД гликозилирование антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза и глутатион, приводит к их инактивации, что тоже является дополнительным и важным фактором, приводящим к эндотелиальной дисфункции [8].

Различия в выраженности эндотелиальной дисфункции у больных, страдающих СД 2-го типа (СД2), по сравнению с больными СД 1-го типа (СД1) при одинаково эффективном контроле уровня гликемии характеризуются преобладанием нарушений функции эндотелия в группе больных, страдающих СД2. При этом жесткий и эффективный контроль за уровнем гликемии сопряжен с качественным улучшением состояния эндотелия при СД1, а при СД2 выраженность эндотелиальной дисфункции остается почти неизменной [9]. Не исключено, что эта разница обусловлена связанной с СД2 инсулинорезистентностью, при которой происходит увеличение содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), окисленных в результате гипергликемии. Установлено, что окисленные ЛПНП оказывают на эндотелий сосудов цитотоксическое действие [10].

Для СД характерно повышение активности тромбоцитов, этому способствуют гипергликемия, эндотелиальная дисфункция, дефицит инсулина или инсулинорезистентность, дислипидемия, оксидативный стресс, воспаление [8].

Длительная гипергликемия на фоне абсолютного дефицита инсулина и развившейся инсулинорезистентности в сочетании с эндотелтальной дисфункцией, нарушениями липидного обмена, воспалительными процессами и оксидативным стрессом запускают каскад реакций, приводящих к увеличению агрегационных свойств тромбоцитов.

Стойкая гипергликемия сопровождается процессами ускорения мегакариоцитопоэза, что приводит к появлению в крови больных СД крупных, «молодых» тромбоцитов, обладающих повышенной способностью к агрегации [11]. Усилению агрегационных свойств тромбоцитов способствует повышение в них анаэробного гликолиза [12].

Гликозилирование белков на поверхности тромбоцитов, протекающее без участия ферментов, которое является ключевым механизмом повреждения тканей при СД, приводит к росту выраженности экспрессии белков гликопротеинов (GP) Ib и IIb/IIIa, обеспечивающих адгезивные и агрегационные свойства. Имеется корреляция между уровнем экспрессии гликопротеинов Ib и IIb/IIIa и содержанием HbA1c [13].

Повышение уровня GP Ib и GP IIb/IIIa приводит к усилению спонтанной агрегации тромбоцитов [14]. В многоцентровом проспективном исследовании HAPARG [15] в группе больных СД2-го типа по сравнению с больными контрольной группы без СД выявлен более высокий уровень спонтанной агрегации тромбоцитов, что ассоциировалось с высоким риском сосудистых окклюзий.

Уровень инсулина в крови определяет степень чувствительности рецепторов тромбоцитов к действию ряда факторов, стимулирующих агрегацию: тромбина, коллагена, АДФ, адреналина, серотонина, простагландинов G2 и H2, арахидоновой кислоты, тромбоксана А2 и др. При этом один из важнейших внутриклеточных механизмов влияния инсулина на тромбоцитарную активность заключается в ингибировании выхода Са2⁺ в цитозоль из клетки, что приводит к уменьшению степени выраженности агонист-стимулированной агрегации [16].

Недостаточное поступление инсулина в тромбоциты при СД вследствие абсолютного дефицита инсулина или инсулинорезистентности приводит к их повышенной реакции на активирующие факторы [8].

Влияние нарушений в липидном составе крови при СД на изменение агрегационной активности тромбоцитов доказано рядом исследований [2]. При сочетании СД2, абдоминального ожирения, гипертензии, развитие дислипидемии, как правило, характеризуется ростом уровня триглицеридов в составе липидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Содержание ХС ЛПНП у больных СД меняется незначительно, однако возрастает доля гликированных ЛПНП, которые, связываясь с мембраной тромбоцитов, модифицируют ее свойства, повышая чувствительность тромбоцитов к эпинефрину, АДФ и молекулам коллагена.

Е.В. Мороз и др. [17] выявили стойкую взаимосвязь между уровнем коллаген-стимулируемой агрегации тромбоцитов и содержанием ХС крови. В результате формирования комплекса тромбоцитов с ЛПНП при условии достаточной тромбоцитарной адгезии на местах локального сосудистого повреждения создаются условия для активации поступления ХС в сосудистую стенку по типу насыщения.

В результате нарушения липидного обмена в активированных тромбоцитах увеличивается продукция тромбоксана А2, что стимулирует активацию новых тромбоцитов и их агрегационную активность [18].

Способность адгезии тромбоцитов к участкам с поврежденным сосудистым эндотелием опосредуется функционально важным компонентом тромбоцитарного гемостаза — гликопротеином плазмы крови фактором фон Виллебранда. Доказано, что он взаимодействует с белками гликопротеинов Ib и Ia, расположенными на поверхности тромбоцита, а также участвует в межтромбоцитарном взаимодействии через процесс связывания гликопротеинов IIb/IIIa. К росту смертности от ССО может приводить влияние комплексного механизма, включающего прогрессирующее повреждения клеток эндотелия сосудов и хроническую гипергликемию на фоне повышения функции фактора фон Виллебранда [19].

Наряду с этим доказано, что у больных с различным стажем СД по сравнению со здоровыми лицами увеличено количество активированных тромбоцитов. При улучшении гликемического контроля количество активированных форм тромбоцитов оставалось высоким [20].

Кроме изменений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, у больных СД меняется активность плазменных факторов свертывания, нарушается система ингибирования коагуляции и фибринолиза.

Для СД характерно повышение уровня ряда плазменных факторов свертывания: II, III, VIII, IX, XI, XII и XIII, активация калликреин-кининовой системы [12]. В ряде случаев имеется зависимость между повышением плазменных факторов свертывания и развитием осложнений СД. Выявлена корреляция между уровнем прекалликреина и развитием диабетической нефропатии и ретинопатии. У пациентов, страдающих пролиферативной ретинопатией, содержание прекалликреина выше, чем на начальных стадиях СД, и значительно превышает показатели у здоровых лиц [17]. При исследовании уровня прекалликреина оказалось, что наименьшее его содержание отмечается у здоровых лиц, на ранних стадиях СД его уровень повышается и достигает максимума у больных с микроваскулярными осложнениями, пролиферативной ретинопатией.

Для больных СД1 и СД2 характерно увеличение плазменной концентрации проконвертина (VII фактор свертывания крови) и его корреляция с плазменным уровнем глюкозы [21].

В последние годы большое внимание уделяется значению уровня фибриногена у больных СД, а его повышенный уровень учитывается как самостоятельный прогностический фактор повреждения сосудистой стенки. Гиперфибриногенемия прямо взаимосвязана с длительностью СД, коррелирует с уровнем HbA1c и степенью гипертрофии медии артерий [22].

При СД в результате окислительных процессов и непосредственного гликозилирования фибриноген меняет свои свойства, растет содержание тромбина (II фактор свертывания крови). С одной стороны, это приводит к изменению физиологической структуры тромба, а с другой — к повышению его устойчивости к деградации плазмином [13].

Совокупность процессов, приводящих к нарушению коагуляционных свойств при СД, заключается как в уменьшении выраженности действия антитромбина III, так и в торможении формирования комплексов «тромбин-антитромбин», снижении концентрации протеина С и тромбомодулина [23]. При этом даже при адекватном гликемическом контроле восстановления уровня этих показателей не отмечается.

При СД возрастает стойкость плазминогена к воздействию профибринолитических ферментов, процессы гликозилирования замедляют выраженность его деградации, что, в конечном итоге, ведет к снижению выраженности самого фибринолиза [24].

Дополнительно роль ингибитора фибринолиза играет снижение экспрессии тканевого активатора плазминогена (t-PA) при одновременном росте содержания ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) [25].

Особое значение повышение уровня ингибитора активатора плазминогена при СД приобретают доказательства взаимосвязи между активностью PAI-1 и развитием диабетической ретино-, нефро- и нейропатии [23], его повышение связывают с окислением ЛПНП, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Таким образом, в патогенезе СД2 и развитии его осложнений непосредственное участие PAI-1 представляется важным компонентом [26].

Влияние активности PAI-1 на системную и локальную фибринолитическую активность продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Было показано, что на фоне длительной гипергликемии происходит его накопление в стенке аорты и артерий, в результате чего суммарная фибринолитическая активность в значительной степени снижается. Это позволяет считать высокую активность ингибитора активатора плазминогена независимым прогностическим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [25]. Высокая активность PAI-1 отмечена и при развитии гипогликемии, что отчасти может свидетельствовать об усугублении сосудистых осложнений СД даже при его лабильном течении [12].

При исследовании корреляции уровня PAI-1 с возрастом пациентов у больных СД2 и стабильной стенокардией, уровень антигена PAI-1 и его активность в ряде случаев снижались с увеличением возраста, что приводило к повышению фибринолиза у пациентов старших возрастных групп [13].

Что касается возможностей медикаментозной коррекции факторов гиперкоагуляции при СД, доказано, что достижение гликемического контроля у больных СД приводит к улучшению состояния свертывающей системы крови.

В настоящее время проведение сахароснижающей терапии предполагает индивидуальный подход к выбору целей лечения (достижение целевого уровня HbA1c), основанный на ожидаемой продолжительности жизни больного, наличия у него осложнений и риска развития гипогликемии [1, 2].

В исследовании ADVANCE [27] оценивалось влияние интенсификации гликемческого контроля на частоту макро- и микроваскулярных осложнений при достижении целевого уровня HbA1c менее 6,5%. Оказалось, что частота развития макроваскулярных осложнений достоверно не менялась, а вот микроваскулярные осложнения статистически значимо развивались реже, при этом частота формирования диабетической нефропатии была меньше на 21%.

Необходимость строгого гликемического контроля при интенсивной антигипергликемической терапии с целью достижения уровня HbA1c 6% и ниже была продемонстрирована исследовании ACCORD [28]: было доказано статистически значимое снижение числа нефатальных инфарктов миокарда, острых нарушений мозгового кровообращения, а также смертности от ССЗ.

Больным СД2 в качестве основного сахароснижающего препарата, при отсутствии противопоказаний, рекомендован метформин как в виде монотерапии, так и в составе любой комбинации двух и более препаратов [1]. В ряде исследований доказано положительное влияние метформина на систему гемостаза. Так, на фоне терапии метформином у больных СД2 отмечено снижение активности тромбоцитов [29], уменьшение концентрации фибриногена [30], VII и XIII факторов свертывания крови [27].

Показано, что терапия метформином приводила к повышениию фибринолитической активности плазмы крови, о чем в проведенных исследованиях свидетельствовало увеличению концентрации t-PA и подавление активности PAI-1 [31–33]. Механизм влияния метформина на систему свертывания крови до конца не ясен. Ряд исследователей полагает, что непосредственного воздействия на гемостаз препарат не оказывает, а положительные изменения в системе свертывания крови связаны с улучшением углеводного обмена [34, 33].

Для СД характерно развитие совокупности нарушений обмена липидов, что делает проведение гиполипидемической терапии важной составляющей предупреждения ССО и снижения сердечно-сосудистой смертности.

Гиполидемическими препаратами первой линии у больных СД являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (статины) [1, 35]. Интенсивность терапии статинами при СД определяется степенью сердечно-сосудистого риска больного. Имеются многочисленные данные о положительном влиянии статинов на систему свертывания крови [35].

Результатом гиполипидемического действия статинов является снижение содержания ХС в мембране тромбоцитов, что приводит к уменьшению их адгезивных свойств. На фоне приема статинов отмечается увеличение биодоступности NO и его активация его синтеза эндотелием, что способствует снижению агрегации тромбоцитов независимо от уровня ХС [28].

С. Erem et al. [23] показали, что статины подавляют экспрессию PAI-I и усиливают экспрессию t-PA на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к усилению фибринолиза.

При ассоциации СД с сердечно-сосудистой патологией атеросклеротического генеза важным направлением коррекции системы гемостаза является применение антиагрегантов, в ряде случаев — в режиме двойной ангиагрегантной терапии. При СД в сочетании с мультифокальным атеросклерозом перспективным подходом в профилактике тромботических осложнений является комбинация ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой [36]. Однако, в связи с повышением риска кровотечений, в каждом конкретном случае врач должен оценивать соотношение польза/риск при назначении двойной антитромботической терапии [17].

Таким образом, важными направлениями медикаментозной коррекции факторов гиперкоагуляции при СД являются достижение гликемического контроля и нормализация липидного обмена. Эти два направления терапии у пациентов, страдающих СД, с высоким и очень высоким риском ССО должны сочетаться с проведением антитромботической терапии, предусматривающей назначение дезагрегантных и/или антикоагулянтных препаратов в комплексном лечении этой категории больных.