Email this article Molecular and biological aspects of forecasting the oncological efficiency of cytoreductive surgery in metastatic colon cancer
- Authors: Sazonov A.A.1, Maistrenko N.A.1, Romashchenko P.N.1
-
Affiliations:
- Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation
- Issue: Vol 23, No 3 (2021)
- Pages: 61-66
- Section: Clinical Trials
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/73188
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma73188
- ID: 73188
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
Through an immunohistochemical study, the molecular biological properties of adenocarcinoma in patients with stage IV colorectal cancer with synchronous unresectable liver metastases, who underwent cytoreductive interventions for volume removal of the primary tumor, were examined. This study clarified the criteria for selecting patients with stage IV colon cancer with unresectable synchronous metastases in the liver for cytoreductive surgery from the standpoint of the molecular biological properties of the tumor. The prognostic significance of immunohistochemical markers such as the index of proliferative activity of stem cancer cells (ALDH + Ki-67 +) and the receptor for chemokines CXCR4 was established. The level of their expression correlates with the life expectancy of patients who underwent cytoreductive surgery. Thus, the high proliferative activity of cancer stem cells (ALDH + Ki67 + > 50%) and the high expression of chemokine receptor (CXCR4 > 70%) correlate with the rapid disease progression after surgical treatment. A significant inverse relationship was traced between the expression level of the receptor for chemokine CXCR4 as well as the proliferative activity of cancer stem cells and life expectancy of patients with stage IV colon cancer after cytoreductive surgery. The expediency of immunohistochemical studies in patients with metastatic colon cancer has been substantiated. Its implementation provides important information about the potential for tumor aggressiveness, which makes it possible to clarify the indications for performing cytoreductive surgery and improve the results of surgical treatment of this category of patients.
Full Text
ВВЕДЕНИЕ
Оказание хирургической помощи больным c IV стадией рака толстой кишки (РТК) остается одним из наиболее актуальных и в то же время сложных вопросов онкологии. В первую очередь, это связано с тем, что злокачественные новообразования толстой кишки занимают лидирующие позиции по распространенности и уровню смертности в общей структуре онкологических заболеваний среди всего населения нашей планеты. Ежегодно в мире регистрируется более полутора миллионов новых случаев колоректального рака и около 800 000 летальных исходов от этой патологии [1]. Основной преградой на пути к улучшению результатов лечения больных РТК остается поздняя диагностика, которая приводит к доминированию распространенных форм заболевания. Так, почти в половине случаев первичный диагноз колоректального рака устанавливается уже при наличии отдаленных метастазов, а основной мишенью гематогенной диссеминации является печень, вторичное поражение которой наблюдается у 80–90% больных c IV стадией [2, 3].
Высокий удельный вес диссеминированных форм РТК, относительно низкая эффективность химиотерапии, наряду с возросшими возможностями анестезиологического обеспечения и интенсивной терапии, привели к пересмотру вопроса о роли хирургического пособия в лечении этой категории больных. В настоящее время существенно возрос интерес к выполнению данным пациентам циторедуктивных операций. Рядом авторов [3–5] доказана онкологическая эффективность одномоментных комбинированных операций, в ходе которых удаляются как первичная опухоль, так и отдаленные метастазы, то есть обеспечивается полная макроскопическая циторедукция. Однако, по данным крупных мультицентровых исследований, резектабельность метастазов в печени при IV стадии колоректального рака не превышает 20% [6, 7]. Таким образом, у большинства больных с IV стадией РТК в качестве циторедуктивных вмешательств могут применяться только паллиативные резекции, объем которых, как правило, ограничивается удалением первичной опухоли. Ситуация с оказанием хирургической помощи данной категории пациентов представляется наиболее сложной. В первую очередь, это обусловлено тем, что до настоящего времени не выработаны четкие показания к выполнению циторедуктивных вмешательств при нерезектабельных синхронных метастазах колоректального рака в печени [5, 7, 8].
Цель исследования — уточнить критерии отбора больных c IV стадией РТК с нерезектабельными синхронными метастазами в печени к выполнению циторедуктивных операций с позиции молекулярно-биологических свойств опухоли.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Изучение молекулярно-биологических свойств аденокарциномы было проведено у 35 больных c IV стадией РТК. Во всех клинических случаях отдаленные метастазы локализовались только в печени, при этом ее поражение носило множественный, билобарный характер, в связи с чем было признано нерезектабельным. Опухоль чаще всего была представлена умереннодифференцированной аденокарциномой с признаками лимфогенной диссеминации. У большинства больных имелись осложнения опухолевого процесса, однако они не требовали выполнения вмешательств в экстренном порядке (табл. 1).
Таблица 1. Количественные показатели обследуемых больных, n = 35 / Table 1. Quantitative indicators of the examined patients, n = 35
Показатель | Абс. (%) |
Средний возраст, лет | 66,4 ± 4,5 |
Мужчины/женщины | 16/19 |
Степень дифференцировки опухоли: | |
– низкая | 7 (20) |
– умеренная | 19 (54) |
– высокая | 9 (26) |
Наличие регионарных лимфогенных метастазов | 21 (60) |
Паратуморальные осложнения: | |
– субкомпенсированное нарушение кишечной проходимости | 23 (65) |
– параканкрозное воспаление | 4 (11) |
– кровотечение из опухоли (состоявшееся) | 3 (9) |
Объем циторедуктивных вмешательств у всех пациентов ограничивался удалением первичной опухоли. Неоадъювантная полихимиотерапия не проводилась ни в одном случае, как правило, в связи с отказом самих больных (80%), а также по причине наличия противопоказаний (20%).
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об однородности представленной выборки пациентов как с позиции особенностей неопластического процесса, так и с точки зрения объема лечебного воздействия, что позволяет считать последующий корреляционный анализ влияния иммунофенотипа опухоли на показатели выживаемости больных обоснованным.
Для оценки молекулярно-биологических свойств аденокарциномы толстой кишки выполнялось иммуногистохимическое исследование операционного материала. Изучалась экспрессия рецептора к хемокинам CXCR4, который характеризует метастатический потенциал аденокарциномы, индуцируя хемотаксис и инвазию ее клеток в органы-мишени [9]. Также с помощью методики двойного иммуногистохимического окрашивания оценивалась пролиферативная активность стволовых раковых клеток [10]. Полученные данные сопоставлялись с отдаленными результатами лечения, и на основании корреляционного анализа оценивалось влияние изучаемых маркеров на показатели выживаемости больных.
В ходе выполнения работы применялись современные методы статистического анализа: при сравнении межгрупповых параметров для категориальных значений — точный тест Фишера; для количественных показателей — t-тест Стьюдента. Для расчета выживаемости использовали метод Каплан – Мейера. При категоризованных переменных различия в группах проверялись с помощью критерия χ-квадрат для таблиц сопряженности. Статистически значимыми считали результаты, при которых значение р < 0,05. Оценка силы и направления связи между количественными показателями осуществлялась с использованием коэффициента корреляции Пирсона.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Установлено, что высокая пролиферативная активность стволовых раковых клеток (ALDH + Ki67 + > 50%), наряду с высокой экспрессией рецептора к хемокинам (CXCR4 > 70%), коррелирует с быстрым прогрессированием заболевания и наступлением летального исхода после хирургического лечения. Медиана продолжительности жизни у больных с таким иммунофенотипом аденокарциномы толстой кишки составила менее 9 мес, в то время как у пациентов с низким уровнем экспрессии данных маркеров аналогичный показатель составил более двух лет (р < 0,05).
Таким образом, была прослежена статистически значимая обратная связь между уровнем экспрессии рецептора к хемокинам CXCR4, а также пролиферативной активностью стволовых раковых клеток и продолжительностью жизни больных с IV стадией рака толстой кишки после выполнения циторедуктивных вмешательств (рис. 1).
Рис. 1. Выживаемость больных с IV стадией рака толстой кишки после циторедуктивных вмешательств в зависимости от пролиферативной активности стволовых раковых клеток и уровня экспрессии рецептора к хемокинам / Fig. 1. Survival of patients with stage IV colon cancer after cytoreductive surgery depending on the proliferative activity of cancer stem cells and the level of chemokine receptor expression
Анализ проведенных отечественными и зарубежными авторами [4, 5, 7] исследований, свидетельствует о существенной неоднородности показателей выживаемости у больных с нерезектабельными метастазами РТК в печени после идентичных по объему циторедуктивных вмешательств. По всей видимости, это объясняется отсутствием системного подхода к их выполнению. В немногочисленных работах, посвященных поиску критериев отбора пациентов к данным вмешательствам, главное внимание уделяется анализу таких факторов, как локализация и размер метастазов, а также общий объем метастатического поражения [3, 7, 9]. Вместе с тем, учитывая основные аспекты канцерогенеза, более перспективным направлением для прогнозирования онкологической эффективности циторедуктивных вмешательств представляется оценка иммунофенотипа опухоли [10–12]. Это подтверждается и результатами нашего исследования, которые свидетельствуют о влиянии молекулярно-биологических свойств аденокарциномы на отдаленные результаты хирургического лечения больных метастатическим РТК.
ВЫВОДЫ
Пролиферативная активность стволовых раковых клеток и уровень экспрессии рецептора к хемокинам, определяемые с помощью иммуногистохимического исследования, коррелируют с отдаленными результатами хирургического лечения больных метастатическим РТК.
Применение иммуногистохимического исследования у больных с IV стадией РТК с нерезектабельными метастазами в печени позволяет уточнить показания к выполнению циторедуктивных операций и повысить их эффективность.
About the authors
Aleksey A. Sazonov
Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation
Author for correspondence.
Email: sazonov_alex_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4726-7557
SPIN-code: 4042-7710
doctor of medical sciences
Russian Federation, Saint PetersburgNicolay A. Maistrenko
Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation
Email: nik.m.47@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1405-7660
SPIN-code: 2571-9603
doctor of medical sciences, professor
Russian Federation, Saint PetersburgPavel N. Romashchenko
Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation
Email: omashchenko@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8918-1730
SPIN-code: 3850-1792
doctor of medical sciences, professor
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. doi: 10.3322/caac.21492
- Kaprin AD, Starinskij AD, Petrova GV. Sostoyanie onkologicheskoj pomoshchi naseleniyu Rossii v 2017 godu. Moscow: MNIOI PA. Gercena filial FGBU «NMIRC» Minzdrava Rossii; 2018. 236 p. (In Russ.).
- Afanas’ev SG, Dobrodeev AYU. Citoreduktivnye operacii (Nuzhno li udalyat’ pervichnuyu opuhol’? Gde predel razumnoj citoredukcii?). Practical Oncology. 2014;15(2):93–100. (In Russ.).
- Hrykov GN, Strukov EYu, Romashchenko PN, et al. Rannyaya reabilitaciya posle hirurgicheskogo lecheniya raka obodochnoj kishki u bol’nyh pozhilogo i starcheskogo vozrasta. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2014;(2):400. (In Russ.).
- Stillwell AP, Buettner PG, Ho YH. Meta-analysis of survival of patients with stage IV colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone. World J Surg. 2010;34(4): 797–807. doi: 10.1007/s00268-009-0366-y
- Aslam MI, Kelkar A, Sharpe D, Jameson JS. Ten years experience of managing the primary tumors in patients with stage IV colorectal cancers. Int J Surg. 2010;8(4):305–313. doi: 10.1016/j.ijsu.2010.03.005
- Ferrand F, Malka D, Bourredjem A. Impact of primary tumor resection on survival of patients with colorectal cancer and synchronous metastases treated by chemotherapy. Eur J Cancer. 2013;49(1):90–97. doi: 10.1016/j.ejca.2012.07.006
- Wang X, Mao M, Xu G. The incidence, associated factors and predictive nomogram for early death in stage IV colorectal cancer. International Journal of Colorectal Disease. 2019;34(7):1189–1201. doi: 10.1007/s00384-019-03306-1
- Raskin GA. Kliniko-morfologicheskaya ocenka prognosticheskih i prediktivnyh faktorov pri adenokarcinome tolstoj kishki: Dis. … d-ra. med. nauk. Saint Petersburg; 2015. 238 p. (In Russ.). Available from: https://search.rsl.ru/ru/record/01005557331
- Manihas GM, Majstrenko NA, Sazonov AA. influence of the age factor and tumor immunophenotype on the effectiveness of cytoreductive operations in metastatic colorectal cancer. Problems in Oncology. 2019;65(6):855–862. (In Russ.).
- Perfil’eva YV, Abdolla NN, Kustova EA. Ekspressiya markerov adgezii CD62L, CD44 i CXCR4 na NK-kletkah pri onkologicheskih zabolevaniyah. Cytokines and Inflammation. 2012;11(1):86–90. (In Russ.).
- Xu X, Pan Y, Feng Z. Low tumour PPM1H indicates poor prognosis in colorectal cancer via activation of cancer-associated fibroblasts. Br J of Cancer. 2019;120(10):987–995. doi: 10.1038/s41416-019-0450-5
Supplementary files
