Молекулярно-биологические аспекты прогнозирования онкологической эффективности циторедуктивных операций при метастатическом раке толстой кишки

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Оказание хирургической помощи больным c IV стадией рака толстой кишки (РТК) остается одним из наиболее актуальных и в то же время сложных вопросов онкологии. В первую очередь, это связано с тем, что злокачественные новообразования толстой кишки занимают лидирующие позиции по распространенности и уровню смертности в общей структуре онкологических заболеваний среди всего населения нашей планеты. Ежегодно в мире регистрируется более полутора миллионов новых случаев колоректального рака и около 800 000 летальных исходов от этой патологии [1]. Основной преградой на пути к улучшению результатов лечения больных РТК остается поздняя диагностика, которая приводит к доминированию распространенных форм заболевания. Так, почти в половине случаев первичный диагноз колоректального рака устанавливается уже при наличии отдаленных метастазов, а основной мишенью гематогенной диссеминации является печень, вторичное поражение которой наблюдается у 80–90% больных c IV стадией [2, 3].

Высокий удельный вес диссеминированных форм РТК, относительно низкая эффективность химиотерапии, наряду с возросшими возможностями анестезиологического обеспечения и интенсивной терапии, привели к пересмотру вопроса о роли хирургического пособия в лечении этой категории больных. В настоящее время существенно возрос интерес к выполнению данным пациентам циторедуктивных операций. Рядом авторов [3–5] доказана онкологическая эффективность одномоментных комбинированных операций, в ходе которых удаляются как первичная опухоль, так и отдаленные метастазы, то есть обеспечивается полная макроскопическая циторедукция. Однако, по данным крупных мультицентровых исследований, резектабельность метастазов в печени при IV стадии колоректального рака не превышает 20% [6, 7]. Таким образом, у большинства больных с IV стадией РТК в качестве циторедуктивных вмешательств могут применяться только паллиативные резекции, объем которых, как правило, ограничивается удалением первичной опухоли. Ситуация с оказанием хирургической помощи данной категории пациентов представляется наиболее сложной. В первую очередь, это обусловлено тем, что до настоящего времени не выработаны четкие показания к выполнению циторедуктивных вмешательств при нерезектабельных синхронных метастазах колоректального рака в печени [5, 7, 8].

Цель исследования — уточнить критерии отбора больных c IV стадией РТК с нерезектабельными синхронными метастазами в печени к выполнению циторедуктивных операций с позиции молекулярно-биологических свойств опухоли.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучение молекулярно-биологических свойств аденокарциномы было проведено у 35 больных c IV стадией РТК. Во всех клинических случаях отдаленные метастазы локализовались только в печени, при этом ее поражение носило множественный, билобарный характер, в связи с чем было признано нерезектабельным. Опухоль чаще всего была представлена умереннодифференцированной аденокарциномой с признаками лимфогенной диссеминации. У большинства больных имелись осложнения опухолевого процесса, однако они не требовали выполнения вмешательств в экстренном порядке (табл. 1).

 

Таблица 1. Количественные показатели обследуемых больных, n = 35 / Table 1. Quantitative indicators of the examined patients, n = 35

Показатель	Абс. (%)
Средний возраст, лет	66,4 ± 4,5
Мужчины/женщины	16/19
Степень дифференцировки опухоли:
– низкая	7 (20)
– умеренная	19 (54)
– высокая	9 (26)
Наличие регионарных лимфогенных метастазов	21 (60)
Паратуморальные осложнения:
– субкомпенсированное нарушение кишечной проходимости	23 (65)
– параканкрозное воспаление	4 (11)
– кровотечение из опухоли (состоявшееся)	3 (9)

 

Объем циторедуктивных вмешательств у всех пациентов ограничивался удалением первичной опухоли. Неоадъювантная полихимиотерапия не проводилась ни в одном случае, как правило, в связи с отказом самих больных (80%), а также по причине наличия противопоказаний (20%).

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об однородности представленной выборки пациентов как с позиции особенностей неопластического процесса, так и с точки зрения объема лечебного воздействия, что позволяет считать последующий корреляционный анализ влияния иммунофенотипа опухоли на показатели выживаемости больных обоснованным.

Для оценки молекулярно-биологических свойств аденокарциномы толстой кишки выполнялось иммуногистохимическое исследование операционного материала. Изучалась экспрессия рецептора к хемокинам CXCR4, который характеризует метастатический потенциал аденокарциномы, индуцируя хемотаксис и инвазию ее клеток в органы-мишени [9]. Также с помощью методики двойного иммуногистохимического окрашивания оценивалась пролиферативная активность стволовых раковых клеток [10]. Полученные данные сопоставлялись с отдаленными результатами лечения, и на основании корреляционного анализа оценивалось влияние изучаемых маркеров на показатели выживаемости больных.

В ходе выполнения работы применялись современные методы статистического анализа: при сравнении межгрупповых параметров для категориальных значений — точный тест Фишера; для количественных показателей — t-тест Стьюдента. Для расчета выживаемости использовали метод Каплан – Мейера. При категоризованных переменных различия в группах проверялись с помощью критерия χ-квадрат для таблиц сопряженности. Статистически значимыми считали результаты, при которых значение р < 0,05. Оценка силы и направления связи между количественными показателями осуществлялась с использованием коэффициента корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что высокая пролиферативная активность стволовых раковых клеток (ALDH + Ki67 + > 50%), наряду с высокой экспрессией рецептора к хемокинам (CXCR4 > 70%), коррелирует с быстрым прогрессированием заболевания и наступлением летального исхода после хирургического лечения. Медиана продолжительности жизни у больных с таким иммунофенотипом аденокарциномы толстой кишки составила менее 9 мес, в то время как у пациентов с низким уровнем экспрессии данных маркеров аналогичный показатель составил более двух лет (р < 0,05).

Таким образом, была прослежена статистически значимая обратная связь между уровнем экспрессии рецептора к хемокинам CXCR4, а также пролиферативной активностью стволовых раковых клеток и продолжительностью жизни больных с IV стадией рака толстой кишки после выполнения циторедуктивных вмешательств (рис. 1).

 

Рис. 1. Выживаемость больных с IV стадией рака толстой кишки после циторедуктивных вмешательств в зависимости от пролиферативной активности стволовых раковых клеток и уровня экспрессии рецептора к хемокинам / Fig. 1. Survival of patients with stage IV colon cancer after cytoreductive surgery depending on the proliferative activity of cancer stem cells and the level of chemokine receptor expression

 

Анализ проведенных отечественными и зарубежными авторами [4, 5, 7] исследований, свидетельствует о существенной неоднородности показателей выживаемости у больных с нерезектабельными метастазами РТК в печени после идентичных по объему циторедуктивных вмешательств. По всей видимости, это объясняется отсутствием системного подхода к их выполнению. В немногочисленных работах, посвященных поиску критериев отбора пациентов к данным вмешательствам, главное внимание уделяется анализу таких факторов, как локализация и размер метастазов, а также общий объем метастатического поражения [3, 7, 9]. Вместе с тем, учитывая основные аспекты канцерогенеза, более перспективным направлением для прогнозирования онкологической эффективности циторедуктивных вмешательств представляется оценка иммунофенотипа опухоли [10–12]. Это подтверждается и результатами нашего исследования, которые свидетельствуют о влиянии молекулярно-биологических свойств аденокарциномы на отдаленные результаты хирургического лечения больных метастатическим РТК.

ВЫВОДЫ

Пролиферативная активность стволовых раковых клеток и уровень экспрессии рецептора к хемокинам, определяемые с помощью иммуногистохимического исследования, коррелируют с отдаленными результатами хирургического лечения больных метастатическим РТК.

Применение иммуногистохимического исследования у больных с IV стадией РТК с нерезектабельными метастазами в печени позволяет уточнить показания к выполнению циторедуктивных операций и повысить их эффективность.

Об авторах

Алексей Андреевич Сазонов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: sazonov_alex_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4726-7557
SPIN-код: 4042-7710

доктор медицинских наук

Россия, Санкт-Петербург

Николай Анатольевич Майстренко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ

Email: nik.m.47@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1405-7660
SPIN-код: 2571-9603

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Павел Николаевич Ромащенко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ

Email: omashchenko@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8918-1730
SPIN-код: 3850-1792

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы