History of the research laboratory (medicinal and environmental toxicology) of the Military medical academy named after S.M. Kirov

Genrikh A. Sofronov; Софронов Генрих Александрович; Elena V. Murzina; Мурзина Елена Викторовна; Alexey V. Denisov; Денисов Алексей Викторович; Olga M. Veselova; Веселова Ольга Михайловна; Tat'yana G. Krylova; Крылова Татьяна Георгиевна

doi:10.17816/brmma70376

History of the research laboratory (medicinal and environmental toxicology) of the Military medical academy named after S.M. Kirov

Authors: Sofronov G.A.¹, Murzina E.V.¹, Denisov A.V.¹, Veselova O.M.¹, Krylova T.G.¹
Affiliations:
1. Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation
Issue: Vol 23, No 3 (2021)
Pages: 229-238
Section: Medicine history
Submitted: 09.05.2021
Accepted: 29.07.2021
Published: 03.11.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/70376
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma70376
ID: 70376

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

This paper presents the history of the formation of the Research Department of the Experimental Medicine of the Research Center of the Military Medical Academy named after S.M. Kirov. The department is the only division of the academy that conducts experiments on animal models and field tests using laboratory animals in the interests of the Armed Forces of the Russian Federation. The paper also presents the main scientific achievements and development prospects of one of the three laboratories of the department — Research Laboratory of Medicinal and Environmental Toxicology. In the direction of “drug toxicology,” the laboratory staff worked for >15 years in cooperation with the Scientific Center of the Russian Academy of Sciences (Pushchino) on the problems of perfluorocarbon-based blood substitutes. The results of the study helped deepen the understanding of the mechanisms of the physiological activity of perfluorocarbon emulsions and the expansion of the areas of clinical application of perftoran. The ecotoxicological direction of scientific research is represented by two large-scale cycles of scientific studies. The first was devoted to the medical support of oil refining to increase the protection of personnel who have been professionally exposed to toxic chemicals from the damage caused by chemical accidents. The second area of environmental research, which has been significantly updated in recent years, is devoted to the study of remote environmental and biomedical consequences of the use of chemical weapons by the US Army in the period from 1966 to 1972 in Vietnam. In recent years, the laboratory has focused on problems related to the search and development of new radiation countermeasure agents including biotechnological products and their compositions. Studies are also being conducted to improve the complex therapy of patients with sepsis, in which methods of extracorporeal blood purification are used in the treatment. These works are relevant for military and civilian health care and are performed in cooperation with the departments of the academy and several leading research organizations in St. Petersburg.

Keywords

medicinal toxicology, environmental toxicology, scientific directions, main results, perfluorocarbons, ecotoxicants, radiation countermeasure agents, septic complications

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

5 июля 2021 г. исполняется 10 лет со дня образования в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (ВМА) уникального научно-исследовательского подразделения — отдела экспериментальной медицины научно-исследовательского центра (НИЦ), который на сегодняшний день является единственным подразделением ВМА, занимающимся проведением натурных экспериментов и полигонных испытаний с использованием лабораторных животных в интересах Вооруженных сил Российской Федерации (ВС РФ). Отдел был сформирован из нескольких самостоятельных научно-исследовательских подразделений академии.

Цель исследования — рассмотреть историю научно-исследовательской лаборатории (НИЛ) лекарственной и экологической токсикологии.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Побудительным мотивом организации НИЛ лекарственной и экологической токсикологии в ВМА была высокая потребность медицинской службы ВС РФ в принципиально новых кровезаменителях, обладающих способностью транспорта газов крови в организме человека. К этому времени в Союзе Советских Социалистических Республик коллективом авторов Института биофизики Академии наук и Центрального клинического госпиталя имени Н.Н. Бурденко Министерства обороны был создан препарат перфторан, представляющий собой эмульсию перфторуглеродных соединений, обладающую газотранспортной функцией, что было научным достижением мирового уровня. Однако на тот момент препарат имел незавершенный цикл клинических испытаний, кроме того, требовались фундаментальные исследования механизмов биологической активности нового кровезаменителя.

Основную задачу вновь созданной лаборатории должна была составить широкая апробация перфторана, а также изучение свойств перфторуглеродных соединений, перспективных для медицины, и прежде всего военной медицины. Поскольку направления и задачи лаборатории были четко определены, ее первоначальным названием стало «Научно-исследовательская лаборатория перфторуглеродов». Лаборатория начала функционировать с 1 сентября 1994 г. в составе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты (ВТМЗ) (рис. 1), а с 1 августа 1996 г. приобрела статус самостоятельного подразделения академии (директива Генерального штаба (ГШ) ВС РФ № 34/1/0100 от 10 февраля 1996 г.).

Рис. 1. Коллектив НИЛ перфторуглеродов в составе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты ВМА, 1995 г. / Fig. 1. Staff of the Research Laboratory of Perfluorocarbons as part of the of the Department of Military Toxicology and Medical Protection of the Military Medical Academy named after S.M. Kirov (1995)

В соответствии с директивой ГШ ВС РФ № 314/6/2970 от 8 сентября 2001 г. лаборатория была введена в состав вновь созданного НИЦ академии. Согласно Директиве ГШ МО РФ от 31 августа 2006 г. № 314/6/2605 НИЛ перфторуглеродов получила новое название — «Научно-исследовательская лаборатория лекарственной и экологической токсикологии». Причиной тому послужило увеличение масштабов работ в области лекарственной токсикологии, а также возрастающий объем экологических исследований в Социалистической Республике Вьетнам, связанных с изучением последствий крупномасштабного военного применения армией Соединенных Штатов Америки (США) химического оружия в период 1966–1972 гг.

С марта 2015 г. НИЛ лекарственной и экологической токсикологии включена в состав научно-исследовательского отдела (НИО) экспериментальной медицины НИЦ.

Руководителем лаборатории с момента ее основания является академик Российской академии наук (РАН) доктор медицинских наук профессор заслуженный деятель науки РФ генерал-майор медицинской службы в отставке Генрих Александрович Софронов [1, 2] (рис. 2), координатор и научный руководитель проводимой в лаборатории научно-исследовательской работы.

Рис. 2. Начальник НИЛ лекарственной и экологической токсикологии академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Генрих Александрович Софронов / Fig. 2. Head of the Research Laboratory of Medicinal and Environmental Toxicology, Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Doctor of Medical Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation Genrikh A. Sofronov

Тематика НИЛ лекарственной и экологической токсикологии охватывает широкий круг актуальных для военного и гражданского здравоохранения проблем:

разработку, исследование и оценку безвредности и безопасности медицинских средств защиты личного состава войск и лекарственных препаратов, предназначенных для медицинской службы ВС РФ;
разработку фундаментальных основ повышения биохимических механизмов устойчивости организма к экстремальным воздействиям на основе управления процессами естественной детоксикации ксенобиотиков;
разработку токсикологических проблем экологической безопасности личного состава ВС РФ;
участие в международном научном сотрудничестве в решении актуальных проблем неблагоприятного воздействия окружающей среды на здоровье человека.

Ретроспективный взгляд на деятельность лаборатории демонстрирует долгий и успешный путь исследовательского поиска и научных достижений. С момента образования лаборатории перфторуглеродов сотрудники НИЛ в тесном взаимодействии с научным центром РАН (г. Пущино) в течение более 15 лет занимались фундаментальными и прикладными проблемами кровезаменителей на основе перфторуглеродов. Так, в работах сотрудников НИЛ Н.Н. Пшенкиной, Н.Б. Андреевой, Е.В. Мурзиной и др. [3–5] было показано, что перфторан способен модифицировать токсико- и фармакокинетику токсичных и лекарственных веществ.

Представление о закономерностях воздействия перфторана на кинетику лекарств и ядов позволило оптимизировать схемы лечения отравлений, разработать рекомендации по применению перфторана для лечения и профилактики отравлений, а также рекомендации по оптимизации схем комплексного применения кровезаменителя и лекарственных средств. В научно-исследовательскую работу лаборатории была внедрена оригинальная программа расчета фармакокинетических констант и параметров лекарственных средств в организме животных и человека, разработанная профессором Г.А. Поддубским, Н.Н. Щирицей и Н.Б. Андреевой.

В.В. Шилова и Е.В. Полозова [6] установили наличие у перфторуглеродных эмульсий не только кислородтранспортных, но и детоксикационных и антиоксидантных свойств, что послужило основой для разработки экспериментально-клинического обоснования применения перфторана для лечения эндотоксикоза при остром отравлении карбофосом и психотропными лекарственными препаратами.

Интересные данные о воздействии перфторана на течение патологического процесса у обоженных больных разной степени тяжести были получены П.К. Крыловым, А.А. Цепковым, Л.В. Буряковой [7] в ходе клинических исследований, проводившихся более 15 лет совместно с сотрудниками [8] Центра лечения термических поражений Санкт-Петербургского научно-исследовательского института (НИИ) скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. Было установлено положительное влияние перфторана на течение репаративных процессов у пострадавших от ожогов, уменьшение уровня эндогенной интоксикации, снижение активности процессов липидной пероксидации и активация систем антиоксидантной защиты.

В биофизических экспериментах сотрудников Гематологического научного центра Российской академии медицинских наук (РАМН) было показано ускорение диффузии газов и увеличение массопереноса кислорода в присутствии эмульсий перфторуглеродов [9]. Разработанные методические приемы, позволяющие рассчитать вклад циркулирующих перфторуглеродных частиц в транспорт кислорода и углекислого газа кровью, легли в основу дальнейшего усовершенствования перфторуглеродных кровезаменителей, стабильных при хранении в незамороженном состоянии.

В рамках научного сопровождения клинических исследований перфторуглеродных кровезаменителей в НИЛ был проведен цикл работ совместно с кафедрой и клиникой офтальмологии ВМА, плодотворное сотрудничество с которой было реализовано несколькими патентами на изобретения, свидетельствами на рационализаторские предложения, а также защитой диссертаций: на соискание ученой степени кандидата медицинских наук А.А. Сурковым в 2003 г. и доктора медицинских наук А.Н. Куликовым в 2005 г. (в настоящее время начальник кафедры и клиники офтальмологии академии).

Проведенные исследования способствовали углублению представлений о фундаментальных механизмах физиологической активности эмульсий перфторуглеродов, расширению областей и совершенствованию схем клинического применения перфторана. Их результаты были обобщены в материалах пяти научных и научно-практических конференций, в организации и проведении которых принимали активное участие сотрудники лаборатории во главе с академиком Г.А. Софроновым, а также в библиографических указателях, подготовленных Т.П. Васильевой. Было издано 8 методических рекомендаций; сотрудниками НИЛ защищено 4 кандидатских (Е.В. Давыдова, 2000; Е.В. Полозова, 2000; Д.Ю. Лазаренко, 2002; Е.В. Мурзина, 2004) и 2 докторских диссертации (И.Н. Кузнецова, 1999; Н.Н. Пшенкина, 2012).

Наряду с исследованиями перфторана в лаборатории активно осуществлялась деятельность, направленная на изучение других лекарственных средств. Так, в 2000–2005 гг. сотрудники НИЛ принимали участие в доклиническом изучении безвредности и безопасности ряда лекарственных препаратов. Согласно договору о научно-практическом сотрудничестве между ВМА и Санкт-Петербургским институтом биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН в 2001–2003 гг. была проведена оценка эффективности синтетического дипептида вилона как средства повышения устойчивости организма к действию загрязнителей окружающей среды химической природы. Была установлена самостоятельная лечебно-профилактическая эффективность вилона при экспериментальной подострой интоксикации нитритом натрия, что открыло перспективы для исследований эффективности этого дипептида при воздействии другими экотоксикантами.

В 2002–2003 гг. на хоздоговорной основе была проведена оценка безвредности витаминно-минеральных комплексов для юношей и девушек «Компливит-Актив» и для беременных женщин и кормящих детей матерей «Компливит-Мама» (открытое акционерное общество (ОАО) «Уфимский витаминный завод»). Результаты доклинического изучения в условиях хронического эксперимента на крысах позволили рекомендовать данные витаминно-минеральные комплексы, модифицированные на базе фармакопейного препарата «Компливит», в Фармакологический государственный комитет МЗ РФ в качестве нетоксичного и безопасного средства для проведения регистрации.

В 2004–2005 гг. при участии сотрудников НИЛ проводилось изучение безвредности и безопасности препарата пирамил (ОАО «Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод»), предназначенного для лечения астено-депрессивных и астено-невротических расстройств вследствие интоксикаций, инфекций, травм и т. д. в качестве антиастенического средства. Было показано, что пирамил относится к малотоксичным препаратам и не обладает кумулятивными свойствами.

Важные научные результаты были получены при проведении исследований, посвященных изучению возможности влияния на процесс программируемой клеточной гибели в условиях радиационных и токсических воздействий посредством модификации внутриклеточных метаболических процессов (1997–2003 гг.). В работе под руководством Н.Н. Пшенкиной были сформулированы и экспериментально обоснованы концептуальные представления о значении метаболической модификации ранней клеточной гибели для восстановления клеточности тканей в отдаленные сроки после радиационного воздействия. Для количественной оценки апоптоза в условиях in vivo был предложен и апробирован биохимический метод оценки фрагментации дезоксирибонуклеиновой кислоты в тканях животных. Соответствие полученных данных результатам гистологических исследований позволило авторам рекомендовать разработанную методику в качестве экспресс-метода на доклиническом этапе для получения первичной информации о наличии у препаратов апоптогенной активности.

В рамках экотоксикологического направления в 1996–2001 гг. на хоздоговорной основе проведен цикл научных работ, посвященных медицинскому сопровождению нефтепереработки на ООО «ПО «Киришинефтеоргсинтез». Основной целью этих крупномасштабных исследований было усовершенствование системы мониторинга состояния здоровья и защита персонала нефтеперерабатывающих предприятий от поражений, возникающих при химических авариях. Сотрудниками НИЛ (Г.А. Поддубским, В.А. Чепурновым, Ю.Б. Коноваловой, Н.Б. Андреевой и др.) совместно с персоналом оздоровительного фонда «Мединеф» был разработан алгоритм мониторинга здоровья лиц, профессионально связанных с воздействием химических токсикантов (углеводородов нефти, сероводорода, окиси углерода и др.), с целью выявления заболеваний системы кровообращения на доклинической стадии. По результатам выполнения данной научной тематики сотрудниками НИЛ были защищены диссертации: на соискание ученой степени доктора медицинских наук — В.Г. Бовтюшко (1996); кандидата наук — А.Г. Желанный (1998), А.А. Иванов (2009), А.Н. Юсупов (2012). Накопленный научно-методический опыт был использован в исследовании влияния токсичных химикатов на риск и частоту развития заболеваний атерогенной природы у военнослужащих, проходящих службу по контракту и занятых на работах с токсичными химикатами на объектах хранения и уничтожения химического оружия [10, 11].

В последние годы значительно актуализировалось широкомасштабное направление исследований в области экологической токсикологии, посвященное изучению отдаленных экологических и медико-биологических последствий диоксиновых загрязнений [12]. Эти исследования стали возможными благодаря сотрудничеству ВМА с Российско-Вьетнамским тропическим научно-исследовательским и технологическим центром (Тропическим центром), в котором с 1988 г. проводятся комплексные исследования отдаленных последствий химической войны США во Вьетнаме. По мнению многих международных экспертов, вследствие применения диоксинсодержащих дефолиантов армией США во Вьетнаме (1966–1972 гг.) была создана одна из наиболее представительных моделей для изучения отдаленных экологических и медико-биологических последствий диоксиновых загрязнений. В результате экспедиционных исследований, проведенных в 2002–2007 гг. российско-вьетнамской группой специалистов, в состав которой входила сотрудница НИЛ Д.Ю. Лазаренко, была разработана методология выявления отдаленных медицинских последствий воздействия диоксинсодержащих экотоксикантов на человека, проведен анализ медико-генетических последствий воздействия «Оранжевого агента» у различных популяций жителей Южного Вьетнама, показана актуальность этих исследований [13]. В соответствии с Протоколом совещания по формированию Программы научных исследований и прикладных работ совместного Российско-Вьетнамского тропического научно-исследовательского и технологического центра от 15 апреля 2019 г. в Министерство науки и высшего образования РФ были поданы предложения по участию ВМА в качестве головного исполнителя в выполнении совместно с Тропическим центром в период 2020–2025 гг. трех научно-исследовательских проектов.

В рамках экотоксикологического направления научной деятельности НИЛ при участии сотрудников лаборатории в качестве членов исполнительного комитета под руководством академика Г.А. Софронова в Санкт-Петербурге было проведено три крупных международных экологических форума «Окружающая среда и здоровье человека» (2003, 2008, 2014). Обсуждение актуальных проблем окружающей среды и здоровья человека — от вопросов молекулярной генетики до проблем старения организма в контексте влияния вредных факторов окружающей среды — привлекло к ЭкоФорумам большое внимание специалистов многих стран мира (в каждом из них принимало участие более 400 специалистов из 25 государств мира и более 35 городов России).

Помимо научно-исследовательской деятельности, сотрудники лаборатории вносят вклад в научно-организационную работу академии. Так, начальник НИЛ академик Г.А. Софронов более 15 лет исполнял обязанности ученого секретаря академии (1996–2011); с 1986 г. по настоящее время возглавляет диссертационный совет по специальностям «лучевая диагностика, лучевая терапия; токсикология; радиобиология». Т.Г. Крылова с 1996 г. является ученым секретарем научно-методического совета академии (прежнее название — совет НИЛ и НИЦ).

Многогранной и сложной является задача, определяемая как «исследование и оценка безвредности и безопасности медицинских средств защиты личного состава войск и лекарственных препаратов, предназначенных для медицинской службы ВС РФ». В рамках данного направления Е.В. Мурзиной и О.М. Веселовой совместно с сотрудниками Государственного научно-исследовательского и испытательного института военной медицины МО РФ были проведены поисковые исследования эффективности нового класса соединений — протатранов, синтезированных в Иркутском институте химии имени А.Е. Фаворского, как средств профилактики неблагоприятного воздействия электромагнитных излучений на военно-профессиональную работоспособность личного состава, связанного по роду службы с эксплуатацией радиотехнических объектов. Была показана высокая актуальность исследований, направленных на разработку медицинских средств защиты от воздействия неионизирующих излучений, и научно обоснована необходимость мероприятий по ранней диагностике нарушений состояния здоровья у военнослужащих, подвергающихся в процессе выполнения служебных обязанностей длительному воздействию электромагнитных излучений радиочастотного диапазона.

В последние годы сотрудниками НИЛ совместно с кафедрами ВТМЗ и гистологии с основами эмбриологии ВМА, Государственным НИИ особо чистых биопрепаратов Федерального медико-биологического агентства (ФМБА) России, Институтом экспериментальной медицины и Санкт-Петербургским государственным технологическим институтом (Техническим университетом) разрабатывается приоритетное направление исследований, посвященное созданию противолучевых средств нового поколения, которые предназначены для фармакологической защиты личного состава войск от радиационного воздействия. Помимо несомненной военно-медицинской значимости, данные исследования находятся в русле исполнения Национальной программы «Профилактика и лечение онкологических заболеваний в РФ», содержащейся в Указе Президента РФ от 7 мая 2018 г. Необходимость исследований по разработке новых эффективных и безопасных противолучевых средств также отражена в Концепции развития космической медицины до 2030 года, утвержденной руководителем ФМБА России 25 декабря 2020 г., предусматривающей разработку медикаментозных средств профилактики негативного воздействия и защиты космонавтов от ионизирующих излучений. Предварительные результаты, полученные Е.В. Мурзиной с коллегами в процессе изучения радиозащитной эффективности ряда биотехнологических препаратов, свидетельствуют о реальной возможности создания соответствующих лекарственных средств [14–16].

Важным научно-исследовательским направлением лаборатории является цикл работ по повышению эффективности комплексной терапии больных, страдающих гнойно-септическими осложнениями, в лечении которых применяются методы экстракорпоральной детоксикации (Л.В. Бурякова, Е.В. Мурзина, Д.Ю. Лазаренко, Т.Г. Крылова, А.А. Цепков) [17, 18]. Исследования проводятся во взаимодействии с рядом подразделений ВМА (кафедрами нефрологии и эфферентной терапии, клинической биохимии и лабораторной диагностики; отделом санитарно-эпидемиологического надзора за госпитальной инфекцией), а также с Научно-клиническим центром токсикологии имени академика С.Н. Голикова ФМБА России и, по сути, открывают в ВМА новое направление по профилактике и терапии септических состояний у раненых и больных в современных условиях. В ходе выполнения научно-исследовательских работ исследована частота гнойно-септических осложнений в клиниках академии, изучен спектр микрофлоры и ее чувствительность к антибактериальным препаратам; научно обоснована необходимость контроля концентраций антибиотиков у пациентов с развившимся сепсисом на фоне экстракорпоральной детоксикации. По результатам завершенных научно-исследовательских работ были разработаны методические рекомендации «Клиника, диагностика и лечение острого почечного повреждения в военно-медицинских организациях МО РФ» и «Оптимизация антибактериальной терапии септических состояний в условиях применения методов экстракорпоральной детоксикации путем проведения терапевтического лекарственного мониторинга».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Научная деятельность лаборатории лекарственной и экологической токсикологии направлена на решение актуальных проблем военной медицины. Достижение практических целей лаборатории базируется на раскрытии фундаментальных явлений и процессов. Данный подход обеспечивает преемственность разрабатываемой в лаборатории научной тематики. Указанный принцип организации научных исследований постулирован в Положении о лаборатории, в определении их основных направлений. Сочетание практического характера работ с теоретической и экспериментальной аргументацией достигнутых результатов видно на примере исследования биологической активности и клинической эффективности перфторуглеродных эмульсий, обладающих газотранспортными функциями. В практическом отношении соответствующий цикл работ реализовался в виде клинических рекомендаций по применению перфторана как кровезаменителя при различных патологических состояниях и принятием его на снабжение медицинской службы ВС РФ. В фундаментальном аспекте были обоснованы перспективные направления конструирования новых переносчиков кислорода в качестве кровезаменителя с более совершенными эксплуатационными характеристиками, а также получены данные о способности перфторуглеродов таргетно изменять токсико- и фармакокинетику ксенобиотиков и лекарственных средств в организме. Эти принципиально новые знания получили дальнейшее развитие в последующих работах по изучению сепсиса и послужили основой для разработки концепции терапевтического контроля антибактериальных препаратов в условиях использования экстракорпоральной детоксикации.

Особую значимость имеют работы, осуществляемые сотрудниками лаборатории в содружестве со специалистами кафедры ВТМЗ ВМА, Института проблем экологии и эволюции имени А.Н. Северцова РАН, Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Института медицины труда РАН, а также Тропического центра, по изучению отдаленных последствий военного применения гербицидов во Вьетнаме армией США в 1966–1972 гг. Итогом этих масштабных исследований стало определение многообразных изменений здоровья пострадавших от воздействия химиката «Оранжевый агент», содержащего в качестве технологической примеси диоксин, как диоксиновой патологии и описание ее проявлений у пораженных женщин, мужчин и детей.

В последние годы лаборатория совместно с кафедрой ВТМЗ и рядом научно-исследовательских организаций занята изысканием радиозащитных препаратов среди биотехнологических химических структур. Направленный скрининг выявил перспективную группу биотехнологических молекул, обладающих радиозащитными свойствами. Полученные экспериментальные данные дают надежду на создание соответствующих лекарственных средств, востребованных в народном хозяйстве, клинической, военной и космической медицине.