Молекулярно-генетическая характеристика немелкоклеточного рака легкого с использованием метода мультитаргетной однонуклеотидной элонгации и фрагментного анализа


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Рак легкого - наиболее частая причина смерти при злокачественных новообразованиях. Преобладающим типом является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), при лечении которого активно применяется таргетная терапия тирозинкиназными ингибиторами (ТКИ) EGFR, а также комбинация BRAF/MEK ингибиторов. Показанием для данной терапии является генотипирование опухолевого материала для обнаружения предиктивных маркеров, таких как мутации в генах EGFR, KRAS, BRAF и HER2. Одним из подходов к быстрому и комплексному выявлению аббераций в генах интереса является использование методов мультитаргетной однонуклеотидной элонгации (МОЭ) и фрагментного анализа (ФА), обладающих высокой чувствительностью. Цель. Определение клинико-морфологических характеристик у пациентов с НМКРЛ с наличием драйверных мутаций в генах EGFR, KRAS, BRAF и HER2. Материал и методы. На базе ПСПбГМУ им. И.П. Павлова был организован криобанк биологических материалов, взятых у пациентов с НМКРЛ. Для генотипирования центральных участков опухолевых образцов у 60 пациентов с НМКРЛ использовались методы МОЭ и ФА. Результаты. Мутации в гене EGFR обнаружены исключительно у пациентов с аденокарциномой легкого (p=0,0008) с частотой 31%. Данные аберрации статистически значимо ассоциированы с женским полом (p=0,0002) и отсутствием статуса курения (p=0,0007). Соотношение делеции в 19 экзоне к точечной мутации L858R составило 2,5:1. Распространенность минорных мутаций у EGFR-положительных пациентов достигала 22,2%. При этом у одного пациента было выявлено сосуществование минорных мутаций G719S и S768I. Причиной приобретенной резистентности к ТКИEGFR 1-го поколения у пациента явилась делеция в 19 экзоне-Т790Мв гене EGFR, возникшая на фоне лечения. Аберрации в гене KRAS обнаружены у 10% пациентов мужского пола с НМКРЛ, ранее куривших или продолжающих курить. Мутация V600E в гене BRAF и инсерции в гене HER2 не обнаружены. Заключение. Применение комплексного методического подхода позволяет с высокой точностью определять клинически значимые аберрации в гене EGFR, KRAS, BRAF и HER2 у пациентов с НМКРЛ в соответствии с клиническими рекомендациями.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. А Мусаелян

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: a.musaelyan8@gmail.com

В. Д Назаров

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кандидат медицинских наук

С. В Лапин

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кандидат медицинских наук

И. В Чистяков

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кандидат медицинских наук

И. В Комаров

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кандидат медицинских наук

О. Ю Ткаченко

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

М. В Согоян

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Е. В Бердник

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

А. В Мазинг

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кандидат медицинских наук

В. Л Эмануэль

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор

А. Л Акопов

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор

С. В Орлов

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

член-корреспондент РАН, профессор

С. Ф Багненко

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

академик РАН, профессор

Список литературы

  1. Bray F., Jacques Ferlay, Isabelle Soerjoma-taram, Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2018. https://doi. org/10.3322/caac.21492.
  2. Arora R., Krishnan V. Selective Targeting of the L858R Mutation (EGFR) in NonSmall Cell Lung Cancer: A Mechanism for Advancing Targeted Chemotherapy. Front Oncol. 2017; 7. https://doi.org/10.3389/ fonc.2017.00104.
  3. Sokolenko A.P., Imyanitov E.N. Molecular Diagnostics in Clinical Oncology Front Mol. Biosci. 2018; 5: 76. https://doi.org/10.3389/ fmolb.2018.00076.
  4. Yang Y., Shen X., Li R., Shen J., Zhang H., Yu L. et al. The detection and significance of EGFR and BRAF in cell-free DNA of peripheral blood in NSCLC. Oncotarget. 2017. https://doi.org/10.18632/onco-target.17937.
  5. Лактионов К. К., Артамонова Е. В., Бредер В. В., Горбунова В. А., Моисеенко Ф. В., Реутова Е. В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2018; 8: 30-46.
  6. Lewandowska M.A., Czubak K., Klonowska K., Jozwicki W, Kowalewski J., Kozlowski P. The use of a two-tiered testing strategy for the simultaneous detection of small EGFR mutations and EGFR amplification in lung cancer. PLoS One. 2015. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0117983.
  7. Ettinger D.S., Aisner D.L., Wood D.E., Akerley W, Bauman J., Chang J.Y. et al. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2018. J. Natl Compr Cancer Netw. 2018. https://doi.org/10.6004/ jnccn.2018.0062.
  8. O'Kane G.M., Bradbury P.A., Feld R., Leighl N.B., Liu G., Pisters K.M. et al. Uncommon EGFR mutations in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2017. https:// doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.04.016.
  9. Lavdovskaia E.D., lyevleva A.G., Sokolenko A.P, Mitiushkina N.V., Preobrazhenskaya E.V, Tiurin VI. et al. EGFR T790M Mutation in TKI-Naive Clinical Samples: Frequency, Tissue Mosaicism, Predictive Value and Awareness on Artifacts. Oncol Res Treat. 2018. https://doi.org/10.1159/000491441.
  10. Maus M.K.H., Grimminger P.P., Mack PC., Astrow S.H., Stephens C., Zeger G. et al. KRAS mutations in non-small-cell lung cancer and colorectal cancer: Implications for EGFR-targeted therapies. Lung Cancer. 2014; 83: 163-7. https://doi.org/10.10Wj. lungcan.2013.11.010.
  11. Del Re M., Rofi E., Restante G., Crucitta S., Arrigoni E., Fogli S. et al. Implications of KRAS mutations in acquired resistance to treatment in NSCLC. Oncotarget. 2018. htt-ps://doi.org/10.18632/oncotarget.23553.
  12. Roman M., Baraibar I., Lopez I., Nadal E., Rolfo C., Vicent S. et al. KrAS oncogene in non-small cell lung cancer: Clinical perspectives on the treatment of an old target. Mol Cancer 2018. https://doi. org/10.1186/s12943-018-0789-x.
  13. Planchard D., Popat S., Kerr K., Novello S., Smit E.F, Faivre-Finn C. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-upf. Ann Oncol. 2018. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy275.
  14. Mazeres J., Barlesi F, Filleron T, Besse B., Monnet I., Beau-Faller M. et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: Results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016. https://doi. org/10.1093/annonc/mdv573.
  15. Мусаелян А.А., Чистяков И.В., Назаров В.Д., Лапин С.В., Согоян М.В., Хальчицкий С.Е., Эмануэль В.Л., Лобачевская Т.В., Акопов А.Л. Оптимизация метода мультитаргетной однонуклеотидной элонгации для определения соматических мутаций при злокачественных новообразованиях. Молекулярная медицина. 2019; 17 (2): 44-9. https://doi.org/10.29296/24999490-2019-02-06 [Musaelyan A.A., Chistyakov I.V, Nazarov V.D., Lapin S.V, Sogoyan M.V, Khalchitsky S.E., Emanuel W.L., Lobachevskaya T.W., Akopov A.L. Optimization of the method of the multi-target single-base elongation for the detection of somatic mutations in malignancies. Molekulyarnaya meditsina. 2019; 17 (2): 44-9 https://doi. org/10.29296/24999490-2019-02-06 (in Russian)]
  16. Su Z., Dias-Santagata D., Duke M., Hutchinson K., Lin Y.L., Borger D.R. et al. A platform for rapid detection of multiple oncogenic mutations with relevance to targeted therapy in non-small-cell lung cancer. J. Mol. Diagnostics. 2011; 13: 74-84. https://doi.org/10.10Wj. jmoldx.2010.11.010.
  17. Magnin S., Viel E., Baraquin A., Valmary-Degano S., Kantelip B., Pretet J.-L. et al. A multiplex SNaPshot assay as a rapid method for detecting KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancers. J. Mol. Diagn. 2011. https://doi.org/10.10Wj. jmoldx.2011.05.010.
  18. Imyanitov N.E., Demidova A.I., Gordiev M., Filipenko M., Kekeyeva V.T., Moliaka K.Y. et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. 2016; 20. https://doi.org/10.1007/s40291-016-0213-4
  19. Chiu C.H., Yang C.T., Shih J.Y, Huang M.S., Su W.C., Lai R.S. et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine Kinase inhibitor treatment response in advanced lung adenocarcinomas with G719X/L861Q/S768I mutations. J. Thorac. Oncol. 2015. https:// doi.org/10.1097/JTO.0000000000000504
  20. Lim S.M., Syn N.L., Cho B.C., Soo R.A. Acquired resistance to EGFR targeted therapy in non-small cell lung cancer: Mechanisms and therapeutic strategies. Cancer Treat Rev 2018. https://doi.org/10.10Wj. ctrv. 2018.02.006

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ИД "Русский врач", 2020

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах