COVID-19 в центральной нервной системе: пути проникновения и влияние на глиомагенез

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Патогенез заражения центральной нервной системы (ЦНС) SARS-CoV-2 и неврологические осложнения до сих пор плохо изучены, равно как и связь вирусной инфекции с риском возникновения и течением глиом.

Цель исследования: оценить возможное участие Basigin, NRP1, Cathepsin L и трансмембранных протеаз TMPRSS2 и TMPRSS4 в коронавирусной инфекции нейронов и глиомагенезе.

Материал и методы. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование с антителами к Сathepsin L, TMPRSS2, TMPRSS4, NRP1, Вasigin, SARS-CoV-2 головного мозга 6 пациентов с COVID-19, 3 пациентов «доковидного периода» (контрольная группа) и глиом 7 пациентов, прооперированных в 2024 г.

Результаты. Установлено, что экспрессия Basigin и TMPRSS2 была достоверно наибольшей у пациентов с глиомами по сравнению с остальными группами (для Вasigin pглиомы / COVID-19 = 0,006; pглиомы / контрольная группа = 0,038; для TMPRSS2 pглиомы / COVID-19 = 0,040; pглиомы / контрольная группа = 0,006). У пациентов с COVID-19 была обнаружена отрицательная корреляция между распространенностью экспрессии Cathepsin L и SARS-CoV-2 (rs = -0,37, p = 0,009), а Basigin экспрессировался в 5–25% клеток глии. Cathepsin L и TMPRSS4 показали умеренные отрицательные связи у пациентов с COVID-19 и глиомами.

Заключение. Basigin, NRP1, Cathepsin L, TMPRSS2 и TMPRSS4 не могут быть предложены в качестве альтернативных путей для более эффективного проникновения SARS-CoV-2 в нейроны. Экспрессия Basigin и TMPRSS2 была достоверно наибольшей в глиомах. По-видимому, коэкспрессия вируса с Basigin ослабляет иммунонадзор за опухолями, что может увеличить заболеваемость или рецидив новообразований у пациентов с COVID-19.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Любовь Борисовна Митрофанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: lubamitr@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0735-7822

заведующая кафедрой патологической анатомии с клиникой, главный научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории патоморфологии, руководитель службы патоморфологии, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения Университетской клиники, доктор медицинских наук, профессор

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Игорь Александрович Макаров

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: doctormakarovia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6175-8403

ассистент кафедры патологической анатомии с клиникой, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения Университетской клиники, кандидат медицинских наук

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Ксения Алексеевна Гусева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: ksuha.gus@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-4477-9128

клинический ординатор кафедры патологической анатомии с клиникой

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Ирина Анатольевна Данилова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: imd@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0865-5936

врач-патологоанатом, профессор кафедры патологической анатомии с клиникой, доктор медицинских наук, профессор

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Дмитрий Александрович Гуляев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: gulyaevd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5509-5612

профессор кафедры нейрохирургии, руководитель нейрохирургического отделения №5, врач-нейрохирург нейрохирургического отделения №5, руководитель НИЛ интегративных нейрохирургических технологий, доктор медицинских наук, профессор, доцент

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Список литературы

  1. Pezzini A., Padovani A. Lifting the mask on neurological manifestations of COVID19. Nat Rev Neurol. 2020; 16 (11): 636–44.
  2. Helbok R., Chou S.H., Beghi E. et al. NeuroCOVID: it’s time to join forces globally. Lancet Neurol. 2020; 19 (10): 805–6.
  3. Davis H.E., Assaf G.S., McCorkell L., Wei H., Low R.J., Re’em Y., Redfield S., Austin J.P., & Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EclinicalMedicine. 2021; 38.
  4. Zeng N., Zhao Y.-M., Yan W., Li C., Lu Q.-D., Liu L., Ni S.-Y. et al. A systematic review and meta-analysis of long term physical and mental sequelae of COVID-19 pandemic: Call for research priority and action. Molecular Psychiatry. 2023; 28 (1): 423–33. https://10.1038/s41380-022-01614-7
  5. Ma Y., Deng J., Liu Q., Du M., Liu M., & Liu J. Long-Term Consequences of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2023; 20 (2): 1613. https://10.3390/ijerph20021613
  6. Comeau D., Martin M., Robichaud G.A., Chamard-Witkowski L. Neurological manifestations of post-acute sequelae of COVID-19: which liquid biomarker should we use? Front Neurol. 2023; 14: 1233192. doi: 10.3389/fneur.2023.1233192. PMID: 37545721; PMCID: PMC10400889.
  7. Yang L., Kim T.W., Han Y., Nair M.S., Harschnitz O., Zhu J., Wang P. et al. SARS-CoV-2 infection causes dopaminergic neuron senescence. Cell Stem Cell. 2024; 31 (2): 196–211. https:10.1016/j.stem.2023.12.012. Epub 2024. PMID: 38237586; PMCID: PMC10843182.
  8. Lyoo K.S., Kim H.M., Lee B., Che Y.H., Kim S.J., Song D., Hwang W. et al. Direct neuronal infection of SARS-CoV-2 reveals cellular and molecular pathology of chemosensory impairment of COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect. 2022; 11 (1): 406–11. https://doi: 10.1080/22221751.2021.2024095. PMID: 34962444; PMCID: PMC8803065.
  9. Митрофанова Л.Б., Воробьева О.М., Стерхова К.А., Макаров И.А., Расулов З.М., Пальцев А., Васькова Н.Л., Гуляев Д.А. Морфологическое и молекулярно-биологическое исследование головного мозга у пациентов II и III волн COVID-19 и в постковидном периоде. Medline. ru. Биомедицинский журнал. 2023; 24: 1258–74. [Mitrofanova L.B., Vorobyova O.M., Sterkhova K.A., Makarov I.A., Rasulov Z.M., Paltsev A., Vaskova N.L., Gulyaev D.A. Morphological and molecular biological study of the brain in patients of the II and III waves of COVID-19 and in the post-Covid period. Medline. ru. Biomedical J. 2023; 24: 1258-74 (in Russian)]
  10. Wang K., Chen W., Zhang Z., Deng Y., Lian J.Q., Du P., Wei D. et al. CD147-spike protein is a novel route for SARS-CoV-2 infection to host cells. Signal Transduct Target Ther. 2020; 5 (1): 283. doi: 10.1038/s41392-020-00426-x. PMID: 33277466; PMCID: PMC7714896.
  11. Latini A. et al. COVID-19 and Genetic Variants of Protein Involved in the SARS-CoV-2 Entry into the Host Cells. Genes 11. 2020; 1010.
  12. Behl T., Kaur I., Aleya L., Sehgal A., Singh S., Sharma N., Bhatia S. et al. CD147-spike protein interaction in COVID-19: Get the ball rolling with a novel receptor and therapeutic target. Sci Total Environ. 2022; 808: 152072. https://doi: 10.1016/j.scitotenv
  13. Iadecola C., Anrather J., Kamel H. Effects of COVID-19 on the Nervous System. Cell. 2020, 183 (1): 16–27.e1. https://doi: 10.1016/j.cell.2020.08.028. Epub 2020. PMID: 32882182; PMCID: PMC7437501.
  14. Shang J., Wan Y., Luo C., Ye G., Geng Q., Auerbach A., Li F. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020; 117: 11727–34.
  15. Tan Q., Fu J., Liu Z., Deng H., Zhang L., He J., Li X., Fu J. Impacts of transmembrane serine protease 4 expression on susceptibility to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Chin Med J. (Engl). 2023; 136 (7): 860–2. https://doi: 10.1097/CM9.0000000000002443. PMID: 36914950; PMCID: PMC10150844.
  16. Zhong S., Yang W., Zhang Z. et al. Association between viral infections and glioma risk: a two-sample bidirectional Mendelian randomization analysis. BMC Med 21. 2023; 427.
  17. Rollison D.E. et al. Serum antibodies to JC virus, BK virus, simian virus 40, and the risk of incident adult astrocytic brain tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 (5): 460–3.
  18. Dziurzynski K. et al. Consensus on the role of human cytomegalovirus in glioblastoma. Neuro Oncol. 2012; 14 (3): 246–55.
  19. Qiao J., Li W., Bao J., Peng Q., Wen D., Wang J., Sun B. The expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 and CD147, and protease TMPRSS2 in human and mouse brain cells and mouse brain tissues. Biochem Biophys Res Commun. 2020; 533 (4): 867–71. https://doi: 10.1016/j.bbrc.2020.09.042. Epub 2020; PMID: 33008593; PMCID: PMC7489930.
  20. Bian H. et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. MedRxiv. 2020; 20040691.
  21. Shilts J., Crozier T.W.M., Greenwood E.J.D. et al. No evidence for basigin/CD147 as a direct SARS-CoV-2 spike binding receptor. Sci Rep. 2021; 11: 413.
  22. Kettunen P., Lesnikova A., Räsänen N., Ojha R., Palmunen L., Laakso M., Lehtonen Š. et al. SARS-CoV-2 Infection of Human Neurons Is TMPRSS2 Independent, Requires Endosomal Cell Entry, and Can Be Blocked by Inhibitors of Host Phosphoinositol-5 Kinase. J. Virol. 2023; 97 (4). https://doi: 10.1128/jvi.00144-23.
  23. Tohda C., Tohda M. Extracellular cathepsin L stimulates axonal growth in neurons. BMC Res Notes. 2017; 10 (1): 613. https://doi: 10.1186/s13104-017-2940-y. PMID: 29169406; PMCID: PMC5701428.
  24. Linda Ma, Silin Wu, Aaron M. Gusdon, Hua Chen, Heng Hu, Atzhiry S. Paz et al. Ren Cathepsin L and acute ischemic stroke: A mini-review Frontiers in Stroke. 2022; 1.
  25. Prasad K., Ahamad S., Gupta D., Kumar V. Targeting cathepsins: A potential link between COVID-19 and associated neurological manifestations. Heliyon. 2021. 10.1016/j.heliyon.2021.e08089' target='_blank'>https://doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e08089. Epub 2021. PMID: 34604555; PMCID: PMC8479516.
  26. Krasemann S., Haferkamp U., Pfefferle S., Woo M.S., Heinrich F., Schweizer M., Appelt-Menzel A. et al. The blood-brain barrier is dysregulated in COVID-19 and serves as a CNS entry route for SARS-CoV-2. Stem Cell Reports. 2022; 17 (2): 307–20. https://doi: 10.1016/j.stemcr.2021.12.011. Epub 2022. PMID: 35063125; PMCID: PMC8772030.
  27. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S., Schiergens T.S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020; 181 (2): 271–80.e8. https://doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052. Epub 2020. PMID: 32142651; PMCID: PMC7102627.
  28. Gomazkov O.A. Neuropilin Is a New Player in the Pathogenesis of COVID-19. Neurochem. J. 2022; 16: 130–5.
  29. Davies, J., Randeva, H.S., Chatha, K., Hall, M., Spandidos, D., Karteris, E., and Kyrou, I., Neuropilin-1 as a new potential SARS-CoV-2 infection mediator implicated in the neurologic features and central nervous system involvement of COVID-19. Mol. Med. Rep. 2020; 22 (5): 4221–6.
  30. Ludovico Cantuti-Castelvetri et al.Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science. 2020; 370: 856–60.
  31. Choi S.Y., Shin H.C., Kim S.Y., Park Y.W. Role of TMPRSS4 during cancer progression. Drug News Perspect. 2008; 21: 417–23. https://doi: 10.1358/dnp.2008.21.8.1272135.
  32. Lahiry P., Racacho L., Wang J., Robinson J.F., Gloor G.B., Rupar C.A. et al. A mutation in the serine protease TMPRSS4 in a novel pediatric neurodegenerative disorder. Orphanet J. Rare Dis. 2013; 8: 126. https://doi: 10.1186/1750-1172-8-126.
  33. Wallrapp C., Hahnel S., Muller-Pillasch F., Burghardt B., Iwamura T., Ruthenburger M. et al. A novel transmembrane serine protease (TMPRSS3) overexpressed in pancreatic cancer. Cancer Res. 2000; 60: 2602–6.
  34. Zang R., Gomez Castro M.F., McCune B.T., Zeng Q., Rothlauf P.W., Sonnek N.M. et al. TMPRSS2 and TMPRSS4 promote SARS-CoV-2 infection of human small intestinal enterocytes. Sci Immunol. 2020; 5. https://doi: 10.1126/sciimmunol.abc3582.
  35. Khan I., Hatiboglu M.A. Can COVID-19 induce glioma tumorogenesis through binding cell receptors? Med Hypotheses. 2020; 144: 110009.
  36. Chen A., Zhao W., Li X., Sun G., Ma Z., Peng L., Shi Z., Li X., Yan J. Comprehensive Oncogenic Features of Coronavirus Receptors in Glioblastoma Multiforme. Front Immunol. 2022; 13: 840785. https://doi: 10.3389/fimmu.2022.840785. PMID: 35464443; PMCID: PMC9020264.
  37. Dong Q., Li Q., Duan L. et al. Expressions and significances of CTSL, the target of COVID-19 on GBM. J. Cancer Res Clin Oncol. 2022; 148 (3): 599–608.
  38. Kanekura T. CD147/Basigin Is Involved in the Development of Malignant Tumors and T-Cell-Mediated Immunological Disorders via Regulation of Glycolysis. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24.
  39. Muramatsu T. Basigin (CD147), a multifunctional transmembrane glycoprotein with various binding partners. J. Biochem. 2016; 159, 481–90.
  40. Yang H., Wang J., Li Y., Yin Z.J., Lv T.T., Zhu P., Zhang Y. CD147 modulates the differentiation of T-helper 17 cells in patients with rheumatoid arthritis. APMIS. 2017; 125, 24–31.
  41. Luo L, Zheng Y, Li M, Lin X, Li X, Li X, Cui L, Luo H. TMPRSS2 Correlated With Immune Infiltration Serves as a Prognostic Biomarker in Prostatic Adenocarcinoma: Implication for the COVID-2019. Front Genet. 2020; 11:575770. https://doi: 10.3389/fgene.2020.575770. PMID: 33193689; PMCID: PMC7556306.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Пациент из группы контроля, 65 лет. Экспрессия NRP1 (а), basigin (б), cathepsin L (в), TMPRSS2 (г), TMPRSS4 (д) в височной доле головного мозга; ×200

Скачать (200KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Пациентка с COVID-19, 67 лет. Окраска коры височной доли гематоксилином и эозином (а), экспрессия NRP1 (б), basigin (в), cathepsin L (г), TMPRSS2 (д), TMPRSS4 (е); ×200

Скачать (365KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Пациент с мелкоклеточной глиобластомой Grade 4, 48 лет. а – окраска гематоксилином и эозином; экспрессия NRP1 (б), basigin (в), cathepsin L (г), TMPRSS2 (д), TMPRSS4 (е); ×200

Скачать (385KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Экспрессия SARS-CoV2: а – у пациентки 86 лет с COVID-19 на нейронах и клетках глии коры височной доли; ×100; б – на клетках астроцитомы, Grade 4; ×200

Скачать (241KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Статистически значимые различия в экспрессии исследуемых маркеров между группами

Скачать (135KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Тепловые матрицы корреляций между исследуемыми ИГХ-маркерами в группах пациентов с COVID-19 и пациентов с глиомами

Скачать (175KB)
Метаданные
8. Таблица 1 Клинические данные обследованных пациентов

Скачать (117KB)
Метаданные
9. Таблица 2 Среднее относительное количество клеток коры височной доли (%) с экспрессией иммуногистохимических маркеров у пациентов с коронавирусной инфекцией и глиомами

Скачать (112KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2025