Том 19, № 2 (2021)

Благодаря открытию пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) и установлению ее роли в метаболизме липопротеинов появилась возможность создания новых групп эффективных препаратов для терапии дислипидемий. Основная функция PCSK9 состоит в элиминации рецепторов липопротеинов низкой плотности, что приводит к формированию гиперхолестеринемии - одного из ключевых факторов риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому ингибирование PCSK9 стало новой стратегией гиполипидемических мероприятий. Для использования в клинической практике на данный момент одобрены моноклональные антитела (иммуноглобулины класса G) против PCSK9 - алирокумаб и эволокумаб. На этапе разработки и клинических испытаний находятся целый ряд дополнительных групп препаратов, механизм действия которых основан на угнетении экспрессии гена PCSK9, трансляции матричной РНК PCSK9 и ингибировании функции фермента PCSK9. В данном обзоре рассматривается роль PCSK9 в регуляции метаболизма липопротеинов, подробно описываются молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена, кодирующего PCSK9. Также обсуждаются основные группы новых гиполипидемических анти-PCS.K9 препаратов: моноклональные антитела против PCSK9, малые интерферирующие РНК, антисмысловые нуклеотиды, малые молекулы, вакцина против PCSK9.

Введение. Болезнь Альцгеймера - нейродегенеративное заболевание, ключевыми патологическими признаками которого являются образование нейрофибриллярных сплетений и накопление сенильных бляшек в паренхиме и церебральных сосудах. Основным компонентом сенильных бляшек является ß-амилоид. Цель исследования. Изучение экспрессии ß-амилоида в клетках церебрального эндотелия гиппокампа in vivo при экспериментальной болезни Альцгеймера, а также оценка продукции белка-предшественника ß-амилоида (АРР) при модуляции RAGE и CD147 в эндотелии церебральных сосудов в составе модели ГЭБ in vitro. Материал и методы. Мыши-самцы линий B6SLJ-Tg(APPSwFlLon,PSEN1*M146L*L286V)6799Vas (генетическая модель болезни Альцгеймера) и C57BL/6 (контрольная группа) в возрасте 9 мес. Мыши-самцы линии C57BL/6 в возрасте 4 мес, которым вводили ß-амилоид для моделирования болезни Альцгеймера, в качестве контроля использовали ложнооперированных животных. Экспрессию ß-амилоида изучали методом иммуногистохимии. Количественный анализ экспрессии генов APP in vitro проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Результаты. Экспрессия ß-амилоида в эндотелии гиппокампа значимо (р<0,001) увеличивалась как у животных с введением ß-амилоида по сравнению с группой ложнооперированных животных, так и у животных с генетической моделью болезни Альцгеймера по сравнению с контрольной группой (р<0,0001). Установлено, что блокирование экспрессии RAGE снижает продукцию АРР, тогда как подавление экспрессии CD147 индуцирует этот процесс. Однако лиганды рецепторов RAGE и CD147 - соответственно Ab1-42 и циклофилин А - показывают противоположное действие. Заключение. Болезнь Альцгеймера сопровождается увеличением уровня ß-амилоида в эндотелии гиппокампа. Это указывает на активацию процессинга APP с генерацией нейротоксичного ß-амилоида, что вызывает деструктивные изменения эндотелия, способствуя увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера и в конечном итоге прогрессированию заболевания. При этом воздействие химических модуляторов RAGE и CD147 может оказывать влияние на продукцию APP, тем самым давая возможность корректировать негативное течение заболевания.

Введение. Основное внимание исследователей уделяется изучению одного из представителей семейства EGF - рецептору эпидермального фактора роста 2 (Her2/neu), гиперэкспрессия которого выявляется в 15-20% случаев инвазивного рака молочной железы (РМЖ) и характеризуется неблагоприятным прогнозом и агрессивным течением опухолевого процесса. В последние годы для радионуклидной диагностики данного типа опухоли используются меченные различными радионуклидами альтернативные каркасные белки, одним из представителей которых является рекомбинантный адресный протеин DARPin (Design Ankyrin Repeat Protein). Цель исследования. Изучение возможности клинического использования нового радиофармацевтического препарата (РФП) 99mTc-DARPin9_29 для диагностики РМЖ с гиперэкспрессией Her2/neu у человека. Материал и методы. В исследование включены 12 пациенток с диагнозом РМЖ (T1-4N0-2M0): у 6 больных отмечалась гиперэкспрессия her2/neu, у 6 экспрессии не выявлено. У всех больных проводилось морфологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала первичного опухолевого узла. До проведения системного лечения выполнялось внутривенное введение 99mТс-DARPin9_29 с последующим проведением планарной сцинтиграфии в режиме WholeBody и ОФЭКТ через 2, 4, 6 и 24 ч после введения. Результаты. При анализе распределения РФП в органах и тканях наибольшее накопление вещества определялось в почках, надпочечниках и селезенке. Период полувыведения из кровяного русла для исследуемого вещества составил 2,51 ч. При изучении показателя опухоль/фон показано, что значения изучаемого параметра у больных с позитивным статусом рецептора Her2 более чем в 2,5 раз превосходили значения в подгруппе больных с отрицательной экспрессией данного маркера (р<0,05). Заключение. РФП 99mTc-DARPin9_29 можно рассматривать в качестве нового дополнительного метода диагностики Her2-позитивных опухолей молочной железы.

Введение. Дегенеративно-дистрофические заболевания сетчатки в настоящее время считаются ведущей причиной слепоты и слабовидения во всем мире. Исследования последнего десятилетия представили убедительные доказательства участия иммунологических факторов в развитии и прогрессировании заболевания. При этом иммунопатогенез влажной формы возрастной макулярной дегенерации изучен полнее, чем атрофической. Цель работы. Изучение локальной экспрессии мРНК воспалительных цитокинов IL-1ß, IL-18, CCL2/MCP-1 в модели атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ). Материал и методы. Материалом исследования служили образцы тканевого комплекса (ТК) сетчатки-РПЭ-хориоидеи, выделенного из энуклеированных глаз кроликов, на которых предварительно моделировалась атрофия РПЭ путем субретинального введения 0,9% раствора хлорида натрия. Всем животным выполнялись оптическая когерентная томография, исследование аутофлюоресценции с помощью Heidelberg Spectralis™ SD-OCT. Определение локальной экспрессии цитокинов в ТК проводилось методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Результаты. Установлено, что однократное субретинальное введение 0,01 мл 0,9%раствора хлорида натрия ассоциируется с разнонаправленными изменениями экспрессии мРНК генов IL-1ß, IL-18, МСР-1/CCL2 относительно нормы. Выделены особенности и охарактеризованы 3 типа ответа со стороны ткани сетчатки, формируемые во время развития атрофических изменений и определяемые степенью локальной экспрессии мРНК генов изучаемых цитокинов. Не выявлено взаимосвязи между величиной локальной экспрессии мРНК на индуцирующий атрофию стимул и размером атрофического поражения сетчатки. Заключение. Полученные данные могут быть полезны в изучении различных видов атрофии РПЭ и при разработке новых стратегий лечения офтальмопатологии, в частности, структурно-функциональной регенерации стволовыми клетками.