NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE: RISK MARKER OR PATHOGENETIC FACTOR FOR CARDIOVASCULAR DISEASES?

Full Text

В последнее десятилетие отмечается рост распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая является самым распространенным заболеванием печени и составляет 20-30 % общей популяции населения. Встречаемость НАЖБП увеличивается до 70-90 % среди пациентов, страдающих ожирением или сахарным диабетом [10]. Результаты эпидемиологического исследования DIREG_L_01903, проведенного в 2007 г в России, свидетельствуют о высокой встречаемости этой патологии и у жителей РФ-у 27 % пациентов, обратившихся к терапевтам поликлиник по разным поводам, была диагностирована НАЖБП. Основными факторами риска развития НАЖБП у этих пациентов были артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия, то есть компоненты метаболического синдрома (МС) [1, 4]. В настоящее время НАЖБП (поражение печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем или не употребляющих алкоголь) рассматривается как заболевание, при котором степень поражения печени может варьировать от простого отложения жира без фиброзных или некротических воспалительных изменений до развития неалкогольного стеатогепатита с различной степенью выраженности фиброза, некроза и воспаления, что в дальнейшем прогрессирует в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному [3, 8]. Морфологическим критерием жирового ге-патоза, по мнению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, является содержание триглицеридов в печени свыше 5-10 % от сухой массы [38]. Эпидемиологически различают первичную (метаболическую) и вторичную формы НАЖБП (развивающуюся на фоне разных патологических факторов): алиментарные нарушения - переедание, голодание, длительное парентеральное питание, квашиоркор, воздействие некоторых лекарственных препаратов, гепатотропных ядов, развитие синдрома избыточного бактериального роста в кишке, энтериты разной этиологии, выраженная внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Регистрируется НАЖБП и при ряде генетически ассоциированных заболеваний, таких как болезнь Вильсона-Коновалова, острая жировая печень беременных и др. Метаболическая форма ассоциируется с ожирением, диабетом типа 2 и гиперлипидемией, в связи с чем стеатогепатоз в последнее время рассматривается в рамках метаболического синдрома [26]. Именно ассоциация НАЖБП с МС определяет интерес к оценке потенциальной роли этой патологии в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний. Мета-анализ семи исследований, включающих около 3500 человек, продемонстрировал, что НАЖБП, диагностируемая по данным ультразвукового исследования, в высокой степени коррелирует с увеличением толщины интима-медиа сонной артерии и увеличением распространенности атеросклеротических бляшек [53]. Отмечено расстройство эндотелийзависимой поток-опосредованной вазодилатации [67], а также увеличение толщины интима-медиа сонной артерии (рассматриваемых в настоящее время как ранние маркеры субклинического атеросклероза), не зависящих от ожирения и других установленных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [12, 25, 58, 68]. В исследовании Targher G. (2006) продемонстрировано, что изменения толщины интима-медиа сонной артерии возникают уже на ранних стадиях гистологически доказанного стеатоза печени и прогрессируют по мере утяжеления гистологических проявлений НАЖБП, независимо от классических факторов сердечно-сосудистого риска, резистентности к инсулину и компонентами МС [60]. Продемонстрирована достоверная корреляционная связь между тяжестью НАЖБП, содержанием сывороточного адипонектина и увеличением показателей скорости пульсовой волны, особенно у женщин [24]. Отмечено, что даже в отсутствии ожирения, артериальной гипертензии и сахарного диабета типа 2 у молодых пациентов с НАЖБП присутствуют эхокрадиографические признаки дисфункции левого желудочка [23], а по данным магниторезонансной спектроскопии с фосфором [31] -нарушения энергетического метаболизма миокарда [42]. Интересны результаты недавнего исследования, продемонстрировавшего, что у пациентов с НАЖБП при прочих равных условиях значимо выше степень гипертрофии левого желудочка [19]. Полученные данные позволили предположить, что НАЖБП является ранним маркером и медиатором атеросклеротического процесса [61]. DaeunpOS [©(Шг’РЩ По данным литературы, пациенты с диагностированной НАЖБП имеют более высокую распространенность кардиоваскулярных заболеваний и, прежде всего, ишемической болезни сердца [30], степень тяжести которой, по данным коронарной ангиографии, коррелировала с проявлениями НАЖБП [7, 56], но не традиционными факторами риска [34]. В исследовании Diabetes Care work study, включающим около 3000 пациентов с сахарным диабетом типа 2, распространенность коронарных, цереброваскулярных и периферических сосудистых заболеваний была достоверно выше среди пациентов с НАЖБП, независимо от традиционных факторов риска, длительности диабета, степени гликемичес-кого контроля, использования гиполипидемических, ги-погликемических, гипотензивных или антитромбоцитар-ных препаратов и компонентов МС [62]. Аналогичные результаты были получены и в когорте взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1 [64]. Более того, НАЖБП (по данным оценки магниторезонансной спектроскопии) была ассоциирована со снижением перфузии миокарда у пациентов с диабетом типа 2 и диагностированной ишемической болезнью сердца, независимо от традиционных факторов риска, висцеральной жировой массы, а также чувствительности к инсулину [27]. В группе пациентов с НАЖБП отмечается более высокая общая и сердечно-сосудистая смертность [6, 48]. Ekstedt M. с соавт. (2006) показал, что 14-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом был вдвое выше, чем в общей популяции [18]. Более того, Soderberg С. с соавт. (2010) отметили, что именно неалкогольный стеа-тогепатит (но не гепатоз) ассоциируется с более высокой общей и сердечно-сосудистой смертностью пациентов, наблюдаемых в течение 28 лет [52]. Большое количество крупных популяционных исследований, использующих показатели гиперферментемии в качестве суррогатных маркеров НАЖБП, отметили высокий риск сердечно-сосудистой смертности, ассоциированный с повышением уровня гаммаглутамилтранспептида-зы [28, 29, 47, 49, 69], которая рассматривается в настоящее время не только как маркер НАЖБП, но и независимый, долгосрочный предиктор сердечно-сосудистых событий у мужчин и женщин [16, 21, 31, 63]. А в исследовании Sung K. C. с соавт. (2008), включающим более 30 000 пациентов с НАЖБП, отмечено увеличение 10-летнего риска сердечно-сосудистых событий > 10 % (оцениваемой по Фрамингемской шкале) в 5,3 раза у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и повышенным уровнем аланиновой трансаминазы [57]. В некоторых работах отмечено, что появление ультразвуковых признаков НАЖБП, еще не сопровождающихся гиперферментемией, значимо повышает риск сердечно-сосудистых событий [47]. Интересна работа Hamaguchi M. с соавт, в которой показано, что при диагностике ультразвуковых признаков НАЖБП в когорте здоровых взрослых коррелировала с повышением риска развития несмертельных сердечно-сосудистых событий независимо от кардиометаболических факторов [46]. Каковы же механизмы, опосредующие столь несомненную связь между НАЖБП и риском развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний? До настоящего времени четкого ответа на этот вопрос нет. Близкие корреляционные взаимосвязи между НАЖБП, абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью и их последствиями делают дифференциацию причинноследственных связей, лежащих в основе повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с НАЖБП чрезвычайно трудной задачей. Действительно, отмечается высокая частота встречаемости традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП, а также взаимообусловленность этих традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с формированием НАЖБП: доказано, что все они с той же степенью могут привести к метаболическому поражению печени и развитию НАЖБП. Так, известное исследование Dionysos study продемонстрировало наличие гистологически подтвержденного стеа-тоза печени у 46 % пациентов с ожирением [11]. При этом отмечается и обратная связь: у больных НАЖБП ожирение выявляется в 30-100 % случаев, диабет типа 2 -в 10-75 %, гиперлипидемия - в 20-92 % случаев. У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) более чем в 50 % выявляется НАЖБП без других факторов риска развития болезней печени, а АГ, особенно систолическая, является независимым предиктором НАЖБП [17]. В настоящее время хорошо известно, что в формировании НАЖБП играют роль четыре основных патогенетических механизма: липотоксичность свободных жирных кислот (СЖК), ин-сулинорезистентность (ИР), формирование системного воспалительного ответа, а также активация процессов оксида-тивного стресса и липидной пероксидации (ПОЛ) [33]. ЩШгорСз [ЩсмгПГЩ! На рис. представлены возможные механизмы, определяющие формирование сердечно-сосудистой патологии у пациентов с НАЖБП. ИР - инсулинорезистентность; СЖК - свободные жирные кислоты; СРБ - С-реактивный белок; ХСЛНП -холестерин липопротеидов низкой плотности; ХСЛВП -холестерин липопротеидов высокой плотности. Рис. Возможные механизмы, способствующие возникновению ССЗ у пациентов с НАЖБП [65] Биологические механизмы, потенциально ответственные за ускорение атерогенеза при НАЖБП, вероятно, обусловлены той ролью, которую играет висцеральная жировая ткань и ее системные воспалительные изменения (в том числе свободные жирные кислоты, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), С-реактивный белок (СРБ), моноцитарный белок хемотаксиса 1 и другие провоспалительные цитокины [9, 15, 39, 54, 66]) в формировании поражения печени как органа-мишени, с одной стороны, с другой, печень выступает как источник формирования проатерогенных молекул, усиливающих повреждение сосудистой стенки, обусловливающих целый каскад воспалительных реакций, приводящий, в конечном итоге, к повреждению гладкомышечных клеток, эндотелиальной дисфункции [67]. Показано, что развитие гепатостеатоза сопровождается повышенной продукцией интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов гепатоцитами и непаренхиматозными клетками, включая купферовские и звездчатые клетки печени, играющие главную роль в фибро-генезе, и в итоге - формирование фиброза и цирроза [15, 54, 66]. Системные воспалительные изменения жировой ткани могут являться одним из ранних этапов в цепи событий, приводящих не только к формированию дальнейших сердечно-сосудистых событий [35, 59, 70, 71], но и резистентности к инсулину, и не только у лиц с избыточной массой тела и ожирением [39]. ИР является одним из патогенетических факторов риска НАЖБП [72]. Но и в этом случае печень выступает как дальнейший катализатор тканевой инсулинорези-стентности и дальнейших сердечно-сосудистых событий. Это подтверждают и результаты исследования [51], в котором участвовали лица с нормальной или умеренно повышенной массой тела. Было показано, что содержание жировой ткани в печени, установленное с помощью протонной спектроскопии, не зависело от индекса массы тела, количества висцерального или подкожного жира, определяемого методом магниторезонансной томографии (МРТ), но существенно коррелировало с концентрацией инсулина натощак и уровнем триглицеридов (ТГ) в сыворотке. Большой интерес представляет работа Lautamaki Riikka с соавт. (2006), в которой (по данным позитронной эмиссионной томографии) продемонстрирована достоверная корреляционная связь между степенью выраженности стеатоза печени и формированием миокардиальной инсулинорезистентности и снижением коронарного резерва у больных СД типа 2 [27]. НАЖБП сопутствует утолщению слоя эпикардиальной жировой ткани, что данным Perseghin и соавт. (2009) при толщине этого слоя более 5 мм ассоциируется с ИР и ростом риска сердечно-сосудистых катастроф [43]. Abdeen М. В. с соавт. (2006) отметил, что кардио-метаболический синдром (совокупность метаболических, кардиоваскулярных, ренальных и системных воспалительных изменений, возникших в связи с ИР и играющих ключевую патогенетическую роль в поражении органов-мишеней), высвобождение про-атероген-ных факторов (С-реактивного белка, фибриногена, активатора ингибитора плазминогена-1 и других провоспалительных цитокинов, опосредованных НАЖБП), по сути, поддерживая общую ИР, атерогенную дислипи-демию, способствуют прогрессированию кардиоваскулярных заболеваний [5], что позволяет рассматривать печень не только как орган-мишень при ИР, но и в качестве медиатора развития атеросклероза [22, 26]. Патофизиология НАЖБП заключается во внутри-печеночном накоплении жира в форме ТГ, в котором ИР как было указано выше, играет важную роль, облегчая транспорт СЖК в печень из висцеральных жировых запасов или в результате периферического липолиза [13]. Говоря о роли СЖК в патогенетическом каскаде, следует отметить, что и в этом случае печень выступает и как орган-мишень поражения и как орган, участвующий в дальнейшем системном воспалительном ответе и формировании сердечно-сосудистого риска. Накопление СЖК в гепатоцитах приводит к нарушению внутриклеточной транскрипции ядерного фактора кВ (NF-kB) и с-Jun N-терминальной киназы (JNK) [15, 54, 66], что, по данным экспериментальных исследований, может способствовать формированию ИР на уровне печени [50]. С другой стороны, активация ингибитора NF-kB бетаки-назы определяет дальнейшую продукцию клетками печени провоспалительных цитокинов, играющих роль как в дальнейшем прогрессировании повреждения гепато-цита [15, 54, 66], так и формировании ССЗ [16, 63]. DseunpOs [©©сш^ТМЩ Нарушение метаболизма СЖК-ключевое событие, ведущее к дальнейшему прогрессированию атеро-генной дислипидемии: повышенные уровни СЖК приводят к снижению образования холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛПВП), к образованию крайне ате-рогенных мелких плотных частиц холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП) и к повышению плазменных уровней триглицеридов. Более того, повышенный уровень СЖК вызывает в митохондриях синтез активных форм кислорода, что ведет к окислению ХЛПНП и к модификации ХЛПВП, что, в свою очередь, индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, ведет к активации атерогенеза и к ишемическому повреждению миокарда. У пациентов с острым коронарным синдромом и сердечной недостаточностью повышенный уровень СЖК ассоциируется с повышенным уровнем катехоламинов и на-трийуретического пептида, вносит вклад в развитие миокардиальной дисфункции и оказывает проаритмический эффект, наконец, их окисление является более кислородозатратным процессом, нежели гликолиз [45]. Нарушения липидного метаболизма являются одними из ключевых факторов в патогенезе атеросклероза. У 52 % больных НАЖБП и ожирением выявляется атерогенная дис-липидемия с повышением уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридеми-ей и снижением липопротеинов высокой плотности [2], что также может быть ассоциировано с развитием кардиоваскулярной патологии, особенно в связи с нарушениями по-стпрандиальной фазы липемии [32, 37]. Обращает на себя внимание тот факт, что формирование атерогенной дислипидемии, по данным Фрамингемского исследования, развитие гепатостеатоза сопровождается формированием нарушений гликемии и дислипидемией независимо от вис-церальногого жира и других проявлений ожирения [40, 55]. Pessoyre D. с соавт. (2000) предположили, что наличия окисляемого жира в печени достаточно для запуска каскада перекисного окисления липидов (ПОЛ) [41]. Перекисное окисление липидов в печени может приводить к образованию потенциально токсичных промежуточных продуктов, которые запускают и поддерживают каскад воспалительных реакций в печени, обуславливают формирование митохондриальной дисфункции [41, 73]. Под влиянием продуктов ПОЛ в субэндо-телиальном пространстве Диссе происходит активация липоцитов печени, что является, как это было отмечено выше, предиктором развития фиброза печени [14]. Таким образом, накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что риск развития сердечнососудистых событий у пациентов с НАЖБП зависит не только от традиционных факторов риска ССЗ и компонентов МС. В настоящее время неизвестно, возможно ли предотвратить или замедлить развитие и прогрессирование ССЗ при лечении НАЖБП. Остается дискуссионным ее прогностическое значение в стратификации сердечнососудистого риска. Тем не менее, имеющиеся данные означают, что выявление НАЖБП уже на стадии ультразвуковых изменений повышает риск ССЗ, требует скрининг, тщательный мониторинг и оценки риска сердечнососудистых заболеваний у всех пациентов с НАЖБП. Такие пациенты, особенно с проявлениями неалкогольного стеатогепатита, являются кандидатами не только для раннего лечения этого заболевания печени, но и связанных с ним сердечно-сосудистых факторов риска.

About the authors

M. E. Statcenko

S. V. Tyrkina

Email: turkinasv@rambler.ru

B. A. Lempert

P. A. Bakymov

References

Supplementary files