STATIN SAFETY

Abstract

Besides statin-induced myopathy and increased transaminase levels, a possible association between statin therapy and increased risk of diabetes, intracerebral hemorrhage, cognitive impairment, and cancer is discussed in literature.

Full Text

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы) являются неотъемлемым компонентом стратегии сердечно-сосудистой профилактики. По данным компании IMS Health, в 2011 г. среди фармакологических групп препараты, влияющие на липидный обмен, заняли четвертое место по объему мировых продаж в денежном выражении [23]. По прогнозам IMS Health, в 2015 г. регуляторы липидного обмена сохранят свои позиции в пятерке лидеров [3]. Ввиду широкого применения статинов актуальным является вопрос контроля безопасности статинов. В литературе все чаще обсуждается возможная связь терапии статина-ми и риска развития геморрагического инсульта, сахарного диабета, когнитивных нарушений, однако по- Определения понятия «статин прежнему актуальным является изучение статин-инду-цированной миопатии как осложнения, трудно диагностируемого, но заметно снижающего качество жизни пациентов и приверженность его к лечению. Важным является выяснение взаимосвязи терапии статинами и риска развития злокачественных новообразований. Статины и мышечная ткань. Статин-индуци-рованная миопатия (СИМ) является одной из наиболее значимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) статинов. Ввиду высокой частоты развития рабдомиолиза в 2001 г. церивастатин был отозван с рынка. В настоящее время не существует единой терминологии статин-индуцированной миопатии (табл.). -индуцированная миопатия» Нозологическая единица ACC/AHA/NHLBI [32] NLA [30] FDA [30] Миопатия Общий термин, относящийся к любому заболеванию мышц Мышечные боль, слабость или судороги в сочетании с КК>10ВГН КК>10 ВГН Миалгия Мышечная боль/слабость без повышения КК Не определено Не определено Миозит Мышечные симптомы с увеличением КК Не определено Не определено Рабдомиолиз Мышечные симптомы в сочетании с значительным увеличением КК (обычно >10 ВГН) и увеличением уровня креатинина КК>10 000 МЕ/л или КК>10 ВГН в сочетании с увеличением сывороточного креатинина КК>50 ВГН в сочетании с органной дисфункцией Примечание. АСС/AHA/NHLBI — Американский колледж кардиологии, Американская ассоциация сердца, Национальный институт сердца, легких, крови США; NLA — Национальная липидная ассоциация США (National Lipid Association, NLA); FDA — Управление по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration). КК — общая креатинкиназа, ВГН — верхняя граница нормы. Выпуск 4 (44). 2012 9 Ряд авторов дополнил эти определения. Так, при диагностике рабдомиолиза наличие дисфункции почек не является обязательным критерием, так как она не коррелирует со степенью поражения мышечной ткани [15]. Эпидемиология. Частота СИМ значительно ниже в крупных рандомизированных контролируемых испытаниях эффективности статинов, чем в обсервационных исследованиях, — от 0,1 до 5 % в группах статинов по сравнению с плацебо [15]. Возможными причинами низких цифр СИМ является тщательный отбор пациентов для крупных исследований. Для уменьшения риска токсичности статинов, больные с почечной, печеночной недостаточностью, плохо контролируемым сахарным диабетом, мышечными болями/слабостью, а также принимающие лекарственные препараты, которые могут участвовать в лекарственном взаимодействии со статинами, обычно исключаются из исследований. Крупные испытания эффективности статинов исключают до 30 % пациентов на прерандомизационном этапе исследования [28]. Другой важной причиной является направленность этих исследований на изучение эффективности лекарственных средств (ЛС), а не их побочных эффектов, в особенности, таких как мышечная боль или слабость. Так, внимание исследователей сфокусировано чаще на таких проявлениях СИМ, как рабдомиолиз, чем на миалгии [15]. Кроме того, большинство таких исследований включает большое количество пациентов, но при этом отсутствует длительный период наблюдения, достаточный для выявления редких НЛР [11]. Несмотря на строгие критерии включения, части пациентов отменяют терапию статинами на протяжении исследований. Например, в испытании TNT (Treat to New Targets) 5 % участников в группах как низкодозовой, так и высокодозовой терапии аторвастатином, имели симптомы миотоксичности, хотя 35 % включенных в исследование пациентов были исключены на открытом подготовительном этапе [28]. Кроме того, практикующими врачами и пациентами часто недооцениваются такие симптомы, как нарастание слабости, быстрая утомляемость, одышка [2]. Ни те, ни другие чаще не связывают их с возможной мио-токсичностью статинов. [43]. Эта ситуация усложняется, если пациент имеет выраженную сердечную недостаточность. Обсервационные исследования с менее строгими критериями включения демонстрируют более высокую частоту поражения мышечной ткани в группе ста-тинов по сравнению с плацебо — 9—25 % [25]. PRIMO (Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions) является в настоящее время одним из самых крупных обсервационных исследований, изучавших мышечные симптомы у пациентов методом случайной выборки из популяции. В исследовании участвовали 7924 пациента, получавших аторвастатин 40— 80 мг/сут, флувастатин 80 мг/сут, правастатин 40 мг/сут и симвастатин 40—80 мг/сут. 10,5 % пациентов сообщили о наличии у них мышечных симптомов [10]. В США около 33 млн взрослых жителей принимают статины, и у 25 % пациентов из 7 млн, имеющих мышечные боли, появление этих болей спровоцировано приемом статинов [44]. Механизмы развития и основные факторы риска. В настоящее время не существует единой теории, раскрывающей причины и механизмы развития статин-ассоциированного поражения мышечной ткани. Причины миотоксичности объяснялись дефицитом холестерина, изопреноидов и коэнзима Q10, промежуточным продуктом при синтезе которых является мевалоновая кислота, образование которой и угнетают статины путем ингибирования гидроксиметилглатарил КоА редук-тазы. Недостаток внутриклеточного холестерина приводит к нестабильности клеточной мембраны, дефицит изопреноидов — к нарушению передачи внутриклеточных «сигналов», дефицит коэнзима Q10 — к нарушению дыхательной функции митохондрий [47, 48]. Кроме того, ряд генетических факторов, определяющих фармакокинетические особенности препаратов, может опосредованно привести к замедлению метаболизма и развитию НЛР статинов. Исследование SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) определило взаимосвязь между полиморфизмом гена SLCO1B1, кодирующего транспортер органических анионов, и частотой развития статин-ассоциированного поражения мышечной ткани [45]. Факторы риска СИМ со стороны пациента включают пожилой возраст, женский пол, низкую массу тела, муль-тисистемные заболевания, гипотиреоидизм, алкоголизм, потребление грейпфрутового сока более 1 л/сут, крупные оперативные вмешательства, чрезмерную физическую нагрузку, миопатию при приеме других гиполипиде-мических препаратов в анамнезе, повышение общей кре-атинкиназы в анамнезе, судороги неясной этиологии в анамнезе, миопатию, в том числе обусловленную гипо-липидемическими препаратами в семейном анамнезе. Фармакологически обусловленные факторы риска: терапия высокими дозами статинов, совместный прием фиб-ратов, циклоспорина, противогрибковых препаратов, мак-ролидов, ингибиторов ВИЧ протеазы, амиодарона, ам-лодипина, верапамила, варфарина [14, 15, 32]. Временное соотношение между началом терапии статинами и появлением мышечных симптомов остается неясным. Ретроспективное исследование 45 пациентов с СИМ выявило среднюю продолжительность терапии статинами 6,3 месяца перед началом симптомов, а продолжительность мышечных болей составила 2,3 месяца после отмены терапии статинами [22]. В исследовании PRIMO мышечные симптомы возникали в среднем через месяц после начала терапии, вплоть до 12 месяцев после начала терапии [10]. Альтернативные препараты при развитии мио-патии. В случае отмены статинов при развитии СИМ возможно назначение эзетимиба [17], фибратов (хотя эти препараты чаще, чем статины вызывают поражение мышечной ткани, и добавление к статинам фибра- 10 Выпуск 4 (44). 2012 ©згӣирСз [ЩсзщгГІЩІ тов увеличивает риск миопатии [16, 24]), секвестрантов желчных кислот [24], экстракта красного восточного риса [19, 35], мипомерсена [46]. Статины и печень. Повышение уровня аланина-минотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) является одним из наиболее изученных побочных эффектов статинов [18]. Крупные рандомизированные исследования показали, что он является дозозависимым класс-эффектом статинов; увеличения уровня γ-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы или билирубина также не наблюдалось в группах пациентов, принимавших низкие дозы статинов [18]. Так, при применении высоких доз статинов частота возрастания уровней АЛТ и АСТ составляет 20—30 из 1000 пациентов в сравнении с 1—2 на 1000 пациентов, принимавших низкие дозы [9]. Бессимптомное повышение трансаминаз развивается в течение первых месяцев приема статинов и является обратимым, причем снижение АЛТ и АСТ до нормальных значений может быть связано с уменьшением дозы препаратов, вплоть до полной отмены, либо спонтанным [30]. Механизм развития так называемого статин-ассоциированного повреждения печени не ясен, ряд исследователей сомневаются в его наличии как таковом. Предполагается, что повышение уровня АЛТ и АСТ не отражает степень поражения печеночной ткани, так как маркером этого процесса является высокий уровень билирубина в плазме крови [18, 30]. Возможно, гиперферментемия является следствием своеобразной реакции печени на значительное снижение уровня липидов [1]. В пользу отсутствия повреждения гепатоцитов свидетельствует хорошая переносимость статинов пациентами с хроническими заболеваниями печени, такими как неалкогольная жировая болезнь печени, первичный билиарный цирроз, вирусный гепатит С [49]. Post-hoc анализ исследования эффективности и безопасности аторвастатина GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) показал, что терапия аторвастатином в течение трех лет оказывает положительное влияние на пациентов с изначально высокими уровнями АЛТ и АСТ (в 3 и более раз выше нормальных значений): 35 % АЛТ, 47 %АСТ и 46 % γ-глутамил-трансферазы соответственно, в то время как у пациентов с гиперферментемией, не получавших аторвастатин, наблюдался дальнейший рост уровней трансфераз. Более того, прием статинов привел к уменьшению относительного риска сердечно-сосудистых (СС) событий на 68 % у пациентов с повышенными уровнями АЛТ и АСТ, что превышает аналогичный показатель (39 %) в группе пациентов без гиперферментемии [6]. В 2012г. Управление по контролю за продуктами и лекарственными препаратами (Food and Drug Administration, FDA) изменило показания к контролю трансаминаз: контроль их теперь осуществляется в начале терапии статинами и по клиническим показаниям в дальнейшем (вместо периодичного контроля в течение терапии статинами) [13]. Статины и сахарный диабет. Исследование JUPITER (Justification for Use of Statins in Primary Prevention: an intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) продемонстрировало высокую частоту развития сахарного диабета у пациентов, принимавших розувастатин (270 против 216 случаев в группе плацебо, Р = 0,01) [37]. С этого времени возник интерес к изучению взаимосвязи между терапией статинами и развитием сахарного диабета. Мета-анализ 13 крупных плацебо-контролируе-мых исследований статинов (включая JUPITER) с участием 91140 пациентов выявил, что риск развития сахарного диабета у пациентов, принимающих статины на протяжении 4 лет, составляет 9 % (отношение шансов 1,09; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,02—1,17) по сравнению с группой плацебо [41]. Имеются некоторые различия среди данных мета-анализов, авторы которых полагают, что развитие сахарного диабета является класс-эффектом статинов [41]. Регрессионный мета-анализ показал, что наиболее высокий риск развития ста-тин-ассоциированного диабета наблюдался в исследованиях с участием пациентов старческого возраста, не было выявлено взаимосвязи между исходным индексом массы тела или уровнями холестерина липопротеи-нов низкой плотности (ХС ЛПНП) и риском развития сахарного диабета у больных, принимающих статины [41]. Механизм развития сахарного диабета при приеме статинов остается неизвестным, предполагается, что важную роль при этом играет липофильность статинов [50]. Мета-анализ пяти крупных испытаний, сравнивавших эффективность терапии высокими и средними дозами статинов, с участием 32752 пациентов без сахарного диабета, показал, что риск развития сахарного диабета выше в группе, получавшей высокие дозы статинов, чем в группе, принимавшей умеренные дозы статинов (отношение шансов 1,12; 95 % ДИ 1,04—1,44 и 0,84, 95 % ДИ 0,75—0,94 соответственно). Число пациентов, нуждавшихся в лечении вследствие развития диабета и получавших высокие дозы статинов, составило 498 в год, что превысило число больных (n = 155), имевших выгоду в виде уменьшения риска СС событий [36]. С другой стороны, рost-hoc исследование JUPITER показало, что назначение 20 мг розувастати-на привело к снижению числа первичных конечных точек на 39 % (отношение рисков 0,61 ; 95 % ДИ 0,47— 0,49, Р = 0,0001); уменьшению числа венозной тромбоэмболии на 36 % (отношение рисков 0,64; 95 % ДИ 0,39—1,06; Р = 0,08), снижению общей смертности на 17 % (отношение рисков 0,83; 95 % ДИ 0,64—1,07) и увеличению числа случаев сахарного диабета на 28 % (отношение рисков 1,28; 95 % ДИ 1,07—1,54). Таким образом, на каждые 134 пациента, имевших выгоды в виде снижения риска сердечно-сосудистых событий и смерти, пришлось 54 случая вновь выявленного сахарного диабета [38]. Хотя терапия статинами в общем и высокими дозами в особенности ассоциирована с риском развития Выпуск 4 (44). 2012 11 сахарного диабета, риск этот достаточно мал. Так, если сравнивать его у других лекарственных препаратов для лечения СС заболеваний, такими как ß-адреноблокато-ры или тиазидные диуретики, то можно увидеть, что статины являются более безопасными лекарственными средствами в этом аспекте [отношение шансов развития сахарного диабета для статинов — 1,09 (95 % ДИ 1,02—1,17), ß-адреноблокаторов—2,22 (95 % ДИ 1,39— 3.57) и тиазидных диуретиков — 1,43 (95 % ДИ 1,39— 3.57)] [8]. Таким образом, положительное влияние статинов в виде уменьшения СС рисков значительно превышает побочное их действие в виде увеличения риска развития сахарного диабета. Статины и геморрагический инсульт. Доказана взаимосвязь между высоким уровнем ХС плазмы крови и частотой развития мозгового инсульта (МИ) [7]. Терапия статинами ассоциирована с достоверным снижением частоты первичных и повторных ишемических МИ, благодаря как гиполипидемическому, так и плейот-ропным эффектам. Мета-анализ, включивший исследования эффективности терапии статинами и других гипо-липидемических мероприятий (в том числе диеты), продемонстрировал, что именно статины достоверно значимо снижают частоту МИ (отношение шансов 0,85; 95 % ДИ 0,78—0,92; Р < 0,001); уменьшение относительного риска МИ было прямо пропорционально уменьшению уровня общего ХС и ХС ЛПНП [12]. Однако существует и обратная зависимость между уровнем холестерина и частотой развития геморрагического инсульта. Ряд когортных исследований продемонстрировал увеличение на 19 % относительного риска геморрагического инсульта при терапии статинами [7]. Испытание SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) показало достоверное увеличение риска развития геморрагического МИ при назначении 80 мг аторвастатина в сутки в течение 4,9 лет по сравнению с плацебо (2,3 % против 1,4 %; Р = 0,002), несмотря на то, что относительный риск фатального и нефатального МИ был меньше на 16 % в группе аторвастатина [4]. Однако проведенное недавно обсервационное исследование показало, что прием аторвастатина в течение 4,2 лет (межквартильный размах 2,4—5,0 лет) пациентами (n = 17872) старческой возрастной группы c ишемическим инсультом в анамнезе не был ассоциирован с развившимся позднее внут-римозговым кровоизлиянием (отношение рисков 0,87; 95 % ДИ 0,65—1,17) [20]. В обосновании этих результатов были данные мета-анализа: 11 рандомизированных и обсервационных исследований (включая SPARCL), продемонстрировавшего отсутствие достоверности избирательного увеличения статинами риска внутримоз-гового кровоизлияния [21]. При проведении другого крупного мета-анализа 23 рандомизированных клинических исследований с участием 130443 пациентов тоже не было получено убедительных достоверных доказательств повышения статинами риска внутримоз-гового кровоизлияния [взвешенная частота события 0,40 % в группе статинов и 0,36 % в контрольной группе; увеличение относительного риска 10 % (95 % ДИ 14—41), NNH (Number Needed to Harm, число больных, которым необходимо провести вмешательство, чтобы получить неблагоприятный исход), незначимо] [5]. Таким образом, исходя из данных исследований, перед назначением высоких доз статинов необходимо стабилизировать артериальное давление (АД), а также взвесить риски и пользу у пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе. Статины и когнитивные нарушения. В крупных клинических исследованиях статинов не было получено данных о такой НЛР статинов, как нарушение когнитивных функций. Однако благодаря широкому применению этих гиполипидемических препаратов и увеличению числа лиц, принимающих их, появились сообщения о когнитивных нарушениях как возможной НЛР [33]. Позднее были проведены исследования, показавшие потенциальную пользу терапии статинами в отношении когнитивных функций [27, 33], данные которых противоречивы. Обзор, включивший данные баз MEDLINE (1950 — ноябрь 2011), EMBASE (1980 — ноябрь 2011) и Cochrane Library (1960 — ноябрь 2011) выявил, что когнитивные нарушения — редкая НЛР, характерная преимущественно для липофильных статинов, а решением этой проблемы может быть замена на гидрофильный статин [39]. Управление по контролю за продуктами и лекарственными препаратами ОША (FDA) опубликовало обзор данных извещений, обсервационных исследований и рандомизированных клинических исследований для оценки влияния статинов на когнитивные функции. Анализ извещений показал, что преимущественно эта НЛР была описана у лиц старше 50 лет в виде амнезии; НЛР была обратимой в связи с отменой препарата. Время приема статинов варьировало от одного дня до нескольких лет. Все случаи не были связаны с деменцией, в том числе и с болезнью Альцгеймера. Анализ извещений не выявил взаимосвязи между НЛР и определенным статином, возрастом пациентов, дозой статинов или сопутствующей терапией. Анализ данных обсервационных и рандомизированных клинических исследований не предоставил убедительных доказательств взаимосвязи когнитивных нарушений и приема статинов [13]. Статины и злокачественные новообразования. Статины, ингибируя ГМГ-КоА редуктазу, уменьшают образование мевалоната—предшественника холестерина. Однако мевалоновая кислота также является и промежуточным этапом образования изопреноидов фарнезила пирофосфата (FPP) и геранила пирофосфата (GGPP), осуществляющих пренилирование ряда белков, в частности малых ГТФаз, в том числе RAS и RHO онкогенов. Поэтому статины рассматриваются как препараты с возможными антинеопластическими свойствами. Не утихают споры о возможной ассоциации терапии статинами с развитием злокачественных новообразований (ЗНО). Недавно проведенные исследования 12 Выпуск 4 (44). 2012 ©згӣирСз [ЩсзщгГІЩІ породили новые поводы для научных дискуссий. Первым является SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)—двойное слепое плацебо-контролируемое исследование комбинации симвастатина и эзетимиба с участием 1837 пациентов с периодом наблюдения 52,2 месяца. Авторы показали, что случаи ЗНО достоверно чаще встречаются в группе симвастатина и эзе-тимиба (отношение рисков 95 % ДИ 1,13—2,12) [40]. Другое исследование — мета-анализ данных о ЗНО у 20617 пациентов незаконченных испытаний SHARP (Study of Heart and Renal Protection) и IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), где были продемонстрированы противоположные результаты: отношение рисков 0,96 (95 % ДИ 0,82—1,12) [34]. Ретроспективное когортное исследование с участием 45 857 пациентов не выявило достоверного увеличения относительного риска ЗНО в группе, принимавшей статины [отношение рисков 1,04 (95 % ДИ 0,99—1,09)]. Кривые Каплана-Мейера, характеризующие вероятности событий в течение 10-летнего периода, не показали различий между группами пациентов, принимавших и не принимавших статины [29]. В настоящее время проводится проспективное плацебо-контролируемое исследование Statin Polyp Prevention Trial (protocol P-5), где пациентам с колоректальным раком назначается терапия 10 мг розуваста-тина для сравнения частоты рецидивов в группах плацебо и статина (срок наблюдения 5 лет) [31]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Статины являются одним из наиболее изученных фармакологических классов. Однако растущие уровни потребления этих лекарственных препаратов и новые данные об их побочных реакциях оставляют вопросы мониторинга нежелательных лекарственных реакций актуальными не только в области клинических исследований и испытаний, но и в работе практического врача.