LONG-TERM EFFICACY OF EMPIRICAL ANTIMICROBAL THERAPY OF PELVIC INFLAMMATORY DISEASES IN WOMEN

Abstract

A study of long-term clinical efficacy of three different empirical antimicrobial regimens of anti-inflammatory pelvic disease showed similar results. However, none of the recommended regimens insures ideal outcomes of therapy.

Full Text

Сравнительные исследования эффективности ан- но используются показатели, характеризующие крат-тибактериальной терапии воспалительных заболеваний косрочную эффективность терапии. Статистическая органов малого таза (ВЗОМТ), проводимые в различ- мощность подобных исследований обычно невысока ных регионах мира, призваны ответить на вопрос об или неопределенна. Выводы данных работ требуют оптимальной и доступной стратегии антимикробной те- осторожной интерпретации, что обусловлено ограни-рапии ВЗОМТ в данном регионе. Все эти исследова- чениями, связанными с дизайном исследования и ния методически могут быть разделены на 2 группы. объемом выборки. Первая, более многочисленная, объединяет исследо- Вторая группа представляет собой исследования вания, выполненные на небольшом числе наблюде- долговременной эффективности антибактериальной тений, которое определяется возможностями участвую- рапии, длительность которых и объем выборки четко щих лечебных учреждений и длительностью периода определены исходя из требований статистической мощ-набора участников. В качестве конечных точек обыч- ности исследования и уровня предполагаемого выбы- Выпуск 1 (45). 2013 23 вания участников исследования. Результаты и выводы таких исследований представляют безусловный интерес и могут являться основанием для пересмотра существующих терапевтических подходов. В качестве основного критерия для выбора оптимального режима эмпирической антибактериальной терапии ВЗОМТ все чаще рассматривается наличие надежных локальных данных об эпидемиологии специфических патогенов и уровне их антимикробной резистентности. По данным Сехина С. В. (2002), на основании анализа 52 штаммов N. gonorrhoeae, выделенных у женщин, обратившихся с жалобами к дерматовенерологу или гинекологу в г. Смоленске, установлено, что большинство гонококков не чувствительны к пенициллину (69,2 % резистентных штаммов) и тетрациклину (90,4 % резистентных штаммов), но сохраняют хорошую чувствительность к спектиномицину (96,2 % чувствительных штаммов) и полную чувствительность к ципрофлоксацину, цефтриаксону и азитромицину (100 % чувствительных штаммов для каждого) [2]. Таким образом, сохранение чувствительности гонококков к цефалоспоринам и спектиномицину позволяет по-прежнему рассматривать эти препараты в качестве «золотого стандарта» лечения гонококковой инфекции. Отсутствие роста резистентности гонококков к фторхи-нолонам в России сохраняет возможность применения этих препаратов в эмпирической антибактериальной терапии ВЗОМТ. Изучению антимикробной резистентности C. trachomatis посвящено относительно небольшое число исследований. Rice R. J., et al. (1995) оценили чувствительность 45 клинических штаммов C. trachomatis, полученных у женщин с асимптоматич-ными гинекологическими инфекциями, слизисто-гнойным цервицитом и ВЗОМТ, к доксициклину, азитромицину, офлоксацину, клиндамицину. Все штаммы были чувствительны к доксициклину, триметоприму/сульфа-метоксазолу, азитромицину, офлоксацину, клиндамицину и амоксициллину, что позволяет использовать эти антибиотики в качестве компонентов эмпирической антибактериальной терапии ВЗОМТ, высоко активных а отношении C. trachomatis [5]. Наиболее важными этиологическим агентами ВЗОМТ среди представителей анаэробов являются Bacteroides spp., включая B. fragilis, Peptostreptococcus spp. и Prevotella spp. Несмотря на интенсивное применение, метронидазол и другие нитроимидазолы сохраняют высокую активность против 99 % грам-отрицатель-ных анаэробных возбудителей [3]. Среди применяющихся в настоящее время фторхинолонов только моксифлоксацин демонстрирует значимую антианаэроб-ную активность, ингибируя рост 83 % анаэробных возбудителей интра-абдоминальных инфекций [3]. Имеются данные о росте резистентности анаэробов к моксиф-локсацину после начала широкого использования этого антибиотика в клинической практике [6]. Таким образом, среди антианаэробных препаратов только применение метронидазола и карбопе-немов до настоящего времени не было ассоциировано со значительным ростом резистентности возбудителей. Основные антибактериальные препараты, рекомендованные различными руководствами для эмпирической антибактериальной терапии ВЗОМТ, суммированы в табл. 1. Однако наиболее обоснованный выбор о целесообразности использования того или иного режима антибактериальной терапии можно сделать лишь на основе длительного мониторинга резистентности возбудителей ВЗОМТ в рамках отдельного региона или страны. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценка долгосрочной эффективности трех режимов эмпирической антибактериальной терапии ВЗОМТ, отобранных по данным анализа международных рекомендаций по лечению заболевания и данных о региональной структуре возбудителей ВЗОМТ и профиле их антимикробной резистентности. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включались женщины, госпита-лизированнные в гинекологическое отделение Отделенческой клинической больницы ст. Волгоград-1 с 2004 по 2006 гг., при соблюдении следующих условий: 1) возраст от 18 до 40 лет на момент обращения за медицинской помощью; 2) получение письменного информированного согласия на участие в исследовании; 3) диагноз ВЗОМТ основан на клинических и лабораторных признаках: болезненность внизу живота (в течение <30 дней); болезненность придатков при пальпации; болезненная экскурсия шейки матки; лейкоррея (преобладание лейкоцитов над эпителиальными клетками при микроскопии секрета, полученного с боковой стенки влагалища) или слизисто-гнойный цервицит; лейкоцитоз > 10 000 мм3 / повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или уровня С-реактивного белка. В сомнительных случаях диагноз ВЗОМТ подтверждался результатами ультразвукового исследования и лапароскопически. В исследование не включались пациенты при наличии следующих состояний / заболеваний: беременность; прием антибактериальных средств в течение предшествующих 7 дней (допускалось участие в исследовании женщин с длительностью предшествующей антибактериальной терапии <1 суток); наличие других заболеваний, требующих назначения антибактериальных препаратов; иммуносупрессивные состояния (химиотерапия, прием системных стероидов >14 дней, ВИЧ-инфекция, нейтропения <1500 мм3); тяжелое течение ВЗОМТ, при котором мог наступить летальный исход в течение ближайших 48 часов; медицинский аборт, 24 Выпуск 1 (45). 2013 Таблица 1 Основные антибактериальные средства, входящие в рекомендации по эмпирической терапии ВЗОМТ Антибактериальный препарат Возможность использования при ВЗОМТ Цефокситин Цефотетан - активен в отношении N. gonorrhoeae - не активен в отношении C. trachomatis - умеренная активность в отношении анаэробов (у цефокситина) - широкий спектр активности в отношении аэробных возбудителей ВЗОМТ Цефтриаксон - активен в отношении N. gonorrhoeae - не активен в отношении C. trachomatis и анаэробов - широкий спектр активности в отношении аэробных возбудителей ВЗОМТ Офлоксацин - активен в отношении N. gonorrhoeae (за исключением QRNG) - активен в отношении C. trachomatis - не обладает анти-анаэробной активностью - широкий спектр активности в отношении аэробных возбудителей ВЗОМТ Левофлоксацин - активен в отношении N. gonorrhoeae (за исключением QRNG) - активен в отношении C. trachomatis - не обладает анти-анаэробной активностью - широкий спектр активности в отношении аэробных возбудителей ВЗОМТ - может применяться однократно Ципрофлоксацин - активен в отношении N. gonorrhoeae (за исключением QRNG) - недостаточно активен в отношении C. trachomatis - неактивен в отношении анаэробов - широкий спектр активности в отношении аэробных возбудителей ВЗОМТ Моксифлоксацин - активен в отношении N. gonorrhoeae (за исключением QRNG) - активен в отношении C. trachomatis - обладает анти-анаэробной активностью - широкий спектр активности в отношении аэробных возбудителей ВЗОМТ - может применяться однократно Доксициклин - значимая активность только в отношении C. Trachomatis Клиндамицин - активен в отношении анаэробов (рост резистентности ?) - активен в отношении грам-положительной флоры - активен в отношении C. trachomatis (только при в/в введении?) Метронидазол - высоко активен в отношении анаэробов - нет значимой активности в отношении других возбудителей Азитромицин - активен в отношении C. trachomatis - роль в отношении других возбудителей ВЗОМТ? Ампициллин / сульбактам - активен в отношении N. gonorrhoeae - неактивен в отношении C. trachomatis - обладает умеренной анти-анаэробной активностью - широкий спектр активности в отношении аэробных возбудителей ВЗОМТ Ампициллин / клавуланат - активен в отношении N. gonorrhoeae - неактивен в отношении C. trachomatis - обладает умеренной анти-анаэробной активностью - широкий спектр активности в отношении аэробных возбудителей ВЗОМТ роды или гинекологические операции в течение предшествующих 14 дней; тяжелые сопутствующие заболевания, которые могут влиять на оценку результатов лечения; подозрение на наличие или наличие тубоо-вариального абсцесса или других состояний, требующих оперативного лечения; ранее перенесенная гистерэктомия или двусторонняя сальпингоэктомия; наличие аллергии к любому из исследуемых антибактериальных средств; одновременное использование других исследуемых препаратов; неблагоприятные социальные условия / высокая вероятность некомпла-ентности пациента. Замена стартовой терапии проводилась в следующих случаях: - при отсутствии очевидного ответа на проводимую антибактериальную терапию в течение 48 часов; - в случае получения результатов бактериологического исследования, свидетельствующего о том, что причинно-значимый возбудитель резистентен к назначенному антибактериальному средству; - при развитии выраженных нежелательных явлений, по мнению врача связанных с назначенными антимикробными препаратами [1]; - по требованию пациента (необходимость замены антибиотиков вследствие развития беспокоящих пациента нежелательных явлений, мало значимых с медицинской точки зрения и др.). Выпуск 1 (45). 2013 25 В случае неэффективности выбранного режима производилась его замена на основании данных начального бактериологического исследования. При отсутствии подобных данных в качестве эмпирического режима использовалась комбинация имепенема/цила-стина с доксициклином. При подозрении на наличие метициллин-резистентных стафилококков дополнительно назначался ванкомицин. Пациентки были распределены в одну из 3 групп. Всем больным выполнялось определение уровня С-реактивного белка и проводилось бактериологическое исследование, направленное на выявление этиологически значимого возбудителя ВЗОМТ. При наличии выпота в брюшную полость, по данным трансвагинального ультразвукового исследования, больным проводилась пункция Дугласового пространства для получения биологического образца для анализа. При отсутствии выпота для бактериологического исследования использовался материал, полученный из цервикального канала. В качестве главной конечной точки, свидетельствующей о краткосрочной эффективности антибактериальной терапии, был выбрана оценка по шкале «выздоровление / улучшение / отсутствие эффекта» на 30-е сутки после начала антибактериальной терапии. Под «выздоровлением» понималось полное исчезновение симптомов (болезненности внизу живота, нормализация температуры тела) и признаков заболевания (увеличения и болезненности придатков матки; болезненности при трак-циях шейки матки; патологических выделений из половых путей), а также нормализация / восстановление исходных лабораторных показателей. Под «улучшением» понималось значительное уменьшение тяжести симптомов и клинических признаков болезни, выявление тенденции к нормализации большинства клинически значимых лабораторных показателей. Под «отсутствием эффекта» понималось отсутствие очевидного уменьшения выраженности клинических симптомов и признаков заболевания, прогрессирование ВЗОМТ, а также развитие ситуаций, требующих хирургического лечения заболевания или его осложнений. Предполагалось длительное (минимум в течение одного года) наблюдение за женщинами, перенесшими ВЗОМТ, с целью оценки долгосрочной эффективности проведенной антибактериальной терапии. В качестве конечных точек, характеризующих долгосрочную эффективность, использовались: - частота наступления беременности (основной параметр интереса); - частота развития бесплодия (определяемого как отсутствие наступления беременности в течение года при ведении регулярной половой жизни и отсутствии контрацепции); - частота развития синдрома хронических тазовых болей (определяемого как как наличие двух и более эпизодов абдоминальных болей без установленной причины в течение 6 месяцев); - частота рецидива ВЗОМТ. Учитывая современные рекомендации по лечению ВЗОМТ, а также полученные региональные данные о структуре и профиле резистентности возбудителей ВЗОМТ, в качестве режимов эмпирической антибактериальной терапии были выбраны: - Группа 1 (К-Г-Д): клиндамицин (по 900 мг в/в 3 раза в день до наступления клинического эффекта, далее по 450 мг внутрь 4 раза в день) + гентамицин (2 мг/кг - начальная доза, далее 1,5 мг/кг 3 раза в день в/м) в течение 7 дней) + доксициклин (по 100 мг внутрь 2 раза в день в течение 14 дней). - Группа 2 (О-М): офлоксацин в/в (по 400 мг 2 раза в день) + метронидазол в/в (по 500 мг 3 раза в день) до достижения клинического эффекта, далее - внутрь в прежних дозах до общей длительности лечения, равной 14 дням. - Группа 3 (М): моксифлоксацин (по 400 мг в/в 1 раз в день до наступления клинического эффекта, далее 400 мг внутрь 1 раз в день до 10 дней). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В исследование было включено 212 участников. В группу 1 было отнесено 70 пациентов, в группу 2 и 3 - по 71 больной. Эти участники составили когорту больных, в которой оценивалась краткосрочная эффективность антибактериальной терапии. В целом все рассматриваемые режимы продемонстрировали достаточно высокую краткосрочную эффективность, которая не различалась между группами. Средний период наблюдения после эпизода антибактериальной терапии ВЗОМТ составил 12,1 месяца (от 7 до 16 месяцев), данный показатель был сходен во всех трех группах. Этот период является минимальным для оценки долговременных исходов лечения ВЗОМТ и несколько короче традиционно использующихся в крупномасштабных клинических исследованиях (2-3 года). Основным показателем, свидетельствующим о сохранении репродуктивной функции женщины, является частота наступления и исход беременности. В сформированных группах около 17 % пациенток (12-15 человек) планировали беременность в течение первого года после завершения лечения ВЗОМТ (однако часть больных на момент начального осмотра соответствовало критерию «бесплодие» - 1 год и более отсутствия беременности при отсутствии контрацепции). Кроме того, вследствие изменения репродуктивных планов, а также неадекватных мер контрацепции у значительного числа женщин, можно было ожидать наступления беременности еще у 10-15 % участников исследования. К сожалению, ограниченная длительность периода наблюдения не позволяет детально оценить исходы беременностей, большинство из которых сохранялось к моменту проведения статистической обработки. Всего было зарегистрировано 28 случаев беременности (15,8 % всех женщин, сохранившихся под наблюде 26 Выпуск 1 (45). 2013 ©згиирСз [ЩсоШг'ГОМЩ нием к концу 1-го года исследования). Частота беременностей не различалась в сформированных группах (от 14 до 18 %). Сходным также было число женщин, которые соответствовали критериям бесплодия-от 6 до 8 в каждой группе. Обращает на себя внимание, что данный показатель не увеличился по сравнению с исходным уровнем, составлявшим 13-15 %. Учитывая ограниченный период наблюдения и небольшой объем выборки в период отсроченного наблюдения за эффективностью лечения ВЗОМТ, корректный анализ других показателей («время до наступления беременности», «исходы беременности») не представлялся возможным. Вторая выбранная конечная точка, отражающая эффективность долговременного лечения ВЗОМТ -частота «хронических тазовых болей»-также достоверно не различалась между группами. Частота встречаемости данного синдрома, определенного как «наличие 2 и более эпизодов абдоминальных болей без установленной причины в течение 6 месяцев», варьировала в диапазоне 28-38 %. Также не было выявлено различий между группами по частоте случаев рецидива ВЗОМТ (по данным опроса участников исследования), а также по числу женщин, соответствующих критерию бесплодия (табл. 2). В целом, при долговременном наблюдении за эффективностью антибактериальной терапии ВЗОМТ не было выявлено достоверных различий между группами. Это может быть связано как с реальной эквивалентностью изучаемых режимов антибактериальной терапии, так и с ограничениями самого исследования (в частности, относительно небольшой длительностью наблюдения и ограниченным объемом выборки). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные результаты свидетельствуют о сходной эффективности 3 использованных режимов антимикробной терапии. При этом ни один из рассмотренных режимов терапии не обеспечивает достижения идеальных результатов лечения. Так, по меньшей мере, у 10 % женщин развивается бесплодие, около трети беспокоят хронические тазовые боли, зарегистрирована достаточно высокая частота рецидивов воспалительных заболеваний органов малого таза. Все это может быть связано как с недостаточно высокой эффективностью рассматриваемых режимов антимикробной терапии, так и с тем фактом, что данные осложнения могли возникнуть во время предшествующих эпизодов ВЗОМТ либо до момента обращения за медицинской помощью.