POLYMORPHISM OF ENDOTHELIAL NITRIC OXIDE SYNTHASE AND PLASMA ENDOTHELIN-1 IN PATIENTS WITH RESPIRATORY-CARDIAC COMORBIDITY

Full Text

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых-кандида-тов наук за проект «Эндотелиальная дисфункция и ок-сидативный стресс в развитии респираторно-кардиальной коморбидности» (МК-5572.2013.7). Последнее десятилетие в научной литературе широко освещается роль генетических детерминант в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (артериальная гипертензия [1], атеросклероз [2], ишемическая болезнь сердца [3, 4], первичная легочная гипертензия [5]), в том числе в развитии сердечнососудистых поражений при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [6]. Особенно активно исследования ведутся в отношении связи некоторых генотипов с развитием дисфункции эндотелия [7]. Интерес вызывает роль VNTR-полиморфизма (variable number oftandem repeats) гена эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в развитии эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ [8], гипертонической болезни (ГБ) [9], ишемической болезни сердца (ИБС) [10] и при коморбидный сочетаниях ХОБЛ+ГБ [11], ХОБЛ+ИБС [12]. VNTR-полиморфизм представляет собой минисателлитный повтор в интроне 4. Данный минисателлит насчитывает 2 аллеля, состоящих из 4 (аллель 4а) или 5 тандемных повторов (аллель 4b) размером 27 пар нуклеотидов [13]. Представленный полиморфизм рассматривается в качестве генетического маркера повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить взаимосвязь между полиморфизмами 4а^ и 4b/4b гена eNOS и уровнем маркера дисфункции эндотелия — плазменного эндотелина-1 (ЭТ-1) у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью: сочетанием ХОБЛ + ГБ, ХОБЛ + ИБС. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Было проведено обследование 212 жителей Астраханского региона русской национальности, в том числе 40 больных с сочетанием ХОБЛ + ГБ, 40 больных с сочетанием ХОБЛ + ИБС, 27 соматически здоровых лиц (контроль 1), 35 больных ГБ второй стадии (контроль 2), 35 больных ИБС второго и третьего функционального класса (контроль 3), 35 больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения (контроль 4). Работа проводилась с соблюдением Выпуск 2 (46). 2013 71 принципов добровольности и конфиденциальности в соответствии с «Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан» (указ Президента РФ от 24.12.1993 № 2288). Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом. Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. От всех больных и лиц контрольной группы было получено информированное согласие на участие в данном исследовании. Работа выполнялась в рамках комплексной НИР Генотипирование по полиморфному маркеру гена еNOS проводили на геномной ДНК, выделенной из цельной крови пациентов указанных групп. Полиморфные участки гена еNOS амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в геномной базе данных. Аллели полиморфного участка eNOS4b/4a идентифицировали путем ПДРФ анализа, продукты амплификации обрабатывали соответствующими рестриктазами с последующим разделением в 7 % акриламидном геле (сток-раствор АА/БА 29:1). Электрофоретическое разделение фрагментов проводили при напряженности поля 16 В/см примерно в течение часа. Фрагменты ДНК окрашивали бромистым этидием и визуализировали в УФ-све-те на анализаторе UV-VIS IMAGER-II (США). Определение уровня ЭТ-1 в образцах плазмы осуществлялось с помощью иммуноферментного набора для количественного определения эндотелина (1-21) в биологических жидкостях фирмы «Biomedica», Германия. Кровь для исследования ЭТ-1 забирали в утренние часы из локтевой вены в охлажденные силиконизированные пробирки объемом 5 мл, содержащие комплексон К3. Свежесобранные образцы немедленно помещались на лед. Плазма выделялась путем центрифугирования со скоростью 3000 оборотов в минуту в течение 5 минут и помещалась в силиконовые пробирки. Образцы замораживались и доставлялись в специальном холодильнике в Институт по изучению лепры, где хранились при t = -70 оС до проведения анализа. Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 7.0, Stat Soft, Inc. Для исследуемого показателя (уровня ЭТ-1) во всех группах наблюдений вычисляли: медиану, 5 и 95 процентили. Для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных 2 несвязанных групп использовали Mann-Whitney test, при сравнении 3 несвязанных групп использовали Kruskal-Wallis ANOVA test. Частоты встречаемости аллелей и генотипов гена еNOS сравнивали с помощью критерия хи-квадрат (%2) Пирсона. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Как видно из табл. 1, частота встречаемости 4а/4Ь генотипа в группе соматически здоровых лиц составила 37 %, что было сопоставимо с частотой встречаемости 4b/4b генотипа — 63 % (c2 = 1,22; df = 1; р = 0,296). В группе больных ГБ частота встречаемости 4а/4Ь генотипа составила 51 %, что также было сопоставимо с частотой встречаемости 4b/4b генотипа—49 % (с2 = 0,02; df = 1; р = 0,890). Различия в частоте встречаемости как 4а/4Ь (с2 = 0,49; df = 1; р = 0,484), так и 4b/4b генотипа (с2 = 0,37; df = 1; р = 0,544) с группой соматически здоровых лиц были статистически незначимы, хотя и прослеживалась тенденция к увеличению частоты встречаемости 4а/4Ь генотипа при уменьшении частоты встречаемости 4b/4b генотипа. В группе больных ХОБЛ частоты встречаемости 4а/4Ь и 4b/4b генотипов составили 37 и 63 % соответственно (с2 = 1,55; df = 1; р = 0,213), что было сопоставимо как с группой соматически здоровых лиц (с2 = 0,01; df = 1; р = 0,995; с2 = 0,01; df = 1; р = 0,967), так и с группой больных ГБ (с2 = 0,56; df = 1; р = 0,454; с2 = 0,41; df = 1; р2 = 0,521). В то же время в группе больных ИБС было выявлено преобладание 4а/4Ь генотипа, который выявлялся у 77 % пациентов данной группы, против 4b/4b генотипа, встречавшегося у 23 % пациентов (2 = 7,11; df = 1; р=0,008). Также обращала на себя внимание статистически значимо (с2 = 4,26; df = 1; р = 0,039) меньшая частота встречаемости 4b/4b генотипа в группе больных ИБС, по сравнению с группой соматически здоровых лиц, что подтверждает роль VNTR-полиморфизма в патогенезе ИБС. В группе пациентов с сочетанием ХОБЛ+ГБ мы не выявили преобладания какого-либо из изучаемых генотипов. Так 4а/4Ь генотип выявлялся у 55 % пациентов данной группы, а 4b/4b генотип — у 45 % пациентов (с2 = 0,27; df = 1; р = 0,605). Не выявлено статистически значимых различий частоты встречаемости 4а/4Ь и 4b/4b генотипов как с группой соматически здоровых лиц (с2 = 0,76; df = 1; р = 0,384 и с2 = 0,64; df = 1; р = 0,423 соответственно), так с группами больных с мононозологией: ГБ (с2 = 0,03; df = 1; р = 0,864 и с2 = 0,31; df = 1; р2 = 0,852 соответственно) и ХОБЛ (с2 = 0,88; df = 1; р4 = 0,348 и с2 = 0,72; df = 1; р4 = 0,395 соответственно). В группе больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС наблюдалось статистически значимое (с2 = 10,01; df = 1; р6 = 0,002) преобладание 4а/4Ь генотипа, выявлявшегося у 80 % пациентов, против 4b/4b генотипа, выявлявшегося у 20 % пациентов данной группы. Кроме того, в группе больных с сочетанием ХОБЛ + ИБС было выявлено статистически значимое (с2 = 5,61; df = 1; р1 = 0,018) уменьшение частоты встречаемости 4b/4b генотипа, по сравнению с группой соматически здоровых лиц (с2 = 5,61; df = 1; р1 = 0,018) и с группой больных ХОБЛ (с2 = 6,14; df = 1; р4 = 0,013). В то же время различия с группой больных ИБС по частоте встречаемости 4b/4b генотипа были статистически незначимы (с2 = 0,06; df = 1; р3 = 0,808). Таким образом, именно уменьшение частоты встречаемости 4b/4b генотипа и более частое наличие полиморфного 4а/4Ь генотипа может иметь значение в развитии у пациентов с ХОБЛ сопутствующей сердечно-сосуд истой патологии, а именно присоединении ИБС, в патогенезе которой также значима роль VNTR-полиморфизма. 72 Выпуск 2 (46). 2013 Таблица 1 Частота встречаемости генотипов 4а/4Ь и 4b/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных с респираторно кардиальной коморбидностью (ХОБЛ + ГБ, ХОБЛ + ИБС) Группа сравнения 4a/4b генотип чел. (% в группе) 4b/4b генотип чел. (% в группе) Соматически здоровые лица (контроль 1) n = 27 10 (37) X2 = 1,22; df = 1; р6 = 0,296 17 (63) Больные ГБ (контроль 2) n = 35 18 (51) X2 = 0,49; df = 1; р1 = 0,484 X2 = 0,02; df = 1; р6 = 0,890 17 (49) X2 = 0,37; df = 1; р1 = 0,544 Больные ИБС (контроль 3) n = 35 27 (77) X2 = 2,7; df = 1; р1 = 0,102 X2 = 1,1; df = 1; р2 = 0,294 X2 = 7,11; df = 1; р6 = 0,008 8 (23) X2 = 4,26; df = 1; р1 = 0,039 X2 = 2,41; df = 1; р2 = 0,121 Больные ХОБЛ (контроль 4) n = 35 X2 = 0,01 X2 = 0,56 X2 = 3,17 X2 = 1,55 13 (37 df = 1 df = 1 df = 1 df = 1 ) р1 = 0,995 р2 = 0,454 р3 = 0,075 р6 = 0,213 22 (63) X2 = 0,01; df = 1; р1 = 0,967 X2 = 0,41; df = 1; р2 = 0,521 X2 = 4,66; df = 1; р3 = 0,031 Больные ХОБЛ + ГБ n = 40 X2 = 0,76 X2 = 0,03 X2 = 0,88 X2 = 0,27 22 (55 df = 1 df = 1 df = 1 df = 1 ) р1 = 0,384 р2 = 0,864 р4 = 0,348 р6 = 0,605 18 (45) X2 = 0,64; df = 1; р1 = 0,423 X2 = 0,31; df = 1; р2 = 0,852 X2 = 0,72; df = 1; р4 = 0,395 Больные ХОБЛ + ИБС n = 40 X2 = 3,13 X2 = 0,01 X2 = 3,71 X2 = 1,11 X2 = 10,01 32 (8С df = 1 df = 1 df = 1 df = 1 ; df = 1 ) р1 = 0,077 р3 = 0,917 р4 = 0,054 р5 = 0,292 ; р6 = 0,002 8 (20) X2 = 5,61; df = 1; р1 = 0,018 X2 = 0,06; df = 1; р3 = 0,808 X2 = 6,14; df = 1; р4 = 0,013 X2 = 2,93; df = 1; р5 = 0,087 Примечание. р1 — уровень статистической значимости различий с группой соматически здоровых лиц (контроль 1); р2 — уровень статистической значимости различий с группой больных ГБ (контроль 2); р3 — уровень статистической значимости различий с группой больных ИБС (контроль 3); р4 — уровень статистической значимости различий с группой больных ХОБЛ (контроль 4); р5 — уровень статистической значимости различий с группой больных ХОБЛ + ГБ; р6 — уровень статистической значимости различий с соответствующей группой больных с генотипом 4b/4b. При исследовании частоты встречаемости аллелей 4а и 4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота в изучаемых группах (табл. 2) было выявлено статистически значимое преобладание 4b аллеля в группе соматически здоровых лиц (с2 = 14,93; df = 1; р6<0,001), группе больных ГБ (с2 = 11,31; df = 1; р6<0,001), группе больных ХОБЛ (с2 = 19,28; df = 1; р6<0,001) и группе больных с сочетанием ХОБЛ + ГБ (с2 = 11,05; df = 1; р6<0,001). В то же время в группе больных ИБС (с2 = 2,45; df = 1; р6 = 0,117) и группе больных с сочетанием ХОБЛ + ИБС (с2 = 2,14; df = 1; р6 = 0,143) статистически значимого преобладания 4b аллеля получено не было, что указывает на увеличение доли 4а аллеля и его значение в патогенезе ИБС как при мононозологии, так и при развитии ИБС в качестве коморбидного заболевания при ХОБЛ, на что также указывало статистически значимое увеличение частоты встречаемости 4а аллеля в группе больных с сочетанием ХОБЛ + ИБС по сравнению с группой больных ХОБЛ (с2 = 4,48; df = 1; р4 = 0,034). Далее мы изучили уровень ЭТ-1 у пациентов исследуемых групп в зависимости от генотипа (4а/4Ь и 4b/4b) гена эндотелиальной синтазы оксида азота (табл. 3). Во всех исследуемых группах у пациентов с генотипом 4a/4b уровень ЭТ-1 был статистически значимо (Mann-Whitney test) выше, по сравнению с пациентами с генотипом 4b/4b, что отражает увеличение продукции ЭТ-1 у лиц VNTR-полиморфизмом. Выпуск 2 (46). 2013 73 Таблица 2 Частота встречаемости аллелей 4а и 4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью (ХОБЛ + ГБ, ХОБЛ + ИБС) Группа сравнения Всего аллелей 4а аллель (частота в группе) 4b аллель (частота в группе) Соматически здоровые лица (контроль 1) n = 27 54 0,19 X2 = 14,93; df = 1; рб < 0,001 0,81 Больные ГБ (контроль 2) n = 35 70 0,26 X2 = 0,58; df = 1; р1 = 0,448 X2 = 11,31; df = 1; рб < 0,001 0,74 X2 = 0,11; df = 1; р1 = 0,735 Больные ИБС (контроль 3) n = 35 70 X2 = 3,25 X2 = 1,37 X2 = 2,45 0,39 df = 1 df = 1 df = 1 р1 = 0,072 р2 = 0,243 р6 = 0,117 0,61 X2 = 1,01; df = 1; р1 = 0,314 X2 = 1,52; df = 1; р2 = 0,218 Больные ХОБЛ (контроль 4) n = 35 70 X2 = 0,01 X2 = 0,66 X2 = 3,83 X2 = 19,28 0,19 df = 1 df = 1 df = 1 S; df = р1 = 0,995 р2 = 0,416 р3 = 0,050 ; р6 < 0,001 X2 = 0,01 X2 = 0,13 X2 = 1,15 0,81 df = 1 df = 1 df = 1 р1 = 0,998 р2 = 0,720 р3 = 0,284 Больные ХОБЛ + ГБ n = 40 80 X2 = 0,89 X2 = 0,04 X2 = 1,04 X2 = 11,05 0,28 df = 1 df = 1 df = 1 >; df = р1 = 0,345 р2 = 0,851 р4 = 0,308 ; р6 < 0,001 X2 = 0,19 X2 = 0,01 X2 = 0,22 0,73 df = 1 df = 1 df = 1 р1 = 0,661 р2 = 0,923 р4 = 0,640 Больные ХОБЛ + ИБС n = 40 80 X2 = 3,76 X2 = 0,01 X2 = 4,48 X2 = 0,56 X2 = 2,14 0,40 df = 1 df = 1 df = 1 df = 1 df = 1 р1 = 0,053 р3 = 0,906 р4 = 0,034 р5 = 0,453 р6 = 0,143 X2 = 1,26 X2 = 0,01 X2 = 1,43 X2 = 0,57 0,60 df = 1 df = 1 df = 1 df = 1 р1 = 0,262 р3 = 0,930 р4 = 0,231 р5 = 0,451 Примечание. P1 — уровень статистической значимости различий с группой соматически здоровых лиц (контроль 1); P2 — уровень статистической значимости различий с группой больных ГБ (контроль 2); р3 — уровень статистической значимости различий с группой больных ИБС (контроль 3); р4 — уровень статистической значимости различий с группой больных ХОБЛ (контроль 4); р5 — уровень статистической значимости различий с группой ХОБЛ + ГБ; р6 — уровень статистической значимости различий с соответствующей группой больных с генотипом 4b/4b. Таблица 3 Уровень эндотелина-1 у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью (ХОБЛ+ГБ, ХОБЛ+ИБС) в зависимости от генотипов (4а№ и 4b/4b) гена эндотелиальной синтазы оксида азота Группа сравнения 4a/4b генотип медиана [5; 95 процентили] 4b/4b генотип медиана [5; 95 процентили] Соматически здоровые лица (контроль 1) n = 27 3,7 [3, 4; 5, 9] р6 = 0,049 3,2 [2, 9; 3, 5] Больные ГБ (контроль 2) n = 35 10,8[6, 9; 16, 5] р1<0,001; р6<0,001 4,8 [3, 9; 11, 1] р1 = 0,021 Больные ИБС (контроль 3) n = 35 11,7 [5, 9; 21, 4] р1 = 0,005; р2 = 0,002 р6 = 0,003 5,8 [5, 2; 12, 5] р1 = 0,012; р2 = 0,129 Больные ХОБЛ (контроль 4) n = 35 8,3 [6, 8; 10, 4] р1 = 0,001; р2 = 0,298 р3<0,001; р6 = 0,011 5,4 [3, 1; 7, 7] р1 = 0,011; р2 = 0,918 р3 = 0,167 Больные ХОБЛ +ГБ n = 40 9,4 [6, 9; 15, 1] р1<0,001; р2 = 0,989 р4 = 0,348; р6 = 0,001 5,6 [4, 1; 10, 3] р1 = 0,012; р2 = 0,109 р4 = 0,242 Больные ХОБЛ+ИБС n = 40 13,55 [7, 4; 25, 7] р1<0,001; р3 = 0,102 р4<0,001; р5 = 0,003 р6<0,001 7,5 [4, 3; 10, 1] р1<0,001; р3 = 0,833 р4 = 0,022; р5 = 0,095 74 Выпуск 2 (46). 2013 Окончание таблицы 3 Группа сравнения 4a/4b генотип медиана [5; 95 процентили] 4b/4b генотип медиана [5; 95 процентили] Н (df = 2; n = 53) = 1,23 P7 = 0,542 Н (df = 2; n = 72) = 13,64 P8 = 0,001 Н (df = 2; n = 53) = 2,45 P7 = 0,293 Н (df = 2; n = 38) = 5,59 P8 = 0,061 Примечание. р1 — уровень статистической значимости различий с группой соматически здоровых лиц (контроль 1) Mann-Whitney test р2 — уровень статистической значимости различий с группой больных ГБ (контроль 2) (Mann-Whitney test) р3 — уровень статистической значимости различий с группой больных ИБС (контроль 3) (Mann-Whitney test) р4 — уровень статистической значимости различий с группой больных ХОБЛ (Mann-Whitney test) р5 — уровень статистической значимости различий с группой ХОБЛ + ГБ (Mann-Whitney test); р6 — уровень статистической значимости различий с соответствующей группой больных с генотипом 4b/4b; р7 — уровень статистической значимости межгрупповых различий в группах больных ГБ, ХОБЛ, ХОБЛ + ГБ, с одинаковым генотипом (Kruskal-Wallis ANOVA test); р8 — уровень статистической значимости межгрупповых различий в группах больных ИБС, ХОБЛ, ХОБЛ + ИБС с одинаковым генотипом (Krus kal-Wallis ANOVA test). При сравнении с группой соматически здоровых лиц уровень ЭТ-1 в группе больных ГБ был статистически значимо выше как у пациентов с генотипом 4a/4b (р < 0,001), так и у пациентов с генотипом 4b/4b (р = 0,021). Та же тенденция прослеживалась и в группе больных ХОБЛ — уровень ЭТ-1 был статистически значимо выше как у пациентов с генотипом 4a/4b (р = 0,001), так и у пациентов с генотипом 4b/4b (р = 0,011). В то же время при сравнении с группой больных ГБ у пациентов с ХОБЛ различия в уровне ЭТ- 1 были статистически незначимы как в группе пациентов с генотипом 4a/4b (р = 0,298), так и в группе пациентов с генотипом 4b/4b (р = 0,918). В группе пациентов с сочетанием ХОБЛ+ГБ при сравнении с группой соматически здоровых лиц уровень ЭТ-1 был статистически значимо выше как у пациентов с генотипом 4a/4b (р < 0,001), так и у пациентов с генотипом 4b/4b (р = 0,021). В то же время при сравнении с группами больных ГБ и ХОБЛ различия в уровне ЭТ-1 были статистически незначимы как в группе пациентов с генотипом 4a/4b (р = 0,989; р = 0,348), так и в группе пациентов с генотипом 4b/4b (р=0,109; р=0,242). Таким образом, не было выявлено значимого влияния VNTR-полиморфизма на уровень ЭТ-1 и развитие эндотелиальной дисфункции при коморбидном сочетании ХОБЛ + ГБ, что также подтверждалось при меж-групповом (ГБ, ХОБЛ, ХОБЛ + ГБ) сравнении данных (Kruskal-Wallis ANOVA test Н (df = 2; n = 53) = 1,23 p = 0,542—для генотипа 4a/4b и Н (df = 2; n = 53) = 2,45 p = 0,293 — для генотипа 4b/4b. В группе больных ИБС при сравнении с группой соматически здоровых лиц уровень ЭТ-1 был статистически значимо выше как у пациентов с генотипом 4a/4b (р = 0,005), так и у пациентов с генотипом 4b/4b (р = 0,012). При сравнении с группами больных ГБ и ХОБЛ уровень ЭТ-1 в группе больных ИБС был статистически значимо выше у пациентов с генотипом 4a/4b (р = 0,002; р < 0,001 соответственно). У больных ИБС с генотипом 4b/4b значение медианы уровня ЭТ-1 не име ло статистически значимых различий с группами больных ГБ (р = 0,129) и ХОБЛ (р = 0,167). То есть наличие 4a/4b генотипа у больных ИБС создает условия для увеличения продукции ЭТ-1, по сравнению с пациентами с ХОБЛ и ГБ, чего не наблюдается при 4b/4b генотипе. В группе больных с сочетанием ХОБЛ + ИБС при сравнении с группой соматически здоровых лиц уровень ЭТ-1 в группе больных ИБС был статистически значимо выше как у пациентов с генотипом 4a/4b (р=0,005), так и у пациентов с генотипом 4b/4b (р=0,012). У пациентов в группе больных с сочетанием ХОБЛ + ИБС как с генотипом 4a/4b, так и с генотипом 4b/4b уровень ЭТ-1 был статистически значимо выше, по сравнению с группой больных ХОБЛ (р < 0,001; р = 0,022 соответственно), но был сопоставим с уровнем ЭТ-1 в группе больных ИБС (р = 0,102; р = 0,833). Таким образом, именно наличие 4a/4b генотипа обуславливает не только присоединение ИБС у больных ХОБЛ, но и создает условия для гиперпродукции ЭТ-1 у пациентов с сочетанием ХОБЛ + ИБС, то есть увеличивает выраженность эндотелиальной дисфункции. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Обобщая вышеизложенное, можно отметить влияние VNTR-полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота на продукцию ЭТ-1 у соматически здоровых лиц, у пациентов с мононозологией (ГБ, ИБС, ХОБЛ) и у пациентов с сочетаниями ХОБЛ + ГБ, ХОБЛ + ИБС. При этом не было выявлено значимого влияния VNTR-полиморфизма на уровень ЭТ-1 и развитие эндотелиальной дисфункции при коморбидном сочетании ХОБЛ + ГБ. В то же время было установлено, что наличие 4a/4b генотипа у больных ИБС создает условия для увеличении продукции ЭТ-1, по сравнению с пациентами с ХОБЛ и ГБ, чего не наблюдается при 4b/4b генотипе. Кроме того, наличие 4a/4b генотипа обуславливает не только присоединение ИБС у больных ХОБЛ, но и создает условия для гиперпродукции ЭТ-1 у пациентов Выпуск 2 (46). 2013 75 с коморбидным сочетанием ХОБЛ + ИБС, то есть увеличивает выраженность эндотелиальной дисфункции.

About the authors

A. Kh. Akhmineeva

Email: aaziza@mail.ru

O. S. Polunina

References

Supplementary files