A THERAPY CHOOSING ALGORITHM IN NONALCOHOLIC HEPATITIS WITH METABOLIC SYNDROME

Full Text

Проблема терапии пациентов с поражением печени в виде неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) при метаболическом синдроме (МС) является актуальной в современной практике. Это обусловлено все более широкой распространенностью, отсутствием адекватных методов скрининга, прогноза и лечения данного комплексного патологического состояния (Никитин И. Г., 2011). Лекарственная терапия НАСГ при МС представляется недостаточно разработанной в настоящее время (Павлов Ч. С., 2011). Терапия, воздействующая на компоненты МС, не оказывает существенного влияния на НАСГ, а эффективность препаратов, традиционно используемых при жировой болезни печени (эссенциальных фосфолипидов, растительных производных), недостаточно изучена у данной категории больных (Leuschner U., 2010., Lindor K., 2004). ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определение алгоритмов лечения НАСГ в сочетании с МС, способных одновременно воздействовать на различные звенья патогенеза этих заболеваний. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Материалом для работы послужили данные наблюдения за 125 пациентами с диагнозом: «Неалкогольный стеатогепатит. Метаболический синдром», получавшими стандартную терапию согласно основному заболеванию. Все пациенты находились под наблюдением и проходили лечение в Волгоградской областной клинической больнице № 3, являющейся клинической базой Волгоградского государственного медицинского университета, в период с 2007 по 2011 гг. В исследование вошли 63 женщины и 62 мужчины. Возраст пациентов находился в пределах от 35 до 67 лет (средний возраст 52,8 ± 8,4). У всех пациентов имелся один основной и два из дополнительных критерия метаболического синдрома, установленных на основании Российских рекомендаций «Диагностика и лечение метаболического синдрома» 2010 г. Все пациенты проходили обследование по определенному плану, который предусматривал: опрос больных, физикальное исследование (применение методов пальпации, перкуссии, аускультации), измерение артериального давления на обеих руках по стандартной методике с использованием специальных манжет у лиц с избыточной массой тела, лабораторные исследования (клинический анализ крови, Алани-нотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глютамилтрансфераза (Г-ГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), липидный спектр, общий белок крови и альбумины, гамма-глобулин, коагулограмма, исследование HBsAg и антител к вирусу гепатита С, ВИЧ, RW), инструментальные исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, включая допплерометрическое исследование сосудов органов гепатобилиарной системы). Критерии включения: возраст старше 18 лет; неалкогольный стеатогепатит, повышение трансаминаз до 5 норм в течение 6 месяцев до включения в исследование, наличие стеатоза по данным УЗИ, наличие информированного согласия. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Рандомизация проводилась методом конвертов. 92 Выпуск 2 (46). 2013 Методы исследования Лабораторные исследования (клинический, биохимический анализы крови, липидный спектр, коагулограмма, исследование HBsAg и антител к вирусу гепатита), УЗИ органов брюшной полости, включая допплерометрию селезеночной артерии Рандомизация Симвастатин Производные Эссенциальные Омега-3-поли- Орлистат Симвастатинсилимарина фосфолипиды и ненасыщенне Орсотен ™ Тева ™ Гепабене ™ глицирризин жирные кислоты («КРКА») («Biogal Teva») («Merckle») Фосфоглив ™ Омакор ™ 120 мг/3 20 мг/сут 2 капс/3р в («Фармстандарт») («Abbott») 2 капс/3р в сутки 1 капс/3р в сутки 12 нед 2 г/сут сутки Оценка эффективности проводимого лечения Лабораторные исследования (клинический, биохимический анализы крови, липидный спектр, коагулограмма, исследование HBsAg и антител к вирусу гепатита), УЗИ органов брюшной полости, включая допплерометрию селезеночной артерии Рис. 1. Дизайн открытого, рандомизированного, проспективного исследования Препараты назначались в пяти группах: - Первая группа [25 человек, женщин — 13, мужчин — 12, средний возраст (53,85 ± 8,35) года] — пациенты получали симвастатин (Симвастатин-Тева™, «Biogal Teva»), в дозе 20 мг в сутки. - Вторая группа [24 человека, женщин - 12,муж-чин - 12, средний возраст (52,7 ± 8,7) года] — пациенты получали производные расторопши пятнистой и дымянки лекарственной (Гепабене™, «Merckle») в дозе 1 капсула 3 раза в сутки. - Третья группа [26 человек, женщин — 13, мужчин — 13, средний возраст (50,6 ± 8,29) лет] — пациенты получали эссенциальные фосфолипиды + глицирри-зин (Фосфоглив ™, «Фармстандарт») в дозе 1 капсула 3 раза в сутки. - Четвертая группа [25 человек, женщин — 12,мужчин — 13, средний возраст (51,9 ± 6,2) года] — пациенты получали омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (Омакор ™, «Abbott») в дозе 2 г в сутки. - Пятая группа [25 человек, женщин — 13,муж-чин — 12, средний возраст (47 ± 2,55) лет] — пациенты получали орлистат (Орсотен ™, «КРКА») в дозе 120 мг 3 раза в сутки. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты применения симвастатина в течение 3 месяцев не оказали влияния на динамику АЛТ, АСТ, ЩФ, Г-ГТП, веса, объема талии. Применение симваста-тина при НАСГ статистически значимо приводит к сни жению холестерина (ХС), липопротеинов низкой плотности тромбоцитов (ЛПНП), тромбочитов (ТЦ), повышению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) р < 0,05). В данном исследовании применение Симвастатина позволило достичь целевого уровня холестерина (<5,0 ммоль/л) у 54 % пациентов (р < 0,05). Таким образом, применение симвастатина в группе пациентов с НАСГ и МС не приводит к достоверному изменению АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, объема талии, индекса массы тела (ИМТ) и размеров печени на фоне статистически значимого снижения ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП у большинства пациентов. Терапия производными расторопши пятнистой и дымянки лекарственной привела к статистически значимому снижению АЛТ на 28,4 % (р < 0,05), АСТ на 27,5 % р < 0,05), ЩФ на 1,3 % и Г-ГТП на 6,13 %. Общий холестерин снизился на 2,3 %, ЛПНП на 0,1 % (р = 0,64), ТЦ на 23,5. ЛПВП выросли на 25,4 % (р = 0,004). Исходно у 100 % пациентов в группе АЛТ и 70 % в группе АСТ имелось превышение верхней границы нормы. В результате лечения нормализация транса-миназ в группе АСТ достигнута у 39 % пациентов, а в группе АЛТ у 70 %. Исходные проценты превышения общего холестерина выше 5,0 ммоль/л сходны до и после лечения (83 и 87 % соответственно. Размеры печени в процессе лечения изменились на 8,3 % (р < 0,001). Таким образом, в исследовании получены данные, что производные расторопши пятнистой и дымянки лекарственной при НАСГ и МС снижают маркеры цитолиза и холестаза, однако при выборе терапии следует Выпуск 2 (46). 2013 93 учитывать, что нормализация АЛТ наблюдается у 39 % пациентов, у остальных превышает 40 Ед/л. Не получено статистически значимого влияния на компоненты липидного спектра. Применение производных рас-торопши пятнистой и дымянки лекарственной приводит к достоверному уменьшению АЛТ, АСТ, Г-ГТП, ЩФ, размеров печени, при этом неизменными остается липидный спектр. Нормализации АЛТ у большей части пациентов не происходит. В результате лечения эссенциальными фосфолипидами в сочетании с глицирризином АЛТ снизилась на 22,2 % (р < 0,05), АСТ — на 4 % (р = 0,25), ЩФ на 2 %, Г-ГТП на 34 % (р< 0,05). В группе эссенциаль-ных фосфолипидов + глицирризин у 100 % пациентов имелось превышение верхней границы нормы АЛТ и у 36 % — АСТ. Применение эссенциальных фосфолипидов + глицирризина при НАСГ статистически значимо приводит к снижению АЛТ, Г-ГТП, ЩФ, ХС, ЛПВП, ЛПНП, ТЦ. В результате лечения нормализация транса-миназ в группе АЛТ достигнута у 21 % пациентов. В группе омега-3-полиненасыщенных жирных кислот лечение привело к достоверному (р < 0,05) снижению АЛТ на 41 %, АСТ на 31 %, ХС на 16 %, ТЦ на 37,6 %, ЛПНП на 21,1 %, размеров печени на 8,4 %, повышению ЛПВП на 34,5 %. Исходно у 96 % пациентов в группе АЛТ и 84 % в группе АСТ имелось превышение верхней границы нормы. Для индекса массы тела получены пограничные изменения (р = 0,035). Применение омега-3-полиненасыщенных жирных кислот при НАСГ и МС приводит к статистически значимому снижению трансаминаз у большинства пациентов. Процент пациентов с повышенной АЛТ (96 %) и АСТ (80 %), снижается, нормализация трансаминаз достигается у 72 % в группе АЛТ и 84 % в группе АСТ. Происходит нормализация липидного спектра у большинства пациентов, целевой уровень ХС достигается у 44 % пациентов. В группе орлистата уменьшение АЛТ (36 %), АСТ (42 %), Г-ГТП (15 %), ХС (7,5 %), ЛПНП (9,4 %), ТЦ (13,1 %), размеров печени (7,6 %), ИМТ (5,01 %) статистически значимо (р < 0,05). Для ЩФ изменения пограничные (р = 0,044). Превышение целевого уровня трансаминаз после лечения у 67 % в группе АЛТ и у 14 % в группе АСТ (р = 0,009). Таким образом, применение орлистата при НАСГ и МС достоверно снижает маркеры цитолиза и холестаза, нормализует липидный спектр, уменьшает ИМТ и индексы селезеночной артерии. По результатам исследования разработан алгоритм для пациентов с НАСГ и МС (рис. 2). В данном алгоритме предлагается исследование фиброза печени с помощью допплерометрии селезеночной артерии, и в результате полученных предполагаемых значений степени фиброза выбирается оптимальная тактика. При степени фиброза F0-1 с современных позиций не требуется специфическая, «гепатопротек-тивная» терапия. Предлагается оценка клинических показателей: ИМТ, степени дислипидемии. При значениях ИМТ менее 27 и отсутствии нарушений липидного спектра показано динамическое наблюдение с модификацией образа жизни. При ожирении рекомендовано применение орлистата, для снижения массы тела на 5—9 %. При дислипидемии, проявляющейся повышением уровня ЛПНП (II типа), рекомендуется назначение статинов, в том числе возможно применение симвастатина. При преобладании ги-пертриглицеридемии при НАСГ возможно применение препаратов омега-3-ПНЖК. Рис. 2. Алгоритм выбора терапии при НАСГ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Использование симвастатина при НАСГ и МС не приводит к достоверному изменению АЛТ, АСТ, Г-ГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, объема талии, ИМТ и размеров печени на фоне статистически значимого снижения ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП у большинства пациентов. 2. Применение производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной приводит к достоверному уменьшению АЛТ, АСТ, Г-ГТП, ЩФ, размеров печени, при этом неизменными остаются индексы селезеночной артерии и липидный спектр. Нормализации АЛТ у большей части пациентов не происходит. 3. При исследовании эффективности эссенциальных фосфолипидов + глицирризин показана нормализация АЛТ у 21 % пациентов. Индексы резистентности и пульсации селезеночной артерии статистически значимо снизились. При парном сравнении выявлено снижение ХС, ЛПНП, ТЦ, повышение ЛПВП. 94 Выпуск 2 (46). 2013 ©зшірСз [ЩсоШтІГІМЩ 4. В группе больных, получавших омега-3-поли-ненасыщенные жирные кислоты, отмечено достоверное снижение АЛТ, АСТ, Г-ГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП. 5. При оценке результатов лечения орлистатом установлено, что статистически значимо уменьшаются АЛТ, АСТ, Г-ГТП, ЩФ, ХС, ЛПНП, ТЦ, ИМТ, размеры печени, объем талии.

About the authors

S. V. Nedogoda

Email: nedogodasv@rambler.ru

T N. Sanina

D. A. Pocheptsov

References

Supplementary files