ENDOMETRIAL HYPERPLASTIC PROCESSES IN PERIMENOPAUSE: A PRESENT-DAY VIEW

Abstract

Full Text

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) представляют собой чрезвычайно важную, сложную и многогранную проблему практической гинекологии. Неослабевающий интерес к ней определяется тенденцией гиперпластических процессов эндометрия к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики и выбора методов лечения [1, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 16]. Кроме того, данная патология относится к числу пролиферативных процессов и при длительном течении без лечения может явиться фоном для развития рака эндометрия. Принято считать, что частота данной патологии существенно увеличивается к периоду возрастных гормональных перестроек в перименопаузальном периоде [7, 8, 9, 16, 18]. Имея неодинаковую степень развития, гиперпластические процессы нередко становятся благоприятным фоном для возникновения предрака, а затем и рака эндометрия [1, 2, 17, 19, 20, 21]. За последние 20 лет отмечен неуклонный рост частоты рака тела матки [1, 3, 5, 15, 16, 17, 20, 21], который занимает 4-е место среди злокачественных новообразований, встречающихся у женщин (после рака молочной железы, легких и толстого кишечника и 1-е место среди опухолей женских половых органов) [15, 16]. Стандартизированный показатель в экономически развитых странах и в России (на 100 тыс. женского населения) составляет 13,5-15,5. В России ежегодно выявляется 4000-5400 новых случаев рака эндометрия [16]. Только за последние 10 лет заболеваемость раком тела матки повысилась на 17,8 % [3]. Для сравнения можно привести статистические данные американского здравоохранения, которые свидетельствуют о ежегодном выявлении приблизительно 40000 новых случаев заболевания и возрастании частоты рака тела матки за последние 20 лет примерно на 50 % [19]. Следует отметить, что ежегодно в мире выявляют примерно 150000 новых больных раком тела матки и 42000 женщин умирают от этой опухоли. Максимальная заболеваемость отмечается в возрасте 65-69 лет и составляет 68,7 случая на 100000 женщин [15, 16, 17]. В 20-25 % случаев заболевание диагностируют у женщин переходного возраста, в 5 % - у больных в возрасте моложе 40 лет. В структуре гинекологической патологии гиперпластические процессы эндометрия встречаются с частотой 15-40 %. По данным обращаемости, частота ГПЭ варьирует в зависимости от ее формы и возраста женщины от Выпуск 3 (47). 2013 9 10 до 30 %. Наиболее часто гиперпластические процессы эндометрия выявляют в возрасте 45-55 лет [7, 16, 18]. По мнению некоторых авторов, данная патология встречается у 50 % пациенток, находящихся в позднем репродуктивном и перименопаузальном периоде [4]. Несмотря на то, что гиперплазия эндометрия рассматривается в качестве фактора риска или предшественника рака тела матки, данной проблеме уделяется достаточно скромное внимание, о чем свидетельствуют отсутствие серьезных монографий, современных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, относительно небольшое число оригинальных статей. Вместе с тем, накопилось много нерешенных вопросов, которые требуют научного освещения и дальнейшей разработки. Это касается всех аспектов проблемы, включая классификацию, этиопатогенез, диагностику, лечение и профилактику. К сожалению, до настоящего времени нет оптимальной классификационной системы, обеспечивающей высокую точность диагностики гиперплазии эндометрия, в связи с отсутствием объективных морфологических критериев для верификации различных ее форм. Свидетельством этого являются многочисленные обсуждения диагностических критериев гиперплазии эндометрия, а также многообразие предлагаемых классификаций. Различные классификации ГПЭ основаны на морфологическом принципе. В настоящее время в мире наиболее признана классификация ВОЗ и Международного общества патологов (1994), которая учитывает степень выраженности нарушений в железистом и стро-мальном компонентах эндометрия и ядерную атипию клеток. Исходя из этого, гиперплазию эндометрия принято подразделять на: гиперплазию без клеточной ати-пии и гиперплазию с клеточной атипией. В каждой группе выделяют простую гиперплазию, характеризующуюся отсутствием архитектурных нарушений, и сложную, для которой свойственна измененная архитектоника желез (наличие скученности, ветвления, почкования желез). Полипы эндометрия выносятся за рамки данной классификации и рассматриваются как опухолевидные образования слизистой тела матки, не имеющие признаков истинного пролиферативного процесса. Исключение составляет аденоматозный полип, который представляет собой, по сути, очаговую форму сложной гиперплазии эндометрия с наличием или отсутствием атипии [7]. Однако и эта классификация имеет ряд недостатков. Так, отсутствуют количественные критерии изменения архитектоники и ядерной атипии, вследствие чего наблюдается значительная вариабельность гистологических диагнозов. Результаты трех европейских исследований, в которых тестировали воспроизводимость классификации ВОЗ, свидетельствуют о высоком проценте несовпадений гистологических диагнозов при оценке одних и тех же образцов эндометрия различными патологами [15]. Наряду с классификацией ВОЗ, позднее была предложена классификационная система EIN (endometrial intraepitheliae hyperplasia), которая не предполагает деления на простую и сложную гиперплазию эндометрия. Гиперплазия с цитологической атипией рассматривается как эндометриальная интраэпители-альная неоплазия и клональный предшественник карциномы [15, 16]. Эта классификация, основанная на объективных данных морфометрического анализа, демонстрирует более высокую воспроизводимость гистологических диагнозов по сравнению с классификацией ВОЗ. В настоящее время она широко обсуждается и предлагается к клиническому использованию. Таким образом, в настоящее время нет единой всеобъемлющей классификации гиперпластических процессов в эндометрии, что объясняется сложностью патогенетических механизмов формирования данной патологии, а следовательно, неоднозначностью в выборе своевременной и адекватной терапии. Все это диктует необходимость более тщательного изучения патогенетических особенностей развития гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде. С современных позиций гиперплазия эндометрия рассматривается как полиэтиологический патологический процесс, развитию и прогрессированию которого могут способствовать множество разнообразных причин. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что одним из необходимых условий развития гиперпластических процессов эндометрия является абсолютная или относительная гиперэстроге-немия [4, 6, 7, 10, 18]. Установлено, что гиперэстроге-ния возникает в результате воздействия больших доз эстрогенов в нециклическом режиме при увеличении клеток, синтезирующих эстрогены в яичниках; нарушений регуляции секреции эстрогенов и их метаболизма, повышенной чувствительности рецепторов эндометрия при нормальной или пониженной секреции эстрогенов; а также в результате длительного лечения большими дозами эстрогенов [7, 16, 18]. В работах отечественных и зарубежных авторов убедительно доказано, что в развитии гиперпластических процессов эндометрия и рака эндометрия (РЭ) в большей степени играет роль не абсолютная, а относительная гиперэстрогения, проявляющаяся длительным воздействием эстрогенов на фоне дефицита прогестерона [5, 12, 16, 18]. В литературе приводятся данные о патогенетической роли локальной гиперэстрогении в развитии гиперпластических процессов эндометрия на фоне нормальной концентрации эстрадиола в периферической крови [16]. Многочисленные исследования показывают, что в большинстве случаев ферменты синтеза и метаболизма эстрогенов составляют основу развития ГПЭ, а также процессов инициации и поддержании роста злокачественных опухолей эндометрия [5, 7]. Установлено, что эстрогены, синтезированные в тканях эндометрия in situ из андрогенов, под действием фермента CYP 19 (ароматаза), могут активировать эстрогенные рецепторы и содействовать запуску промотор-ного типа гормонального канцерогенеза [16]. Особая 10 Выпуск 3 (47). 2013 ©згйирСз [ЩсоЩгІГІЩІ роль в генезе гиперэстрогенемии отводится чрезмерной внегонадной продукции эстрогенов. Нециклической продукции этих гормонов способствует увеличение концентрации предшественника эстрогенов - ан-дростендиона [4]. Подобное состояние наблюдается при врожденной гиперплазии надпочечников, синдроме поликистозных яичников, андрогенпродуциру-ющих опухолях и при некоторых вариантах синдрома Кушинга [4, 7, 18]. В ряде исследований показана возможность инициации гиперплазии эндометрия, а также опухолевого роста под воздействием экзогенных эстрогенов, например при монотерапии синтетическими эстрогенами, их метаболитами и селективными модуляторами эстроге-новых рецепторов, в частности тамоксифеном (так называемая ятрогенная гиперплазия эндометрия). Таким образом, фактором риска формирования гиперплазий в перименопаузальном периоде является «накопление» эстрогенных влияний, то есть длительность гормонального дисбаланса, а не сиюминутные повышения концентрации эстрадиола, что еще раз подтверждает значение длительности «неприкрытых» эстрогенных воздействий в формировании патологии эндометрия. Согласно концепции Я. В. Бохмана (1989), у 60-70 % женщин гиперпластические процессы эндометрия развиваются на фоне нейрообменно-эндокринных нарушений. Согласно данным эпидемиологических исследований, частота выявления гипертонической болезни у больных раком тела матки колеблется в пределах от 25 до 75 % [16]. Гипертоническая болезнь в сочетании с ановуляцией, относительной гиперэстрогени-ей, ожирением, гиперфункцией надпочечников наблюдается у 51-75 % женщин с ГПЭ. В то время как у 11,6 % больных раком тела матки выявляется клинический сахарный диабет [16]. В настоящее время установлено, что частота развития рака тела матки возрастает в три раза на фоне ожирения, и в два раза - при сахарном диабете [7, 10, 16], и не имеет тенденции к снижению за последнее десятилетие. Однако не только количество, но и характер распределения жировой клетчатки может влиять на степень риска развития гиперпластических процессов эндометрия. Так, по данным И.В. Кузнецовой (2009), ожирение по андроидно-му типу, ассоциированное с нарушениями метаболизма и высокой гормональной активностью, повышает риск развития рака эндометрия в 6 раз. Согласно эпидемиологическим исследованиям, висцеральное ожирение является независимым фактором риска атипической гиперплазии и рака эндометрия [7]. Установлено, что андроидному типу ожирения часто сопутствуют инсулинорезистентность, гиперинсулинемии, дислипи-демии и артериальная гипертензии, которые в совокупности составляют метаболический синдром [7, 10, 14]. Таким образом, различные метаболические нарушения влияют непосредственно и опосредованно на развитие гормонально обусловленных пролиферативных процессов эндометрия, а именно, на процессы формирования ГПЭ от простой гиперплазии без атипии до ее атипических форм и рака эндометрия. В настоящее время установлена тесная взаимосвязь репродуктивной и иммунной системы [1, 6, 7, 10, 18]. В ряде научных исследований убедительно доказан тот факт, что состояние клеточного и гуморального иммунитета является одним из основных факторов, определяющих течение заболевания, в том числе гиперпластических процессов репродуктивных органов [1, 6, 7, 10, 18]. Однако исследования в этой области противоречивы. Работы последних лет показали, что функциональное состояние Т- и В-систем иммунитета у женщин с гиперплазией эндометрия характеризуется угнетением функциональной активности Т-клеток, тенденцией к усилению продукции иммуноглобулинов М, снижению иммуноглобулинов класса А, также усилением продукции IgG [18]. Однако при атипической гиперплазии эндометрия, наряду с активацией показателей В-клеточного иммунитета не выявлено изменений в системе Т-лимфоцитов и их функциональной активности. Вместе с тем, содержание IgG по мере увеличения степени выраженности пролиферативных процессов эндометрия (вплоть до рака эндометрия) возрастает в 6 раз [7]. Уровень IgA и ^М также повышается, но не столь значительно. Результаты научных исследований последних лет свидетельствуют о том, что в регуляции иммунного ответа важную роль играют цитокины - молекулы, продуцируемые иммунокомпетентными клетками (активированные Т-лимфоциты, ЕК-клетки и макрофаги) [6]. Но до настоящего времени нет единого мнения о степени их участия в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Они не только определяют адекватный уровень иммунореактивности, но и регулируют взаимодействия главных биологических интегративных систем организма - нервной, иммунной и эндокринной [Коновалов С. С., 2008, Kusakabe K., et al., 2009]. Установлено, что в эндометрии происходит синтез цитокинов, влияющих на интенсивность клеточного роста и пролиферации [18]. Основными цитокинами, участвующими в его функционировании являются ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а, у-ИФН, Fas-l. К сожалению, данные о состоянии локального иммунитета при ГПЭ и предраке эндометрия, проведенные на небольшом количестве наблюдений, крайне противоречивы и касаются, в основном, репродуктивного возраста [7, 10, 16, 18]. Так, выявлено, что у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия и полипами эндометрия концентрации ИЛ-2 и ИЛ-4 в аспиратах из полости матки достоверно повышены, в то время как концентрация ФНО-а достоверно снижена при ГПЭ и повышена при полипах эндометрия по сравнению с таковой у практически здоровых женщин этой возрастной группы. Принято считать, что эндометрий представляет собой гормоночувствительную ткань мезенхимального происхождения, состоящую из гетерогенных клеточных популяций, обладающую реальной автономией (своим ферментным аппаратом и иммунной системой), а также Выпуск 3 (47). 2013 11 способностью к саморегуляции, благодаря местным факторам [5, 6, 7, 12, 16, 18]. Кроме того, эндометрий способен к локальной выработке не только эстрадиола и сульфат эстрона, но и пролактина, простагландинов, андрогенов, маркерных протеинов и факторов роста. Установлено, что в регуляции процессов клеточной пролиферации принимают участие не только эстрогены, но и биологические амины (норадреналин, мелатонин, серотонин, брадикинин, гистамин, инсулин, простаглан-дины, паратгормон, глюконат, гастрин), хориогонин и прочие пептиды, вырабатываемые клетками так называемой диффузной эндокринной системы - АПУД-си-стемы [4, 7, 10]. В ряде работ убедительно доказано, что помимо системных изменений, в формировании гиперпластических процессов большое значение имеет адекватная реакция эндометрия на оказываемые воздействия, зависимая от экспрессии различных факторов местной регуляции [7, 12, 16, 18]. В литературе последних лет широко обсуждается роль нарушений гормональнорецепторных взаимодействий в развитии ГПЭ, которые модулируются специфическими цитоплазматическими и ядерными рецепторами [12, 15, 16, 18]. Установлено, что чувствительность к гормональным воздействиям во многом зависит от рецепторного фенотипа эндометрия [Макаров О. В., 2003, Станоевич И. В., 2007]. В настоящее время выделяют два типа эстрогеновых рецепторов (ER): ER -а и ER-p, и две изоформы прогестероно-вых рецептора (PR): PR-А и PR-В. Следует отметить, что ER и РR выявляются как в эпителиальных, так и стромальных клетках эндометрия [7]. Данные литературы относительно экспрессии ядерных стероидных рецепторов, уровня цитозольных рецепторов при ГПЭ противоречивы [5, 7, 8, 12]. Так, рядом исследований установлено большое количество ЭР в неизменном эндометрии фазы пролиферации и значительное их снижение при ГЭ, либо увеличение экспрессии ЭР в железах гиперплазированного эндометрия. Многие авторы отмечают наличие взаимосвязи с формой ГЭ, указывая на высокое содержание ER при простой гиперплазии эндометрия (ПГЭ), уменьшение - при сложной гиперплазии эндометрия (СГЭ), особенно при атипической гиперплазии (АГЭ) [3, 16]. Подобная закономерность прослеживается и в отношении РR [16]. Существует точка зрения, что различная экспрессия рецепторов половых стероидов в гиперп-лазированном эндометрии ассоциируется с разной ответной реакцией на терапию прогестагенами, которые подобно натуральному прогестерону нейтрализуют влияние эстрогенов путем уменьшения содержания РR и ER [7, 16]. Вероятно, высокую экспрессию рецепторов к половым стероидным гормонам необходимо рассматривать как прогностический фактор адекватной реакции на воздействие экзогенным гормонов, что требует дополнительного изучения и обоснования. В настоящее время установлено, что в регуляции пролиферативной активности клеток эндометрия важ ную роль играют факторы роста и маркеры пролифера-тивной активности, необходимые для репликации геномной ДНК [7, 12, 15, 16]. Известно, что факторы роста (ФР) представляют собой группу пептидов и полипептидов, которые, взаимодействуя со специфическими клеточными рецепторами, инициируют включение внутриклеточных сигнальных путей и приводят к делению клеток [12]. Являясь переносчиками митогенных сигналов клетки, ФР могут оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее влияние на деление и дифферен-цировку клеток различных типов. В настоящее время выделяют два основных семейства ФР с выраженным митогенным влиянием на клетки эндометрия: семейство инсулиноподобного ФР (IGF) и связанных с ним белков и семейство эпидермального ФР (EGF), включающее EGF, а-трансформирующий ФР (a^GF) и ряд других структурно схожих пептидов [ 7, 16, 18]. В результате исследований получены противоречивые данные об экспрессии EGF у пациенток с ГПЭ [7, 12, 16], согласно которым имеются данные как о об увеличении экспрессии EGF при гиперплазии эндометрия, так и о вариабельности экспрессии EGF на фоне незначительного уровня продукции ТGF в цитоплазме клеток атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия. В ряде научных исследований установлено, что в нормальной и гиперплазированной ткани эндометрия экспрессия a^GF сочетается с экспрессией эстрогеновых рецепторов [7, 12, 16]. Кроме того, установлено, что в нормальном клеточном росте и развитии важную роль играет IGF-1 и его рецептор, взаимодействие которых оказывает влияние на клеточную пролиферацию [7, 12, 16]. Однако следует отметить, что система факторов роста является лишь частью комплекса регуляторных механизмов клеточного роста и дифференцировки. Помимо факторов роста, активаторами пролиферативной активности эндометрия являются маркеры пролиферации (PCNA, Ki-67), обеспечивающие процессивность ДНК-полимеразы-у в составе репликативного комплекса [12]. Вместе с тем, данные литературы относительно экспрессии маркеров пролиферации пролиферации PCNA и Ki-67 в железистом и стромальном компонентах эндометрия при ГЭ достаточно противоречивы. Так, в в одних исследованиях выявлено увеличение экспрессии маркеров пролиферации в гиперплазированном эндометрии [12, 18], особенно при АГЭ и РЭ [12]; в других -получены данные о низкой экспрессии PCNA и Ki-67 по сравнению с пролиферативным эндометрием [7] и отсутствие существенных различий при разных формах гиперплазии эндометрия [16]. Таким образом, имеющиеся в настоящее время противоречивые данные о маркерах клеточной пролиферации, открывают перспективы для проведения дальнейших исследований. В настоящее время установлено, что одной из причин развития пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия рассматривается дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза [7, 12, 15, 16, 18]. Многочислен 12 Выпуск 3 (47). 2013 ©згйирСз [ЩсоЩгІГІЩІ ные исследования демонстрируют, что пролиферативные процессы в эндометрии возникают на фоне прогрессирующего снижения способности клеток к апоптозу [7]. Одним из наиболее распространенных путей активации апоптоза является взаимодействие рецепторов цитоплазматической мембраны семейства фактора некроза опухоли TNF [TNFR1, TNFR2, FasR/APO-1 (CD95)] со спецефическими лигандами (TNFa, FasL). Другой путь передачи сигнала программируемой клеточной гибели реализуется при участии митохондриальных белков, среди которых выделяют несколько апоптоз-ных факторов: цитохром с, проскопаза-2, 3, 9, а также флаво-протеин фактор [Wang X., 2002]. В настоящее время, исходя из концепции об апоптозе как о конкретной генетической программе, существует представление о специализированных генах, продукты которых усиливают или подавляют данный процесс [7, 12, 18]. К ним относятся: p-53, c-erbB-2 и bcl-2 протеины. Так, установлено, что антионкоген p-53 является индуктором апоптоза, при этом в норме этот белок приостанавливает клеточный цикл в фазе G-1, при повреждении ДНК [7]. В случае мутации происходит нарушение функции p-53, его супрессивное действие заменяется повреждающей активностью, что приводит к усилению клеточной пролиферации. В соответствии с современными представлениями в развитии ГЭ и рака тела матки могут быть задействованы не только эндогенные и экзогенные факторы риска, но и мутация ряда генов [7, 8, 18]. Известны исследования, в которых показано, что по мере увеличения тяжести патологического процесса в эндометрии возрастает частота мутаций гена подавления роста опухоли PTEN, ряда онкогенов (k-ras, p-катенина), прогрессивно накапливаются изменения на микросателлит-ных локусах регуляторных генов, так называемая мик-росателлитная нестабильность, отмечаются аномалии генов репарации, ошибочно спаренных ДНК (hMLN-2, hMSH-1). Изменения такого характера не только предрасполагают к развитию ГЭ, но и могут способствовать канцерогенезу [7, 8, 18]. Полагают, что одним из важных звеньев этиопа-тогенеза ГПЭ является хронический эндометрит [6, 7, 15, 18]. В современных условиях хронический эндометрит характеризуется комплексом морфофункциональных изменений эндометрия воспалительного гене-за, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани. Установлено, что развитие патологической пролиферации при хроническом эндометрите обусловлено нарушением баланса между разнонаправленными процессами пролиферации и апоптоза [8, 12]. Установлено, что наличие инфекционно-воспалительного процесса в эндометрии приводит к активации антиоксидантной системы, регулирующей процессы перекисного окисления липидов. Продолжительная суперпродукция активных форм кислорода носит для репродуктивных органов (в том числе и для эндометрия) деструктивный характер, приво дя к развитию гиперпластических и неопластических процессов [18]. В последние годы пристальное внимание ученых обращено на изучение оценки влияния ВПЧ на эндометрий, и степени его участия в развитии ГПЭ [6, 18]. С позиции новейших научных данных, общность влияния ВПЧ на любой эпителий следует рассматривать через призму плоскоклеточной метаплазии. Установлено, что после проникновения ВПЧ в эпителиальные клетки эндометрия вирусный геном запускает массивный синтез повреждающих агентов, блокирующих естественный клеточный цикл инфицированных эпителио-цитов [6]. Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что хронический эндометрит и ВПЧ являются потенцирующими друг друга предикторами ГПЭ. Это открывает перспективы для дальнейших научных исследований. Несмотря на многочисленные исследования, молекулярно-биологические механизмы развития гиперплазии эндометрия до конца не ясны. В настоящее время отсутствует единство во взглядах на пусковые патогенетические моменты пролиферативных процессов в эндометрии, что обуславливает эмпиричность лечебных мероприятий и отсутствие определенной тактики в лечении гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе, что не позволяет существенно снизить частоту данной патологии. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют единые рекомендации относительно лечения ГПЭ. Существуют различные подходы к ведению больных с ГЭ: от выскабливания эндометрия без проведения последующей терапии до его абляции и проведения гистерэктомии. Однако консервативно-выжидательная тактика, рассчитанная на спонтанную регрессию ГЭ, зачастую оказывается неоправданной, поскольку терапевтический эффект выскабливания слизистой полости матки не превышает 50 % [16]. Этот факт обосновывает необходимость проведения гормональной терапии с целью нормализации состояния эндометрия, регуляции ритма менструаций и профилактики маточных кровотечений, связанных с рецидивированием ГЭ. Гормональная терапия, назначаемая при гиперпластических процессах эндометрия, представляет по сути противоре-цидивную терапию, направленную на коррекцию менструального цикла, устранение неприкрытых эстрогенных влияний и предотвращение формирования гиперплазии эндометрия. Лечебная тактика гиперпластических процессов эндометрия определяется: морфологической характеристикой гиперплазии, возрастом больной, дополнительными целями, наличием гиперандрогении, метаболическим статусом больной, сопутствующей экстрагениталь-ной патологией и наличием противопоказаний [7]. В настоящее время в арсенале врачей имеется широкий выбор препаратов для лечения гиперпласти-ческих процессов эндометрия. К ним относятся проге-стины, комбинированные оральные контрацептивы, ан- Выпуск 3 (47). 2013 13 тигонадотропные препараты, агонисты гонадолиберина. Эффективность гормональной терапии достаточно высока. По данным ряда авторов [7], рецидивы простой гиперплазии эндометрия были выявлены у 26 % пациенток, получавших гормональную терапию, и у 72,1 % женщин, которым данная терапия не проводилась. Принимая во внимание определяющую роль избыточного влияния эстрогенов и дефицита прогестерона, стандартной терапией гиперпластических процессов эндометрия можно считать назначение прогестаге-нов, обладающих прогестагенной и антиэстрогенной активностью. Под влиянием гестагенов в эндометрии последовательно происходят торможение пролифератив-ной активности, секреторная трансформация слизистой оболочки, децидуальная реакция стромы, а при дальнейшем использовании - атрофические изменения желез и стромы [7, 16, 18]. Прогестины (прогестагены) могут использоваться при любых формах гиперпластических процессов эндометрия, от простой гиперплазии без атипии до атипической. Морфологическое заключение модифицирует выбор прогестагена и режим его ведения. Сравнительная оценка различных режимов назначения прогестагенов указывает на более высокую эффективность пролонгированного режима терапии [7]. Одним из компонентов терапевтического эффекта прогестагенов является индукция активности апоптоза, что объясняет выраженную редукцию железистого аппарата при успешном лечении [16]. С позиций лечения гиперплазии эндометрия наиболее значимы два эффекта про-гестинов: секреторная трансформация эндометрия и подавление овуляции. Выраженным трансформирующим действием обладает медроксипрогестеронацетат (МПА), линестренол и ципротерон ацетат (ЦПА). По данным литературы [7], частота рецидивов после окончания 6-месячного курса лечения пролонгированной формой МПА составляет 16,7 %. Следует отметить, что длительное системное применение прогестагенов, необходимое для достижения и поддержания лечебного эффекта, часто ограничено возникновением или усугублением метаболических нарушений. В связи с чем, в последние годы во многих странах активно внедряется в клиническую практику способ терапии гиперплазии эндометрия путем внутриматочно-го воздействия левоноргестрела (ЛНГ). Этот метод обеспечивает достаточно высокую концентрацию ЛНГ в эндометрии (в 100-500 раз более высокую, чем при перо-ральном его назначении), более низкую в миометрии, и лишь незначительную в плазме крови, что позволяет минимизировать возникновение нежелательных системных воздействий и достигнуть высокой эффективности прогестагенного влияния на матку [7, 16, 24]. Основное действие антипрогестинов заключается в воздействии на гипоталамо-гипофизарную систему - подавление высвобождения гонадотропинов и в незначительном ингибировании их синтеза [16]. Однако, общеизвестно, что длительный прием препаратов этой группы ограничен в виду их негативного влияния на метаболические процессы с развитием анаболических и андрогенных эффектов. В качестве монотерапии гиперпластических процессов эндометрия успешно используются агонисты гонадолиберина. Эффект десенситизации гипофиза с последующей блокадой секреции гонадотропинов при использовании препаратов данной группы приводит к прекращению стероидогенеза в яичниках в течение всего времени использования [7, 16]. В результате выключения функции яичников на фоне снижения содержания всех фракций стероидных гормонов в организме формируется состояние «псевдоменопаузы». Слизистая тела матки закономерно реагирует на значительное уменьшение эстрогенных влияний прекращением пролиферативных процессов. Состояние эндометрия на фоне применения агонистов гонадолиберина характеризуется атрофией, либо резко выраженной гипоплазией с отсутствием пролиферативной активности желез. Высокая частота побочных явлений, а также стоимость препаратов данной группы ограничивает длительность их применения при данной патологии. Известно, что использование монофазных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в течение 12 месяцев уменьшает риск развития рака эндометрия на 50 % [7]. Протективное действие одинаково в отношении всех основных гистологических подтипов рака эндометрия, персистирует в течение 20 и более лет после отмены и оказывается максимальным у женщин группы высокого риска. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе, в нем появляется преждевременная секреторная трансформация желез, в строме отмечается де-цидуоподобная трансформация. Наблюдаемые изменения эндометрия обусловлены влиянием прогестинов, входящих в состав КОК. Гестагенный компонент КОК отличается большим разнообразием. С позиций лечения гиперплазии эндометрия особое значение имеет трансформирующая способность прогестина, входящего в состав КОК. Наиболее «сильными» прогестинами следует признать норгестимат, левоноргестрел, дезогестрел и гестоден, представляющие гестагенный компонент КОК второго и третьего поколения. Среди гестагенов особое место занимает диеногест, обладающий свойствами 19-норстероидров и оказывающий выраженное антипролиферативное действие на эндометрий. Учитывая высокую частоту рецидивирования ГПЭ, не менее важными представляются вопросы разработки долгосрочной программы ведения больных, направленной на профилактику рецидивов гиперплазии эндометрия и маточных кровотечений. Исходя из основной задачи в процессе профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия, гормональное лечение должно быть направлено на уменьшение эстрогенп-родуцирующей функции яичников. При использовании данного режима приема КОК достигается более стойкое снижение уровня эстрадиола, которое явля- 14 Выпуск 3 (47). 2013 ©згйирСз [ЩсоЩгІГІЩІ ется залогом терапевтической эффективности метода, действие которого предполагает прикрытие избыточных эстрогенных влияний. Несмотря на успехи гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия, хирургическое вмешательство по-прежнему остается ведущим методом лечения атипических изменений слизистой оболочки тела матки [6, 7, 9, 10, 16, 18]. Вместе с тем, показания к хирургическому лечению больных с данной патологией варьируют в широких пределах. До недавнего времени основным методом хирургического лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия считалась гистерэктомия. Внедрение в клиническую практику современных эндоскопических технологий позволило внести существенные коррективы в тактику лечения этих больных [6, 7, 9, 10, 16, 18]. Показаниями к хирургическому лечению ГПЭ являются рецидивирующая гиперплазия эндомерия, особенно развившаяся на фоне нейроэндокринных заболеваний (сахарный диабет, ожирение, гипертоническая болезнь и др.), наличие сочетанной патологии органов малого таза (миома матки, аденомиоз, опухоли яичников, заболевания шейки матки), отсутствие эффекта от гормональной терапии, простая и сложная гиперплазия эндометрия с атипией [7, 18]. Возможны два варианта хирургического лечения ГПЭ - абляция и гистерэктомия. Абляция (удаление) эндометрия включает электродеструкцию эндометрия с помощью электродов с широким основанием и резекцию слизистой с помощью электропетли. Также применяется лазерная, термальная баллонная абляция эндометрия, микроволновая и фотодинамическая терапия. Гистерэктомия - наиболее радикальный метод лечения ГПЭ. К сожалению, удаление матки до менопаузы влечет за собой более раннее, чем в популяции, прекращение функции яичников и раннее формирование обменно-эндокринных нарушений. Показания к гистерэктомии должны индивидуально рассматриваться при сочетании патологии эндометрия и миомет-рия. Выбор объема радикального хирургического лечения (тотальная и субтотальная гистерэктомия), а также доступа (лапаротомия, влагалищный доступ, лапароскопия) не зависит от особенностей и формы ГЭ и определяется иными обстоятельствами, в том числе состоянием шейки матки, наличием сопутствующей гинекологической или экстрагенитальной патологии, навыками хирурга и пр. Таким образом, несмотря на успехи, достигнутые в изучении новых методов терапии гиперплазии эндометрия, проблема лечения больных с данной патологией до настоящего времени остается нерешенной. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В настоящее время назрела необходимость: 1) пересмотра и объективизации классификационной системы; 2) дальнейшего изучения механизмов развития гиперпластических процессов эндометрия с целью создания адекватных комплексных подходов прогнозирования развития и рецидивирования ГЭ у женщин в перименопаузе; 3) разработки единых протоколов ведения больных с ГПЭ в перименопаузальном периоде.