CCOMPARATIVE ASSESSMENT OF N-DEMETILIVABRADINE/IVABRADINE METHABOLIC RATIO DETERMINATION IN PLASMAAND URINE
- Authors: Petrov V.I.1, Magnitskaya O.V.1, Tolkachev B.E.1, Smirnova L.A.1, Ryabucha A.F.1, Kuznetsov K.A.1, Suchkov E.A.1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 10, No 3 (2013)
- Pages: 33-34
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/118536
- ID: 118536
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
В связи с развитием персонифицированной медицины в последние годы активно разрабатываются и внедряются методы оценки функционального состояния различных метаболических систем организма [3, 4]. Для оценки метаболической активности определенной ферментной системы традиционно используют метаболический коэффициент, который рассчитывают после назначения специфического маркерного субстрата изучаемого фермента [7]. Компоненты метаболического отношения (основное вещество и его метаболит, образованный под действием изучаемой ферментной системы) можно мониторировать в различных биологических жидкостях организма [7]. Обычно этими жидкостями являются плазма крови и моча. Определение компонентов в плазме связано с техническими трудностями и трудностями математической обработки - многократный забор образцов крови, подбор параметров математической модели, расчет площади под кривой (AUC) зависимости «концентрация/время». Кумулятивная экскреция изучаемых веществ в моче, собранной за определенный период времени, значительно упрощает процедуру определения изучаемых компонентов. В связи с этим вопрос о том, насколько согласуются результаты, полученные разными способами определения, является актуальным. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить согласованность определений метаболического коэффициента, рассчитанного по результатам мониторирования ивабрадина и N-деметиливабрадина в плазме крови и моче. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено на клинической базе кафедры клинической фармакологии ВолгГМУ и в ла боратории фармакологической кинетики НИИ фармакологии ВолгГМУ. В анализ включены результаты расчетов метаболического коэффициента по данным одновременного мониторирования концентраций ивабрадина [2] и его N-деметилированного метаболита в плазме крови и моче, полученные у добровольцев после однократного приема ивабрадина (10 мг). Ивабрадин и N-деметиливабрадин определяли на жидкостном хроматографе Shimadzu с флуоресцентным детектором (Япония) на колонке Kromasil LC-18, при длине волны экстинкции 283 нм и длине волны эмиссии 328 нм. Пробоподготовку биологических образцов проводили с использованием твердофазной экстракции на CN-патронах. В качестве внутреннего стандарта использовали домперидон (Toronto Research Chemical Inc., Канада). Для расчета модельных параметров (ka, ke, k12, k21, С0) двухкамерной фармакокинетической модели методом наименьших квадратов применяли надстройку «Поиск решения» с использованием программного обеспечения Microsoft Office Excel 2007. Площади под фармакокинетическими кривыми AUC^^ рассчитывали методом статистических моментов [6]. Метаболический коэффициент (К) в плазме определяли как отношение площади метаболита (AUC ) к площади ивабрадина 0-12ч N-деметиливабрадина-(AUC0_^ ивабрадина). Метаболический коэффициент в моче, собранной за 12 ч после однократного приема ивабрадина, рассчитывали по отношению кумулятивной экскреции (концентрация*объем) N-деметиливабрадина к ивабрадину. Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ Выпуск 3 (47). 2013 33 SPSS 11.0 и БИОСТАТ. Полученные данные представлены в виде медианы и квартилей (Me (LQ; UQ)). Для установления корреляционной зависимости использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Метод Блэнда-Алтмана выполняли в соответствии с авторской методикой [6, 8]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В ходе серии экспериментов были получены парные результаты (n = 48) одновременного определения метаболического коэффициента в плазме 1,31 (0,77; 1,55) и моче 0,35 (0,25; 0,49) добровольцев, которые достоверно различались друг от друга (р < 0,001). Для определения возможной связи между результатами, полученными в плазме и в моче (рис. 1), первоначально определили коэффициент корреляции Rho Спирмена. Несмотря на высокую достоверность (р < 0,001), коэффициент корреляции составил 0,466. в плазме и моче от величины метаболического ко- Рис. 1. Зависимость между результатами определения метаболического коэффициента в плазме и моче Однако, применив метод Блэнда-Алтмана (рис. 2), было установлено, что результаты определения метаболического коэффициента в плазме и моче находятся в пределах 2SD разности этих показателей, что свидетельствует о согласованности этих методов между собой. При этом величины «пределов согласованности» с 95 % доверительными интервалами составили: -0,16 [-0,41; 0,08] - нижний «предел согласованности» и 1,77 [1, 53; 2, 02] - верхний «предел согласованности». Средняя разность методов с 95 % ДИ составила 0,804 [0, 66; 0, 95]. Исходя из формы графика, выявлена пропорциональная зависимость расхождения результатов Рис. 2. Метод Блэнда-Альтмана для определения метаболического коэффициента в плазме и моче ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, методы определения метаболического отношения N-деметиливабрадин/ивабрадин в моче и плазме согласованы между собой. Различия между определениями метаболического коэффициента в плазме и моче пропорционально увеличиваются с ростом определяемого коэффициента.About the authors
V. I. Petrov
O. V. Magnitskaya
Email: magol73@yandex.ru
B. E. Tolkachev
L. A. Smirnova
A. F. Ryabucha
K. A. Kuznetsov
E. A. Suchkov
References
- Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В. Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 432 с.
- Кузнецов К. А., Рябуха А. Ф., Магницкая О. В. и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып. 2 (38). - С. 48-50.
- Петров В. И., Рогова Н. В., Ледяев Я. М. и др. // Вестник ВолгГМУ. - 2010. - № 1 (33). - С. 81-85.
- Петров В. И., Смирнова Л. А., Магницкая О. В. и др. // Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 108-109.
- Фармакокинетика / Н. Н. Каркищенко, В. В. Хоронько, С. А. Сергеева и др. - Ростов н/Д.: Феникс, 2001. - 384 с.
- Bland J. M, Altman D. G. // Lancet. - 1986. - Vol. 1. -P. 307-310.
- Drug-drug interactions: 2nd ed. / edited by A. D. Rodrigues. - New York: Informa Healthcare, 2008. - 744 р.
- Hanneman S. K. // AACN Adv Crit Care. - 2008. -Vol. 19 (2). - P. 223-234.