ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ VMA-99-82 — НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО АДЕНИНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Полный текст

Задачами фармакокинетики является изучение сти сочетания различных лекарственных средств; об-всасывания, распределения, метаболизма и выведе- наружения активных метаболитов, предупреждения воз-ния лекарственных веществ из организма, что необхо- можностей развития побочных эффектов. В этой связи димо для рационального использования лекарственных важнейшим этапом доклинических испытаний новых средств: индивидуального подбора оптимальной лечеб- лекарственных веществ является изучение эксперимен-ной дозы; определения кратности приема и допустимо- тальной фармакокинетики [1, 3]. 78 --Выпуск 3 (47). 2013 ©згшірСа ©ШгС Из ряда 9-производных аденина, синтезированных на кафедре фармацевтической и токсикологической химии ВолгГМУ в результате скриннинговых исследований было выбрано вещество-лидер по противовирусной активности - соединение VMA-99-82 (адепрофен). Данное соединение продемонстрировало высокую ингибиторную активность в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в частности цитомегалови-руса человека и ВИЧ-1 [4, 5, 7]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение относительной биодоступности нового производного аденина - соединения VMA-99-82, обладающего противовирусной активностью. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Для количественного определения соединения был разработан метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В исследовании использовали жидкостной хроматограф (Shimadzu, Япония). Определение соединения VMA-99-82 проводилось при помощи диодноматричного ультрафиолетового детектора, длинна волны 205 нм. Хроматографическое разделение осуществлялось на колонке SUPELCOSIL LC-18 (5 мкм; 150 мм х 4,6 мм). Мобильная фаза включала в себя ацетонитрил (УФ 210) (Россия) и буферную систему из 50 мМ р-ра однозамещенного калия фосфата (рН 5,65) в соотношении 40 % : 60 % v/v. Экстракцию VMA-99-82 из биологических проб, а также одновременное осаждение белков проводили смесью этанола и ацетонитрила. Время удерживания составило около 7,0-7,5 мин. Чувствительность метода - 1 мкг/мл, средняя ошибка измерения не превышает 10 %. Эксперименты выполнены на 20 кроликах породы шиншилла массой 1,8-2,2 кг, которые содержались в условиях вивария на стандартной диете с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях. VMA-99-82 вводили животным перорально, посредством желудочного зонда, в максимальной терапевтической дозе 50 мг/кг. Забор проб производили через 15, 30 минут и через 1, 2, 4, 8 и 12 часов после введения [6]. Расчеты производили немодельным методом, статистическую обработку осуществляли в программе Microsoft Excel [2]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате проведенного исследования были получены усредненные фармакокинетические профили зависимости концентрации вещества в плазме крови кроликов от времени. Как видно из представленных данных (рис.), соединение VMA-99-82 быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - максимальная кон центрация соединения (8,71 мкг/мл) достигается через 30 минут после введения. После этого концентрация снижается, причем снижение носит биэкспо-ненциальный характер, предполагая быструю первую фазу распределения, сменяющуюся более медленной фазой элиминации. Первая фаза элиминации заканчивается через 2 часа после введения и начинается вторая «медленная» фаза до 12 часов исследования. - Субстанция -Таблетки 5 10 Вр е мя, часы Рис. Содержание соединения VMA-99-82 в плазме крови кроликов при пероральном введении субстанции и таблеток в дозе 50 мг/кг; по оси абсцисс - время (часы), по оси ординат - концентрация (мкг/мл) Основные фармакокинетические параметры, рассчитанные для субстанции и таблеток (табл. 1), показывают невысокие значения периода полувыведения (Т1/2 = 5,62 и 5,6 часа соответственно) и среднего времени удерживания в организме одной молекулы препарата (MRT = 7,8 и 7,72 часа). Быстрое снижение концентрации препарата обуславливает низкое значение площади под фармакокинетической кривой (AUC = 46,29 и 43,05 мкг*ч/мл). Величина общего объема распределения (Vd = 8,77 и 9,4 л/кг) примерно в 14 раз превышает общий объем жидкости в организме крысы - 0,67 л/кг, что свидетельствует о выраженной способности препарата интенсивно проникать в органы и ткани животных. Таблица 1 Фармакокинетические параметры соединения VMA-99-82 в плазме крови кроликов при пероральном введении субстанции и таблеток в дозе 50 мг/кг Параметры Субстанция Таблетки AUC (мкг*час/мл) 46,288 43,054 Кєі (час'1) 0,1236 0,1238 Т1/2 (час) 5,618 5,598 MRT (час) 7,796 7,718 Cl (л/(час*кг) 1,084 1,164 Vd (л/кг) 8,77 9,388 Как видно из представленных материалов, характер распределения и основные фармакокинети 4 0 15 Выпуск 3 (47). 2013 79 ческие параметры для субстанции и таблеток близки по значениям. На основании полученных в ходе исследования данных была рассчитана относительная биодоступность, которая составила 93,44 %. При анализе экспериментальных данных, полученных в ходе введения соединения VMA-99-82 различным видам животных (крысы, кролики), не было выявлено значимых межвидовых различий (табл. 2). Таблица 2 Фармакокинетические параметры соединения VMA-99-82 в плазме крови крыс и кроликов при пероральном введении в дозе 50 мг/кг Параметры Крысы Кролики AUC (мкг*час/мл) 49,43 46,288 Кєі (час-1) 0,11 0,1236 Т1/2 (час) 6,11 5,618 MRT (час) 8,52 7,796 Cl (л/(час*кг) 1,01 1,084 Vd (л/кг) 8,91 8,77 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, в ходе проведенных исследований рассчитана относительная биодоступность, величина которой составила 93,44 °%. Полученные данные позволяют сделать заключение, что лекарственная форма подобрана оптимально и ее можно рекомендовать к дальнейшему применению. Также в результате сравнительного анализа усредненных фармакокинетических профилей и основных фармакокинетических параметров, полученных в результа те введения соединения VMA-99-82 различным видам животных (крысы, кролики), не было выявлено значимых межвидовых различий.

Об авторах

Л. А. Смирнова

Волгоградский государственный медицинский университет

Евгений Александрович Сучков

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: ewgenik@gmail.com
м. н. с. лаборатории фармакологической кинетики НИИ фармакологии

А. Ф. Рябуха

Волгоградский государственный медицинский университет

К. А. Кузнецов

Волгоградский государственный медицинский университет

А. А. Озеров

Волгоградский государственный медицинский университет

Список литературы

Дополнительные файлы