RELATIVE BIOAVAILABILITY OF VMA-99-82, A NEW ADENINE DERIVATIVE WITH ANTIVIRAL ACTIVITY


Cite item

Full Text

Abstract

Administration and main pharmacokinetic parameters of the compound VMA-99-82 and tableted dosage form in rabbit plasma was studied. Based on these data, relative bioavailability was calculated.

Full Text

Задачами фармакокинетики является изучение сти сочетания различных лекарственных средств; об-всасывания, распределения, метаболизма и выведе- наружения активных метаболитов, предупреждения воз-ния лекарственных веществ из организма, что необхо- можностей развития побочных эффектов. В этой связи димо для рационального использования лекарственных важнейшим этапом доклинических испытаний новых средств: индивидуального подбора оптимальной лечеб- лекарственных веществ является изучение эксперимен-ной дозы; определения кратности приема и допустимо- тальной фармакокинетики [1, 3]. 78 --Выпуск 3 (47). 2013 ©згшірСа ©ШгС Из ряда 9-производных аденина, синтезированных на кафедре фармацевтической и токсикологической химии ВолгГМУ в результате скриннинговых исследований было выбрано вещество-лидер по противовирусной активности - соединение VMA-99-82 (адепрофен). Данное соединение продемонстрировало высокую ингибиторную активность в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в частности цитомегалови-руса человека и ВИЧ-1 [4, 5, 7]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение относительной биодоступности нового производного аденина - соединения VMA-99-82, обладающего противовирусной активностью. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Для количественного определения соединения был разработан метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В исследовании использовали жидкостной хроматограф (Shimadzu, Япония). Определение соединения VMA-99-82 проводилось при помощи диодноматричного ультрафиолетового детектора, длинна волны 205 нм. Хроматографическое разделение осуществлялось на колонке SUPELCOSIL LC-18 (5 мкм; 150 мм х 4,6 мм). Мобильная фаза включала в себя ацетонитрил (УФ 210) (Россия) и буферную систему из 50 мМ р-ра однозамещенного калия фосфата (рН 5,65) в соотношении 40 % : 60 % v/v. Экстракцию VMA-99-82 из биологических проб, а также одновременное осаждение белков проводили смесью этанола и ацетонитрила. Время удерживания составило около 7,0-7,5 мин. Чувствительность метода - 1 мкг/мл, средняя ошибка измерения не превышает 10 %. Эксперименты выполнены на 20 кроликах породы шиншилла массой 1,8-2,2 кг, которые содержались в условиях вивария на стандартной диете с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях. VMA-99-82 вводили животным перорально, посредством желудочного зонда, в максимальной терапевтической дозе 50 мг/кг. Забор проб производили через 15, 30 минут и через 1, 2, 4, 8 и 12 часов после введения [6]. Расчеты производили немодельным методом, статистическую обработку осуществляли в программе Microsoft Excel [2]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате проведенного исследования были получены усредненные фармакокинетические профили зависимости концентрации вещества в плазме крови кроликов от времени. Как видно из представленных данных (рис.), соединение VMA-99-82 быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - максимальная кон центрация соединения (8,71 мкг/мл) достигается через 30 минут после введения. После этого концентрация снижается, причем снижение носит биэкспо-ненциальный характер, предполагая быструю первую фазу распределения, сменяющуюся более медленной фазой элиминации. Первая фаза элиминации заканчивается через 2 часа после введения и начинается вторая «медленная» фаза до 12 часов исследования. - Субстанция -Таблетки 5 10 Вр е мя, часы Рис. Содержание соединения VMA-99-82 в плазме крови кроликов при пероральном введении субстанции и таблеток в дозе 50 мг/кг; по оси абсцисс - время (часы), по оси ординат - концентрация (мкг/мл) Основные фармакокинетические параметры, рассчитанные для субстанции и таблеток (табл. 1), показывают невысокие значения периода полувыведения (Т1/2 = 5,62 и 5,6 часа соответственно) и среднего времени удерживания в организме одной молекулы препарата (MRT = 7,8 и 7,72 часа). Быстрое снижение концентрации препарата обуславливает низкое значение площади под фармакокинетической кривой (AUC = 46,29 и 43,05 мкг*ч/мл). Величина общего объема распределения (Vd = 8,77 и 9,4 л/кг) примерно в 14 раз превышает общий объем жидкости в организме крысы - 0,67 л/кг, что свидетельствует о выраженной способности препарата интенсивно проникать в органы и ткани животных. Таблица 1 Фармакокинетические параметры соединения VMA-99-82 в плазме крови кроликов при пероральном введении субстанции и таблеток в дозе 50 мг/кг Параметры Субстанция Таблетки AUC (мкг*час/мл) 46,288 43,054 Кєі (час'1) 0,1236 0,1238 Т1/2 (час) 5,618 5,598 MRT (час) 7,796 7,718 Cl (л/(час*кг) 1,084 1,164 Vd (л/кг) 8,77 9,388 Как видно из представленных материалов, характер распределения и основные фармакокинети 4 0 15 Выпуск 3 (47). 2013 79 ческие параметры для субстанции и таблеток близки по значениям. На основании полученных в ходе исследования данных была рассчитана относительная биодоступность, которая составила 93,44 %. При анализе экспериментальных данных, полученных в ходе введения соединения VMA-99-82 различным видам животных (крысы, кролики), не было выявлено значимых межвидовых различий (табл. 2). Таблица 2 Фармакокинетические параметры соединения VMA-99-82 в плазме крови крыс и кроликов при пероральном введении в дозе 50 мг/кг Параметры Крысы Кролики AUC (мкг*час/мл) 49,43 46,288 Кєі (час-1) 0,11 0,1236 Т1/2 (час) 6,11 5,618 MRT (час) 8,52 7,796 Cl (л/(час*кг) 1,01 1,084 Vd (л/кг) 8,91 8,77 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, в ходе проведенных исследований рассчитана относительная биодоступность, величина которой составила 93,44 °%. Полученные данные позволяют сделать заключение, что лекарственная форма подобрана оптимально и ее можно рекомендовать к дальнейшему применению. Также в результате сравнительного анализа усредненных фармакокинетических профилей и основных фармакокинетических параметров, полученных в результа те введения соединения VMA-99-82 различным видам животных (крысы, кролики), не было выявлено значимых межвидовых различий.
×

References

  1. Белоусов Ю. Б. // Клиническая фармакокинетика. -М.: Литтерра, 2005.
  2. Дерфель К. // Статистика в аналитической химии. -М.: Мир, 1994.
  3. Каркищенко Н. Н., Хоронько В. В., Сергеева С. А., Каркищенко В. Н. // Фармакокинетика. - Ростов н/Д.: Феникс, 2001.
  4. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С. и др. // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 1. -С. 78-79.
  5. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С. и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2004. - № 11. - С. 21-24.
  6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р У. Хабриева (ред.). - М., 2005.
  7. Petrov V. I., Ozerov A. A., Novikov M. S. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2003. - Vol. 39 (9). -P 1218-1226.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2013 Smirnova L.A., Suchkov E.A., Riabuha A.F., Kuznetsov K.A., Ozerov A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 79562 от 27.11.2020 г.