ACHIEVING CONTINUOUS 12-WEEK CONTROL OF ASTHMA IN YOUNG CHILDREN: EVALUATION OF INITIAL THERAPY

Full Text

В современном обществе бронхиальная астма относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний в детском возрасте [5]. Этим заболеванием повсеместно страдает около 5-10 % детского населения в возрасте от 1 года до 18 лет [6]. Несмотря на то, что в последние два десятилетия отмечен безусловный прогресс как в диагностике, так и в лечении астмы, это заболевание по-прежнему приводит к снижению качества жизни ребенка, нарушению физического развития, а также может стать причиной инвали-дизации и жизнеугрожающих состояний, включая смерть пациента. Как указано в новом глобальном проекте GOAL, целью лечения пациентов с астмой должна быть не только оптимизация естественного течения болезни, но и достижение полного контроля над симптомами, что позволит обеспечить надлежащее качество жизни пациентам и улучшить прогноз [8]. Бронхиальная астма относится к заболеваниям, исход которых непосредственно зависит от назначаемого лечения [7]. Важными критериями при выборе медикаментозного лечения бронхиальной астмы является также время наступления терапевтического эффекта и продолжительность периода без обострений [3]. Течение бронхиальной астмы у детей разного возраста имеет свои особенности. Наибольшие сложности в диагностике и лечении бронхиальной астмы у детей наблюдаются в возрастной категории до 5 лет [2]. В соответствии с международными рекомендациями по диагностике и лечению бронхиальной астмы у детей 5 лет и младше [7] в качестве стартовой терапии предпочтительны низкие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), однако монотерапия анти-лейкотриеновыми препаратами может являться альтер нативным вариантом. Выбор последнего режима может быть возможным в случаях стероидофобии родителей ребенка, которая является фактором риска низкой приверженности к проводимой терапии и плохого прогноза [4]. Большинство исследований по безопасности и эффективности противоастматических препаратов проведено с включением детей старше 5 лет, и данных научной литературы недостаточно для того, чтобы выработать строгие рекомендации по лечению бронхиальной астмы у детей младше 5 лет, особенно в соответствии с системой GRADE. Исходя из этого, представляется интересным изучение сравнительной эффективности стартовых режимов базисной терапии бронхиальной астмы (БА) у детей младше 5 лет с позиций достижения контроля над течением заболевания. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Установить наиболее эффективный стартовый режим терапии БА для достижения постоянного 12-недельного контроля у детей до 5 лет с неконтролируемой бронхиальной астмой. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено на клинической базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ВолгГМУ и областного аллергологического центра, одобрено региональным независимым этическим комитетом (протокол № 34-2010). После подписания родителями информированного согласия, одобренного РНЭК, в открытое рандомизированное сравнительное 24-недельное исследование в параллельных группах включили 40 детей c 1 года до 5 лет включительно с верифицированным диагнозом «неконтролируемая бронхиальная астма» в соответ Выпуск 4 (48). 2013 81 ствии с критериями GINA и отсутствием базисной терапии бронхиальной астмы. Препараты исследования - флутиказона пропио-нат («Фликсотид», GSK, ДАИ) в дозе 100 мкг/сут. через спейсор с лицевой маской и монтелукаст (жевательные таблетки «Сингуляр», Merck Sharp & Dohme B. V.) в дозе 4 мг/сут. - назначали с использованием рандомизации методом конвертов. Исходная сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1. Родители всех участников исследования регистрировали симптомы заболевания и потребность в бронхолититиках короткого действия («Вентолин», GSK, ДАИ, 100 мкг сальбутамо-ла в одной дозе) в дневниках наблюдения. Таблица 1 Характеристика групп фликсотида и сингуляра Развитие обострения астмы у пациента любой группы лечения являлось показанием к госпитализации в областной аллергологический центр и назначению стандартной терапии обострения в соответствии с рекомендациями GINA. После перенесенного обострения базисная терапия изменялась на удвоенную низкую дозу флутиказона пропиона-та. Все пациенты, у которых через 12 недель стартовой терапии течение астмы соответствовала критериям частич но-контролируемой или неконтролируемой астмы, проводилось усиление терапии назначением комбинации флутиказона пропионата 100 мкг/сут. + монтелукаст 4 мг/сут. до момента окончания наблюдения или развития обострения. Основные оцениваемые параметры через 4, 12, 16 и 24 недели терапии: число дневных / ночных симптомов, ограничение активности, потребность в бронхоли-тиках. Контроль бронхиальной астмы, согласно критериям GINA, 2011, проводился через 12 и 24 недели терапии. А также определялись доля пациентов, потребовавших изменения терапии через 12 недель; доля пациентов, достигших постоянного 12-недельного контроля в группах разной стартовой терапии; доля пациентов, достигших постоянного 12-недельного контроля на неизменной терапии в течение 24 недель. Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ SPSS 17.0 и BIOSTAT Полученные данные представлены в таблицах в виде медианы и квартилей (Me (LQ; UQ)). Для установления внутригрупповых различий между исходными и результатами в процессе наблюдения использовали критерий Фридмана и Даннета; для межгрупповых сравнений - критерии Манна-Уитни, критерий х2, критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате лечения в группе флутиказона пропионата достоверное изменение симптомов бронхиальной астмы по сравнению с исходом произошло на 1- 2 недели раньше, чем в группе монтелукаста (табл. 2). При этом в группе флутиказона пропионата через 12 недель терапии произошло достоверное (р < 0,05) уменьшение количества приступов в дневные часы в среднем на 81,3 % и ночное время на 61,7 %, потребности в препаратах неотложной помощи на 66,7 %, а также увеличение числа бессимптомных дней в 5,6 раз. В группе монтелукаста через 12 недель достоверно (р < 0,05) уменьшились только дневные симптомы (на 50 %) и потребность в сальбутамоле (на 39,2 %). К моменту окон Таблица2 Показатель Фликсотид (n = 20) Сингуляр (n = 20) Возраст (M ± ст), лет 3,6 ± 1,1 3,8 ± 1,1 Пол, мальчики/девочки 10/10 11/9 Рост (M ± ст), см 102,1 ± 9,3 104,2 ± 10,1 Вес (M ± ст), кг 16,1 ± 2,3 16,2 ± 2,5 Дневные симптомы (Me, LQ-UQ), кол-во/нед. 4 (3-4) 4 (3-4) Ночные симптомы (Me, LQ-UQ), кол-во/нед. 2,5 (1,75-3) 2 (1-3) Потребность в БКД (Me, LQ-UQ), число доз/нед. 3 (3-5) 3,5 (3-4) Бессимптомные дни (Me, LQ-UQ), число дней/нед. 1 (0-1,25) 1 (0-2) Динамика симптомов по сравнению с исходными показателями Показатель Флутиказона пропионат Монтелукаст исходно Me (LQ-UQ) неделя лечения Me (LQ-UQ) исходно Me (LQ-UQ) неделя лечения Me (LQ-UQ) Дневные симптомы, колво/нед. 4 (3-4) 7 неделя 1,5 (1-2,25)* 4 (3-4) 8 неделя 2 (1,75-3)* Ночные симптомы, кол-во/нед. 2,5 (1,75-3) 11 неделя 0 (0-2)* 2 (1-3) 13 неделя 1 (0-2)* Потребность в БКД, число доз/нед. 3 (3-5) 9 неделя 0 (0-2,25)* 3,5 (3-4) 10 неделя 2 (1-3)* Бессимптомные дни, число дней/нед. 1 (0-1,25) 7 неделя 4 (2,75-6)* 1 (0-2) 8 неделя 3 (2-4)* *р < 0,05 критерий Фридмана и Даннета. 82 Выпуск 4 (48). 2013 чания исследования произошли достоверные изменения всех показателей в обеих группах лечения (табл. 3). При межгрупповом сравнении достоверные различия были установлены для большинства показателей как через 12, так и через 24 недели терапии (табл. 4). Общее количество бессимптомных дней в группе стартовой терапии низкими дозами флутиказона про-пионата (2445/3360) было достоверно (р < 0,001) большим, чем в группе монтелукаста (1696/3360). Частота обострений астмы, потребовавшая госпитализации больного в стационар, между группами достоверно не различалась, хотя в группе флутиказона пропионата была меньше (2/20), чем в группе монтелукаста (5/20). Смена неэффективной стартовой терапии на комбинацию флутиказона пропионат + монтелукаст через 12 недель понадобилась 4 пациентам группы флутика-зона пропионата и 12 пациентам группы монтелукаста (р = 0,022). Доля пациентов, которые достигли контроля через 12 недель терапии, в группе флутиказона пропи-оната была больше (11/16), чем в группе монтелукаста (6/20), но статистически незначимо. Эта же тенденция сохранилась и к моменту окончания исследования: 17/20 и 11/20 в группах флутиказона пропионата и монтелукаста, соответственно. При этом 3 пациентов из 17, достигших контроля через 24 недели терапии в группе флутиказона пропионата, находились на комбинированной терапии флутиказона пропионат + монтелукаст, осталь ные получали стартовую терапию низкими дозами флу-тиказона пропионата. В группе, получавших монтелукаст, 2 пациента с контролируемой астмой из 11 получали терапию удвоенной дозой флутиказона пропионата, 3 - комбинацию флутиказона пропионат + монтелукаст и 6 пациентов принимали монтелукаст с первого дня наблюдения. Доля пациентов, достигших непрерывного 12-недельного контроля, была достоверно выше в группе флу-тиказона пропионата по сравнению с группой монтелу-каста, с 17 по 20 неделю терапии, а также в момент окончания исследования (рис.). 16 17 18 19 20 21 неделя лечения □ Флутиказона пропионат □ Монтелукаст Рис. Доля пациентов с постоянным 12-недельным контролем; нд - недостоверно, *р < 0,05, **p < 0,001 критерий Фишера Таблица 3 Динамика симптомов через 24 недели терапии по сравнению с исходными показателями Показатель Флутиказона пропионат Монтелукаст исходно Me (LQ-UQ) 24 недели Me (LQ-UQ) исходно Me (LQ-UQ) 24 недели Me (LQ-UQ) Дневные симптомы, кол-во/нед. со 0 (0-0)* 4) СО 4 0 (0-1)* Ночные симптомы, кол-во/нед. 2,5 (1,75-3) )* 0) 0 2 (1-3) 0 (0-0)* Потребность в БКД, число доз/нед. 3 (3-5) )* 0) 0 3,5 (3-4) 0 (0-1)* Бессимптомные дни, число дней/нед. 1 (0-1,25) 7 (7-7)* 1 (0-2) )* 7) CD 7 *р < 0,05 критерий Фридмана и Даннета. Таблица 4 Различия симптомов через 12 и 24 недели терапии (между группами лечения) Показатель 12 недель 24 недели Флутиказона пропионат Me (LQ-UQ) Монтелукаст Me (LQ-UQ) Флутиказона пропионат Me (LQ-UQ) Монтелукаст Me (LQ-UQ) Дневные симптомы, кол-во/нед. 0 (0-1) 1,5 (0-2) 0 (0-0) 0 (0-1) Р = 0,04 Р = 0,037 Ночные симптомы, кол-во/нед. 0 (0-1) 1 (0-2,5) 0 (0-0) 0 (0-0) Р = 0,14 Р = 0,359 Потребность в БКД, число доз/нед. 0 (0-1) 2 (0-2) 0 (0-0) 0 (0-1) Р = 0,04 Р = 0,038 Бессимптомные дни, число дней/нед. 7 (6-7) 4,5 (2,75-7) 7 (7-7) 7 (6-7) Р = 0,025 Р = 0,038 Примечание. р - критерий Манна-Уитни. Выпуск 4 (48). 2013 83 Все пациенты, достигшие 12-недельного постоянного контроля, были на исходной стартовой терапии в момент окончания исследования. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, стартовая терапия бронхиальной астмы у детей до 5 лет низкими дозами флутиказона пропионата быстрее приводит к достоверному уменьшению симптомов бронхиальной астмы в дневное/ночное время и потребности в бронхолитиках короткого действия, а также увеличению числа бессимптомных дней по сравнению с исходом. По сравнению с группой монтелукаста, в группе флутиказона пропионата клинические симптомы астмы статистически значимо менее выражены как через 12, так и через 24 недели лечения. Изменение терапии флутиказона пропионатом через 12 недель необходимо достоверно (р = 0,022) меньшему (4/20) числу пациентов, чем в группе стартового лечения монте-лукастом (12/20). Доля пациентов, достигших постоянного 12-недельного контроля над астмой, достоверно (р = 0,026) выше в группе флутиказона пропионата (14/20) по сравнению с группой монтелукаста (6/20).

About the authors

V. A. Gorbunov

Email: primarydoctor@gmail.com

O. V. Magnitskaya

Ju. V. Ponomareva

I. N. Shishimorov

References

Supplementary files