LESION OF TARGET ORGANS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE AND DIABETES MELLITUS TYPE 2: ARE THERE ANY SPECIFICS?

Full Text

Основной причиной хронической сердечной недостаточности (ХСН) является ишемическая болезнь сердца (ИБС) в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) или без нее. Однако сахарный диабет типа 2 (СД) является фактором риска, существенно ухудшающим течение и прогноз ХСН [1, 48]. Особенностью развития, формирования и прогрессирования ХСН ишемического генеза у пациентов с СД типа 2 является сочетание у них факторов риска ишемической и не ишемической природы. По данным проведенного 20летнего исследования Wang J., с соавторами (2010), риск развития ХСН у лиц с метаболическим синдромом (МС) и СД возрастает в 1,45-1,74 раза и опосредован присутствием при этих состояниях множественных факторов кардиоваскулярного риска [58]. Отмечены статистически значимые корреляции между такими компонентами МС, как нарушение гликемии натощак [глюкоза плазмы натощак (ГПН) < 6,1 мммоль/л, Hazards ratio (HR) 1.46 или ГПН > 5,6 ммоль/л, HR 1.62)]; артериальная гипертензия ([(АД > 140/90 мм рт. ст. или прием ан-тигипертензивных препаратов, HR 1.89)]; центральное ожирение [(окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин, HR 1.49), (окружность талии >102 см у мужчин и > 88 см у женщин, HR 1.48)], ожирение [(индекс массы тела > 30 кг/м2, HR 1,79)]; и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [(<1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин, HR 1.55)]. Присутствие метаболических нарушений - инсулинорезистентности (ИР), гипергликемии (ГГ), избытка свободных жирных кислот (СЖК) и избыточного числа свободных радикалов, хронического системного воспаления (ХСВ)), диабетической нейропатии, активации тканевой ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (РААС) может лежать в основе формирования ХСН, даже в отсутствии у них ишемической природы поражения [51, 36, 37]. А сочетание «ишемического» и «метаболического» компонентов, участвующих в развитии патогенетического каскада у больных с ХСН и СД типа 2 повреждения сопровождается не только более тяжелыми структурно-функциональными расстройствами со стороны сердца, но и в формировании поражения других органов-мишеней (почек, печени, сосудов) у этой категории пациентов [28]. Кроме того, имеют место взаимоотягощающие кардиоренальные, гепа-токардиальные и гепаторенальные взаимоотношения. Безусловно, прогрессирование ХСН у больных, перенесших инфаркт миокарда, сопровождается изменениями структуры и функции сердечно-сосудистой 12 Выпуск 1 (49). 2014 ©зшірСз [ЩсоШтСІМЩ системы, которые являются сначала компенсаторными, а затем становятся патологическими [16]. Однако одним из ключевых факторов, определяющих особенности формирования структурно-функциональных кардиальных нарушений у больных с СД типа 2 и связывающим абдоминальное ожирение (АО), нарушение толерантности к глюкозе, артериальную гипертензию, дис-липидемию и ХСН служит ИР, которая является центральным механизмом эволюции СД типа 2 [4, 40]. Статистически значимая зависимость между величиной индекса HOMA и развитием ХСН была продемонстрирована в крупномасштабных клинических исследованиях RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction pilot study), в котором высокий индекс HOMA ассоциировался с развитием симп-томной систолической сердечной недостаточности [51]. Более того, ИР и ХСН являются реципрокными состояниями. С одной стороны, показано, что ИР сопровождается формированием структурно-функциональных нарушений со стороны сердца, с другой - при ХСН наблюдается статистически значимое (на 58 %) снижение чувствительности тканей к инсулину, которая ухудшается параллельно прогрессированию ХСН. Присутствие «инсулинорезистентной кардиомиопатии» у пациентов с ХСН ишемической этиологии и СД может обуславливать ряд важных клинических условий: повышать чувствительность к гипертоническому повреждению, увеличивать риск смерти после инфаркта миокарда и после реваскуляризирующих манипуляций [27]. ИР является одним из факторов, усугубляющим формирование кардиоренального синдрома у больных с сопутствующим СД. Так, в работе Сагиновой Е.А. с соавторами (2011) [10] отмечены достоверные прямые корреляции между индексом НОМА и альбуминурией, снижением скорости клубочковой фильтрации СКФ. Исследования, проведенные нами, свидетельствуют о том, что при одинаковом функциональном классе (ФК) классе ХСН у больных с сопутствующим СД типа 2 по сравнению с пациентами с ХСН без СД типа 2 достоверно чаще втречается диастолическая дисфункция сердца, неблагоприятные типы ремоделирования (эксцентрическая и концентрическая гипертрофия) левого желудочка, имеются более значимые изменения почек, о чем свидетельствует достоверное снижение СКФ, увеличение распространенности клинически значимого снижения фильтрационной функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), истощенный функциональный почечный резерв и более высокий уровень альбуминурии [13]. Клиническими формами поражения печени при ХСН ишемического генеза являются застойная гепато-патия, ишемический гепатит, кардиальный фиброз и цирроз печени [15]. В основе формирования поражении печени при СД типа 2 - неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (стеатоз, стеатогепатит, фиброз) - лежат иные патогенетические механизмы и, прежде всего, феномен ИР В работе Kimura Y. с соавторами (2011) отмечено, что у всех больных НАЖБП наблюдается постпрандиальная гиперинсулинемия [39], а итогом пятилетнего наблюдения за 4954 больными без НАЖБП и СД типа 2 Rhee E. J. с соавторами (2011) стал вывод о том, что в группе с высокой базовой и тощако-вой гиперинсулинемией в 2,5 чаще формируется НАЖБП [46]. Отмечено, что НАЖБП статистически значимо ассоциирована как с печеночной ИР так и с ИР жировой и периферических тканей [47]. Данные собственных исследований демонстрируют, что у всех пациентов с ХСН и СД типа 2 с НАЖБП отмечаются достоверно более высокие уровни индекса НОМА, по сравнению с пациентами с ХСН при сопоставимом ФК ХСН [14]. Одним из важных патогенетических механизмов поражения сердца у пациентов с «ишемической» ХСН является активация процессов свободно-радикального окисления (СРО) [3, 6]. Продукты СРО запускают апоп-тоз кардиомиоцитов и оказывают прямой отрицательный инотропный эффект [31], увеличивают проницаемость мембран кардиомиоцитов, повышают внутриклеточное содержание кальция и нарушают растяжимость миокарда [6]. Продемонстрирована статистически значимая корреляционная связь между тяжестью ХСН, определяемой по уровню мозгового натрий-уретичес-кого пептида (МНУП) и выраженностью окислительного стресса, а также фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и интенсивностью СРО [2]. Сочетание ХСН с СД типа 2, как заболевания, сопровождающегося выраженной активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) может предопределять особую роль окислительного стресса (ОС) в развитии структурно-функциональных нарушений сердечной мышцы у этой категории больных. Отмечено, что классические факторы риска развития сосудистых заболеваний - дислипидемия, АГ, а также гипергликемия, присущая СД, запускают процессы перекисного окисления с одной стороны, с другой, при наличии ишемического повреждения процессы окисления протекают более активно [33]. В работе Gonzalez-Vilchez F., с соавторами (2005) показано, что клинической особенностью ХСН у больных с СД типа 2 является формирование преимущественно концентрической гипертрофии левого желудочка и развитие фиброза сердечной мышцы с дальнейшей прогрессией диастолической дисфункцией (ДД), что связывают с особенностями протекания процессов СРО у пациентов с ХСН и СД типа 2 [32]. По данным наших исследований, отмечено высокое содержание как первичных, так и вторичных продуктов липопероксидации - диеновых коньгатов и малонового диальдегида, а также дисбаланс активности антиоксидантных ферментов - повышение активности супероксиддисмутазы и снижение активности каталазы; отмеченные изменений были более выражены в группе пациентов с наличием автономной кардиальной нейропатии [12]. Снижение активности каталазы коррелировало с ФК ХСН. Не вызывает сомнений факт важной роли ОС в формировании поражения почек у больных как с ХСН ишемического генеза, так и при поражении почек, опос- Выпуск 1 (49). 2014 13 редованном СД. По данным литературы, при хронической болезни почек (ХБП) ОС потенцирует негативное влияние 8-оксо-ОН - деоксигунозина, белков, конечных продуктов окисления глюкозы и липидов низкой плотности, опосредует их провоспалительные эффекты на адгезивные и активационные свойства лейкоцитов, а также развитие повреждения эндотелиальных клеток почек [21]. Кроме того, рассматривается роль ОС в качестве стимулятора активации провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), оказывающих повреждающее действие на тубулярные и интерстициальные клетки почек, что сопровождается нарушениями секреции ренина и образования ангиотензина. Усиление процессов ПОЛ сопутствует развитию структурных аномалий в гепатоцитах и последующее уменьшение продукции АТФ в них, параллельное с увеличением числа свободных радикалов [22], модулирующих цитолитические процессы и прогрессирование фиброза гепатоцитов. По данным наших исследований, у пациентов с ХСН и СД типа 2 и ультразвуковыми признаками стеатоза печени и высоким расчетным индексом стеатоза (ИСП) печени отмечена значительная интенсификация процессов ПОЛ, а уровень диеновых коньгатов коррелировал с активностью аланино-вой аминотрансферазы (АЛТ) и ИСП [14]. Кроме того, в этом же исследовании отмечено статистически значимое увеличение содержания таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1, 6, ФНО-а, коррелирующего с активностью АЛТ. Развитие фиброгенеза при НАЖБП, по-видимому, протекает параллельно с активацией кардиального фиброза [62], что ассоциируется с высокой кардиоваскулярной смертностью у этих пациентов [26]. Одним из возможных патогенетических механизмов, определяющих особенности формирования структурно-функциональных нарушений со стороны сердца у больных с нарушениями углеводного обмена может являться синдром «липотоксичности» (ЛТ) [55], который в настоящее время рассматривается как важный самостоятельный патогенетический механизм, способствующий утяжелению и прогрессированию ХСН ишемического генеза у пациентов с СД типа 2 [35]. Основным источником ЛТ является избыточное количество СЖК, высвобождающихся при активации липолиза в условиях ИР и обладающих потенциалом токсичности и реализующих метаболические нарушения в органах-мишенях: печени, сердце, почках, сосудах, поджелудочной железе, мышцах [59, 57]. СД типа 2 ассоциирован с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) и СЖК, что в условиях гипергликемии сопровождается избыточным поступлением липидов в кардиомиоциты [44]. В эксперименте показана роль ТГ в формировании фиброза кардиомиоцитов, увеличивающего частоту формирования, прежде всего, ДД. При наличии хронической ишемии миокарда активируются как фибробласты, так и эндотелиальные клетки, повышается синтез коллагена, что приводит к фиброзу как инфарцированных, так и неинфарцированных участков миокарда, увеличению «жесткости» миокарда или регидности его стенок [4], что, при ХСН, как правило, характерно для пациентов пожилого и старческого возраста. Сочетание ХСН и СД типа 2 увеличивает частоту формирования сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса и определяет более раннее и частое формирование ДД у этой категории пациентов (ДД определяется у 52 °% пациентов [46]. Внутрисердечное накопление ТГ, СЖК и их метаболитов характеризуется формированием в широком смысле слова «кардиальной липотоксич-ности» [50, 56], которая манифестируется гипертрофией кардиомиоцитов, миокардиальным фиброзом с повышенным содержанием экстрацеллюлярного матрикса в интерстиции стенки желудочков, интерстициальным склерозом, появлением жировой ткани в интерстиции и нарушениями микроциркуляторного русла, формированием зон интерстициального склероза с разобщенными кардиомиоцитами (КМЦ) со сниженным диаметром и дегенеративными изменениями. Проведенные нами исследования свидетельствуют, что параметры, характеризующие липидный обмен, были значимо хуже у больных с ХСН и СД типа 2 по сравнению с пациентами с ХСН без СД. Установлена тесная взаимосвязь показателей липидного обмена и функционального состояния почек у больных с ХСН и СД типа 2 [13]. В ряде клинических исследований было продемонстрировано, что накопление ТГ в кардиомиоцитах у больных с ХСН и СД типа 2 коррелируюет со стеато-зом печени [41]. Увеличение поступления СЖК в печень, снижение скорости b-окисления СЖК в митохондриях печени, а также повышенный синтез жирных кислот в митохондриях печени, которые являются высокоактивным субстратом ПОЛ, по мнению Pessoyre D. и соавторов (2000) [18], способствуют запуску внутриклеточной выработки митохондриями субстанций ОС, вызывающих индукцию цитокинов, FAS-лигандов и, в итоге, воспаление и некроз гепатоцитов, развитие фиброза печени [20, 21]. Кроме того, повышенное содержание СЖК и ТГ в гепатоците коррелирует с формированием феномена «ЛТ» на уровне гепатоцита [58]. «Печеночная липотоксичность» рассматривается ключевым фактором усиления печеночной ИР, активации фиброгенеза в клетках Ито [54]. Следует отметить и еще один неблагоприятный результат «печеночной липотоксичности» - нарастание в крови содержания атерогенных форм липопротеинов низкой и очень низкой плотности, способствующих развитию и прогрессированию атеросклеротического процесса [25]. В настоящее время присутствие НАЖБП рассматривается как фактор, усугубляющий метаболические расстройства, течение как СД, так и болезней сердца и сосудов, выступая как независимый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний [7, 34]. Феномен глюкозотоксичности (ГТ) является едва ли не самым изученным патогенетическим механизмом, участвующим в формировании поражения микро- и 14 Выпуск 1 (49). 2014 ©зшірСз [ЩсоШтСІМЩ макрососудистого русла и органных нарушений у больных с нарушениями углеводного обмена. Описаны механизмы, сопровождающие ГТ на уровне инсулинзависимых тканей, включающие активацию окислительного стресса [38], повышение образования глюкозы в глюкокиназном пути биосинтеза [60], активацию проте-инкиназы С [53], синтез избыточного количества конечных продуктов гликирования (КПГ) [45], что приводит к повреждению эндотелия, опосредующего образование фибронектина и коллагена IV типа. Кроме того, накапливаются липиды, которые пролиферируют гладкомышечные клетки, что в конечном итоге приводит к снижению эластичности сосудистой стенки и нарушает функционирование миокарда [9]. Отмечены отрицательные эффекты ГТ на сократительную функцию кардиомиоцитов, опосредованные влиянием на Са^кальмоду-лин зависимую протенкиназную реакцию, определяющую содержание вне и внутриклеточного кальция в кардиомиоците [49], а также энергетические процессы в миокарде [52]. Отмечено, что степень нарушения диастолических свойств миокарда прямо зависит от уровня гликированного гемоглобина, отражающего степень гликирования белков миокарда [43] и отложения коллагена в миокарде с его фиброзом [30]. Установлено, что гипергликемия запускает синтез компонентов матрикса (коллагена, протеогликанов, фибронектина и др.) в различных участках нефрона. Этот эффект реализуется через протеинкиназу С, продукты гликирования, окислительный стресс, фиброгенные факторы роста и цитокины [4, 29]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Хотелось бы отметить важную роль нарушений автономной регуляции сердца в формировании нарушений структурно-функциональных параметров сердца у пациентов с ХСН и СД типа 2. Наличие автономной кардиальной нейропатии (АКН) у больных с СД типа 2 ассоциировано с развитием ДД и уменьшением прироста фракции выброса левого желудочка, парасимпатическая дисфункция - с диастолическим дефицитом. Отмечена взаимосвязь между АКН и выраженностью гипертрофии ЛЖ. По данным наших исследований [11], имеет место наличие достоверной взаимосвязи нарушений вегетативной регуляции сердца, тяжести АКН у больных с ХСН и СД типа 2 и структурно-функциональными параметрами сердца: статистически значимым увеличением индекса массы миокарда ЛЖ, увеличением частоты псевдонормальной стадии ДД, частоты выявления неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ по мере утяжеления проявлений АКН. Таким образом, поражение органов-мишеней у пациентов в такой часто встречаемой коморбидной ситуации как ХСН и СД типа 2 имеет свои патогенетические особенности, опосредованные наличием синдромов инсулинорезистентности, липо-, глюкозотоксичности, кардиальной симпатической дисрегуляции. Следует отметить, что сердце, почки, печень, сосудистое русло - не только пассивные органы-мишени при ХСН и СД типа 2, но и активные участники дезадаптивного ремоделирования: при их поражении происходит дальнейшее нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений, а их функциональное состояние оказывает значимое влияние на прогноз и исход ХСН [17, 23, 21].

About the authors

M. E Statsenko

Email: mestatsenko@rambler.ru

S. V Turkina

N. N Shilina

L. V. Poletayeva

S. V. Fabritskaya

B. A Lempert

References

Supplementary files