PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF A NEW ADENINE DERIVATIVE WITH ANTIVIRAL ACTIVITY

Full Text

Расчеты площади под фармакокинетической кривой производили немодельным методом [4], статистическую обработку осуществляли в программе Microsoft Excel [1]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате проведенного исследования были получены усредненные фармакокинетические профили зависимости концентрации вещества в плазме крови крыс от времени. Фармакокинетические кривые для обоих путей введения носят биэкспоненциальный характер (рис.). Key words: derivatives of adenine, pharmacokinetics. Соединение VMA-99-82 (адепрофен) является веществом лидером по противовирусной активности, отобранным в результате скриннинговых исследований из целого ряда 9-производных аденина, синтезированных на кафедре фармацевтической и токсикологической химии ВолгГМУ. Данное соединение продемонстрировало высокую ингибиторную активность в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в частности цитомегаловируса человека и ВИЧ-1 [2, 3, 5]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение фармакокинетических свойств нового производного аденина - соединения VMA-99-82, обладающего противовирусной активностью. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Количественного определение соединения проводили на жидкостном хроматографе с диодноматричным ультрафиолетовым детектором (Shimadzu, Япония), при длине волны 205 нм. Экстракцию VMA-99-82 из биологических проб проводили смесью этанола и ацетонитрила. Чувствительность метода - 1 мкг/мл, средняя ошибка измерения не превышает 10 %. Эксперименты выполнены на 150 белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г. VMA-99-82 вводили крысам внутривенно и внутрижелудочно в максимальной терапевтической дозе 50 мг/кг. Забор проб при внутривенном введении производили через 5, 15, 30 мин и через 1, 2, 4, 8 и 12 ч, а при введении внутрь - через 15, 30 мин и через 1, 2, 4, 8 и 12 ч после введения [4]. Забор проб мочи и кала осуществляли в течение 72 часов с момента введения. Рис. Фармакокинетические кривые соединения VMA-99-82 в плазме крови крыс Основные фармакокинетические параметры при внутривенном введении показывают высокие значе 92 Выпуск 1 (49). 2014 ©зшірСз [ЩсоШтСІМЩ ния периода полувыведения (Т1/2 = 11,03 ч) и среднего времени удерживания в организме одной молекулы препарата (MRT = 9,55 ч). Быстрое снижение концентрации препарата обуславливает небольшое значение площади под фармакокинетической кривой (AUC = 74,96 мкг*ч/мл). Показатель системного клиренса невысок (Сі = 0,67 л/ч*кг). Величина общего объема распределения (Vd = 10,61 л/кг) в 15,8 раза превышает общий объем жидкости в организме крысы - 0,67 л/кг, что свидетельствует о выраженной способности препарата интенсивно проникать в органы и ткани животных. При пероральном введении VMA-99-82 наблюдаются некоторые отличия. Снижен период полувыведения (Т1/2 = 6,11 ч). За счет более быстрого снижения концентрации препарата площадь под фармакокинетической кривой меньше (AUC = 49,43 мкг*ч/мл). Соответственно несколько выше показатель системного клиренса (Сі = 1,01 л/ч*кг). Распределение соединения VMA-99-82 по органам и тканям осуществляется следующим образом: наибольшее содержание отмечается в легких, как при пероральном, так и при внутривенном введении. Распределение VMA-99-82 в органы с высокой васкуляри-зацией соответствует или превосходит уровень его в крови. Для сердца характерной особенностью является значительное отличие между внутривенным и перо-ральным путями введения. Содержание VMA-99-82 в сальнике также зависит от пути введения. Наименьшее содержание отмечается в мозге. При изучении экскреции препарата было выявлено, что VMA-99-82 определяется в моче при обоих путях введения в течение не менее 72 ч исследования. При этом максимум выведения приходится на 2-е сут. после введения для внутривенного пути и на 1-е сут. после введения для перорально-го. С мочой выделилось менее 1 % неизмененной субстанции от общего количества введенного препарата. Почечный клиренс составляет 0,936 мл/ч для внутривенного пути введения и 1,8 мл/ч для перораль-ного. Внепочечный - 666,04 мл/ч для внутривенного введения и 1009,72 мл/час для перорального. Выведение препарата с содержимым кишечника аналогично картине в моче, максимум приходится на 2-е сут. исследования для внутривенного пути и на 1-е сут. для перорального. Соединение определяется не менее 72 ч. Суммарная экскреция неизмененной субстанции в 5 раз ниже таковой в моче, что свидетельствует о низкой степени участия данного пути выведения в процессах элиминации препарата в организме крыс. Установленное в результате проведенных исследований значительное превосходство внеренального клиренса над ренальным коррелирует с полученными ранее данными о характере распределения соединения VMA-99-82 в органы и ткани. Препарат определялся в почках в низких концентрациях и при внутривенном и при пероральном путях введения. Тканевая доступность составила 0,452 и 0,413 при внутривенном и пероральном путях введения соответственно. Низкие значения элиминации неизмененной субстанции с мочой и калом могут свидетельствовать о выраженной способности вещества подвергаться процессам биотрансформации в организме и о высоком значении эффекта «первого прохождения через печень».

About the authors

L. A Smirnova

E. A Suchkov

Email: ewgenik@gmail.com

A. F Riabuha

K. A Kuznetsov

A. A Ozerov

References

Supplementary files