COST-EFFECTIVENESS OF NEW ORAL ANTICOAGULANTS IN THE TREATMENT OF DEEP VEIN THROMBOSIS

Full Text

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), объединяющие понятия тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА), на протяжении многих десятилетий остаются одними из актуальных клинических проблем, затрагивающих профессиональную сферу врачей всех без исключения специальностей [14]. Ежегодно регистрируется ТГВ нижних конечностей с частотой от 105 до 143 случаев на 100000 населения [7, 8], с возрастом частота случаев ТГВ экспоненциально возрастает. Общее бремя на бюджет здравоохранения велико: с течением времени общие затраты неуклонно возрастают. В США затраты на лечение ВТЭО составляют до 1,5 млрд долларов в год, в Великобритании около 640 млн фунтов стерлингов в год [9, 10]. В Российской Федерации подобные исследования не проводились. Несмотря на то что антикоагулянтная терапия является основой лечения больных ТГВ, цель которого - предотвращение повторных тромбозов, тромбоэмболий, смертельных исходов, а также осложнений - посттромботического синдрома (ПТФС) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ), частота применения оптимальных режимов антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике по-прежнему остается низкой [3, 4]. В соответствии с современными рекомендациями по лечению ТГВ и профилактики ТЭЛА фармакотерапия осуществляется в несколько этапов: назначение инъекционных форм нефракционированного или низкомолекулярного гепарина на протяжении 8-10 дней, с переводом пациента на антагонисты витамина К (АВК) при регулярном лабораторном мониторинге международного нормализованного отношения (МНО) с последующей отменой гепаринов. Продолжается лечение до 3-6 месяцев (в зависимости от клинической ситуации) только пероральными антикоагулянтами [5]. До недавнего времени основным пероральным антикоагулянтом был варфарин. Однако его применение было сопряжено со значительными практическими сложностями, связанными с необходимостью лабораторного мониторинга, подбором дозы, вариабельностью ответа и фармакокинетическими особенностями. На сегодняшний день одобрены к применению управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Food and Drug Administration (FDA) и зарегистрированы на территории РФ новые пероральные антикоагулянты: ривароксабан (Ксарелто) и дабигатран (Прадакса) [1]. Это, в свою очередь, расширило возможности фармакотерапии ВТЭО. Новые медицинские технологии, появляющиеся в арсенале врача, нуждаются не только в исследованиях клинической эффективности и безопасности, но и в оценке клинико-экономических последствий использования на практике. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценка экономической эффективности применения новых пероральных антикоагулянтов по сравнению со стандартной терапией парентеральными антикоагу-лянтами/АВК при ТГВ в условиях стационара. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Выполнен поиск клинических исследований в базе данных Medline по ключевым словам: рандомизированные крупные клинические исследования (РКИ), ривароксабан, дабигатран, ВТЭО, Rivaroxaban, Dabigatran, Deep Vein Thrombosis. Проанализированы полученные данные РКИ ри-вароксабана и дабигатрана при ВТЭО. Фармакоэкономический анализ был рассчитан с точки зрения перспективы российской системы здравоохранения. Целевой аудиторией результатов данного исследования являются сосудистые хирурги, клинические фармакологи, терапевты, специалисты по экономике здравоохранения и лица, принимающие решение о лекарственном обеспечении. При проведении фармакоэкономического анализа использован Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования» [6]. Для фармакоэкономического анализа был выбран метод минимизации затрат, поскольку в РКИ EINSTEIN DVT и RECOVER показана сопоставимая эффективность и безопасность ривароксабана и дабигатрана соответственно в сравнении со стандартной терапией. Фарма-коэкономическая оценка осуществлялась в соответствии со стандартом оказания специализированной медицинской помощи при остром тромбозе в системе верхней и нижней полых вен, утвержденным приказом Министерства здравоохранения РФ от 01.02.2013 № 835н. Анализ включал прямые медицинские затраты на антикоагулянты: ривароксабан (Ксарелто), дабигатран этексилат (Прадакса), эноксапарин (Клексан), и варфа-рин (Варфарин Никомед) в соответствии с рекомендуемой дозировкой [1]. Дизайн выполнения фармакоэкономических расчетов: - группа стандартной терапии: первые 8/9 дней (медиана длительности назначения эноксапарина в исследованиях EINSTEIN/ RECOVER) больным был назначен низкомолекулярный гепарин (НМГ) эноксапарин натрия подкожно по 1 мг/кг два раза в день (16/18 ампул соответственно по 8000 анти-Xa МЕ). Вместе с эноксапарином назначался варфарин в дозе 5 мг в сутки (согласно инструкции); - группа ривароксабана: на протяжении госпитализации (16 дней в соответствии со стандартом РФ № 835н) больной принимает по 15 мг два раза в день; - группа дабигатрана: первые 9 дней эноксапарин натрия, далее на протяжении 7 дней дабигатран по 150 мг дважды в сутки. Расчеты представлены исходя из длительности госпитализации - 16 дней. Информацию о затратах на лекарственную терапию получили из Государственного реестра предельно отпускных цен [2]. В целях определения устойчивости полученных результатов анализа к изменяющимся условиям был выполнен однофакторный анализ чувствительности. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая эффективность и безопасность ри-вароксабана для лечения острого ТГВ и профилактики рецидива ВТЭ была изучена в исследовании EINSTEIN DVT [13]. Эффективность и безопасность дабигатрана для лечения острого ТГВ была изучена в исследовании RE-COVER [12]. Данные исследования представляют собой крупные международные многоцентровые рандомизированные контролируемые испытания. Основная цель РКИ - изучение эффективности, безопасности и удобства применения новых оральных антикоагулянтов по сравнению с принятым стандартом терапии. Выпуск 4 (52). 2014 71 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ РКИ EINSTEIN DVT включало 3449 пациентов острым ТГВ с клиническими проявлениями. Ривароксабан назначался в режиме по 15 мг 2 раза в день в течение 21 дня после острого эпизода, затем по 20 мг 1 раз в день в течение 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от решения лечащего врача. НМГ эноксапарин назначался в дозе 1 мг/кг подкожно 2 раза в день в течение минимум 5 дней (медиана длительности назначения эноксапарина в исследовании составила 8 дней) с одновременным началом приема перорального АВК-варфарина до достижения значений МНО в диапазоне 2,0-3,0. После отмены эноксапарина продолжался прием АВК [13]. Главной конечной точкой эффективности являлась комбинация «ТГВ + фатальная или нефатальная ТЭЛА». Основной конечной точкой безопасности было число массивных кровотечений. Полученные данные доказали сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана по сравнению со стандартной терапией [11]. В исследование RE-COVER было включено 2564 пациента с подтвержденным диагнозом ТГВ нижних конечностей или ТЭЛА, которые нуждались в антикоа-гулянтной терапии. Все пациенты были разделены на две группы: в группе дабигатрана (n = 1273) пациенты на начальном этапе получали парентеральные антикоагулянты в течение 8-11 дней (медиана длительности назначения эноксапарина составила 9 дней) с последующим назначением дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки; в группе контроля (n = 1266) одновременно назначались прямые антикоагулянты и АВК с последующей титрацией дозы до достижения целевого диапазона МНО 2,0-3,0. Длительность исследования в обеих группах составила 6 месяцев [12]. Первичная конечная точка эффективности включала в себя случаи симптоматических, объективно подтвержденных рецидивов ВТЭО и связанных с ними смертей в течение 6 месяцев лечения. Безопасность оценивалась на основании определения частоты развития большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения (табл. 1). Полученные данные доказали сопоставимую эффективность и безопасность дабигатрана по сравнению со стандартной терапией [12]. Таблица 1 Результаты РКИ Исследование EINSTEIN DVT [8] RE-COVER Число пациентов 3449 2564 Длительность наблюдения, мес. 3, 6, 12 6 Контроль Эноксапарин/АВК (1718) Эноксапарин/ АВК (1266) ОР ВТЭ (95 % ДИ) 0,68 (0,44-1,04) 1,10 (0,65-1,84) р(ВТЭ) р < 0,001 р < 0,001 ОР безопасность (95 % ДИ) 0,97 (0,76 - 1,22) 0,63 (0,47-0,84) р (безопасность) р = 0,77 р = 0,002 Клинико-экономический анализ предполагает взаимосвязанную оценку клинических результатов лечения и стоимости медицинских вмешательств. Поскольку результаты РКИ продемонстрировали сопоставимую эффективность ривароксабана и дабигатрана по сравнению с контрольной группой (эноксапарина/АВК), для фармакоэкономического анализа был выбран метод минимизации затрат. В данном анализе учитывались лишь прямые затраты на приобретение лекарственных препаратов. Данные о прямых медицинских затратах антикоа-гулянтной терапии представлены в табл. 2 и 3. Таблица 2 Затраты на лечение ТГВ ривароксабаном в условиях стационара Лекарственные препараты Эноксапарин натрия (Клексан) Варфарин (Варфарин Никомед) Риваро ксабан (Ксарелто) Дозировка 8000 анти-Xa ME 2,5 мг 15 мг Кратность 2 2 2 Путь введения п/к per os per os Упаковка, № 10 100 14 Стоимость упаковки, руб. 3696,19 127,70 1310,13 Стоимость одного дня терапии, руб. 739,20 2,54 187,16 Затраты, руб. 5913,60 40,64 2994,58 Таблица 3 Затраты на лечение ТГВ дабигатраном в условиях стационара Лекарственные препараты Эноксапарин натрия (Клексан) Варфарин (Варфарин Никомед) Дабигатран (Прадакса) Дозировка 8000 анти-Xa ME 2,5 мг 150 мг Кратность 2 2 2 Путь введения п/к per os per os Упаковка, № 10 100 10 Стоимость упаковки, руб. 3696,19 127,70 552,50 Стоимость одного дня терапии, руб. 739,20 2,54 110,50 Затраты, руб. 6652,80 40,64 773,50 Стоимость одного дня стандартной терапии (энок-сапарин/варфарин) составляет 741,74 руб., при этом основная доля приходится на парентеральные антикоагулянты. Прямые затраты на приобретение ривароксабана не превышают 187,16 руб. в сутки. В условиях реальной клинической практики прямые медицинские затраты (на лекарственные препараты) при назначении ривароксабана в условиях стационара для лечения ТГВ составляют 2994,58 руб. (16-днев- 72 Выпуск 4 (52). 2014 ное лечение), в то время как затраты при назначении стандартной терапии - 5954,24 руб., что в два раза превышает расходы системы здравоохранения по сравнению с терапией ривароксабаном. Несмотря на то что стоимость одного дня лечения дабигатраном обходится на 60 % меньше, чем ривароксабаном, 16-дневный курс лечения ТГВ даби-гатраном (назначение с первого дня госпитализации эноксапарина на 9 дней, а далее дабигатран) составил 7426,30 руб. Фармакотерапия ТГВ в условиях стационара оказалась наиболее затратной в группе назначения даби-гатрана. Возможно, оценивая затраты на лечение ТГВ пероральными антикоагулянтами в амбулаторных условиях на протяжении 3-6 месяцев, преимущество (минимальные затраты) будет в группе дабигатрана. Приведенные фармакоэкономические расчеты еще предстоит выполнить. Безусловно, анализируя только прямые затраты на приобретение лекарственных препаратов, данное исследование является ограниченным при выполнении расчетов. Для более детального анализа необходимо было учитывать расходы, связанные с лабораторным мониторингом антикоагулянтной терапии (контроль МНО). В случае учета расходов на контроль МНО для всех схем с использованием варфарина, экономия от применения ривароксабана будет выше. Таким образом, прямые медицинские затраты при назначении ривароксабана в условиях стационара требуют меньших расходов, чем стандартная терапия (эноксапарин с варфарином) и терапия дабигатраном. Рассчитанная экономия на одного больного составляет от 2959,66 руб. до 4431,72 руб. Для оценки зависимости результатов исследования к изменению входных параметров выполнен анализ чувствительности, при котором учитывалось изменение цен. В качестве изменения стоимости препаратов были взяты минимальная (предельно-отпускные цены ЛС) и максимальная (розничные) цены на антикоагулянты. Вне зависимости от колебаний цен на препараты, схема лечения ТГВ ривароксабаном в условиях стационара является наиболее приоритетной. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на то что данное исследование является ограниченным (учитывались только прямые медицинские затраты на приобретение лекарственных препаратов), фармакоэкономический анализ применения антикоагулянтной терапии ТГВ в условиях стационара показал, что применение ривароксабана является наиболее целесообразно. Рассчитанная экономия на одного больного составляет от 2959,66 руб. до 4431,72 руб. На положительный экономический эффект от внедрения ривароксабана в практику стационаров малое влияние имеют колебания цен на препараты для лечения ВТЭ.

About the authors

O. V. Shatalova

Email: shov_med@mail.ru

O. N. Smuseva

V. S. Gorbatenko

A. S. Maslakov

References

Supplementary files