DUAL ANTIPLATELET THERAPY IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME: CHOOSING THE BEST THERAPY

Abstract

The main indications for dual antiplatelet therapy which is by far the most adequate method of treating acute coronary syndrome (ACS) are described in the article. The article focuses on the advantages and disadvantages of dual antiplatelet therapy as well as the choice of antiplatelet drugs.

Full Text

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место в структуре летальности населения промышленно развитых стран [1]. При этом наибольшее значение имеет ишемическая болезнь сер дца (ИБС). К настоящему времени известен ряд патогенетических механизмов формирования атеросклеротической бляшки: дислипидемия, генетическая предрасположенность, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, табакокурение и др. [2]. Атероскле- ЩЭэгщуСз роз характеризуется длительным хроническим течением, образованием жировых, а затем и фибропролиферативных бляшек с последующим кальцинозом. Бляшки могут осложняться пристеночным тромбообразованием, что лежит в основе острого коронарного синдрома (ОКС). Согласно руководству Американской коллегии кардиологов и Ассоциации сердца [3] ОКС представляет собой любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию (НС). Понятие включает в себя ОИМ, инфаркт с подъемом сегмента ST по ЭКГ, ИМ без подъема сегмента ST по ЭКГ, инфаркт, диагностированный по изменениям ферментов, по биомаркерам, по поздним ЭКГ-признакам, и НС. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение эффективности использования двойной антитромбоцитарной терапии у больных с ОКС. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Для решения поставленной цели мы использовали аналитический метод, а именно обзор имеющейся на сегодняшний день в свободном доступе научной литературы, особенно зарубежной, по вышеозначенной тематике. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Как известно, в последние годы двойная антитром-боцитарная терапия (ДАТТ), подразумевающая сочетание ацетилсалициловой кислоты (АСК) и блокатора P2Y12-рецепторов тромбоцитов, обоснованно считается обязательным элементом лечения абсолютного большинства больных с любым вариантом ОКС [1-4]. До недавнего времени фактически единственным вариантом ДАТТ при ОКС было сочетание АСК и клопи-догрела. Последний, имея свою серьезную доказательную базу, стал объектом сравнения в крупных исследованиях, посвященных оценке новых антиагрегантов с похожим механизмом действия, призванных вытеснить клопидогрел из ДАТТ. В большинстве своем эти исследования оказались успешными для новых блока-торов P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Эффективность комбинированной терапии клопи-догрелом (нагрузочная доза 300 мг, а затем 75 мг/сут) и аспирином была впервые установлена в исследовании CURE у 12562 больных ОКС без подъема сегмента ST [4]. В этом исследовании двойная антитромбоцитарная терапия привела к достоверному снижению риска первичной конечной точки (нефатальные инфаркт миокарда и инсульт или сердечно-сосудистая смерть) по сравнению с монотерапией аспирином (9,3 % и 11,4 %, соответственно; p < 0,001). Одновременно было отмечено увеличение частоты больших кровотечений, однако польза комбинированной антитромбоцитарной терапии перевешивала возможный риск геморрагических осложнений. В том же исследовании (PCI-CURE) была показана эффективность двойной антитромбоцитарной терапии у больных ОКС, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [7]. Результаты последующих исследований подтвердили эффективность комбинированной терапии аспирином и клопидог-релом при плановых ЧКВ (CREDO) [6] и при ОКС с подъемом сегмента ST (COMMIT, CLARITY) [7, 8]. В то же время преимущество двойной антитромбоцитарной терапии перед одним аспирином у пациентов с другими проявлениями атеротромбоза (ишемический инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе, атеросклероз периферических артерий, сопровождавшийся клиническими симптомами) и более низким риском сердечно-сосудистых исходов в исследовании CHARISMA было небольшим и нивелировалось увеличением риска больших кровотечений [4]. После публикации перечисленных исследований двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелом стала стандартом профилактики неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС со стойким подъемом и без подъема сегмента ST независимо от тактики ведения (инвазивная или консервативная), а также при плановых ЧКВ. Для дальнейшего улучшения результатов лечения ОКС предпринимались попытки усиления активности двойной антитромбоцитарной терапии путем увеличения нагрузочной дозы клопидогрела (с 300 до 600 мг в первый день и с 75 до 150 мг/сут в течение 7 дней). Хотя подобная терапия вызывала более мощное подавление агрегации тромбоцитов, в исследовании CURRENT-OASIS 7 у 25087 больных ОКС, которым планировалось раннее (<24 ч) инвазивное вмешательство, она не имела преимуществ перед терапией аспирином и клопидог-релом в стандартной дозе по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов в течение 30 дней (4,4 и 4,2 %, соответственно; р = 0,370) [8]. В то же время применение клопидогрела в более высокой нагрузочной дозе привело к достоверному снижению риска комбинированной первичной конечной точки, а также инфаркта миокарда и тромбоза стента (на 42 %) в выборке больных, которым было выполнено ЧКВ [7]. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что стандартная двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелом в дозе 300/75 мг обеспечивает оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью у большинства больных ОКС, а увеличение нагрузочной дозы клопидогрела оправдано только в том случае, если больному проводится ЧКВ. Следует отметить, что при плановом ЧКВ у больных хронической ИБС клопидогрел назначают в стандартной дозе. Ни один из новых ингибиторов P2Y12-рецептора тромбоцитов к аденозиндифосфату (тикагрелор) не имеет столь широких показаний для использования при ОКС, как клопидогрел, и сведения об эффективности и безопасности каждого из этих подходов в основном получены в ходе одного достаточно крупного («регистрационного») клинического испытания (табл.). Выпуск 4 (52). 2014 107 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ Клопидогрел и тикагрелор в добавлении к ацетилсалициловой кислоте при остром коронарном синдроме Контингент больных Клопидо грел Тикагрелор ОКСбпЭТ: больные с низким риском неблагоприятного исхода + Не изучен ОКСбпЭТ: больные с умеренным и высоким риском неблагоприятного исхода + ++ ОКС первичное ЧКВ + ++ (планируемое первичное ЧКВ) ОКС тромболитическая терапия + Не изучен ОКСспЭТ: отсутствие ре-перфузионного лечения + Не изучен Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий + Не изучен Следует отметить, что в рекомендациях по анти-тромбоцитарной терапии Европейского общества кардиологов, Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов, Всероссийского научного общества кардиологов указывается, что через год после ИМ следует перейти на монотерапию АСК, при ее непереносимости - на клопидогрел [1, 4]. В сравнительном анализе безопасности медикаментозных вмешательств в исследовании CAPRIE была установлена значительно меньшая частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании клопидогрела по сравнению с АСК: на 69 % меньше была частота развития язвы желудочно-кишечного тракта и на 76 % меньше - частота развития гастритов. По данным российских регистров ОКС РЕКОРД и РЕКОРД-2, доля больных, которые за время стационарного лечения получали ДАТТ, в 2007-2008 гг. составила 29 %, в 2009 г. - 48 % (р < 0,001 по сравнению с предыдущим периодом), а в 2010-2011 гг. - 49 % (р = 0,66 по сравнению с предыдущим периодом). Среди больных, которым в связи с ОКСбпSТ была выбрана инвазивная стратегия лечения и в первые 72 ч от поступления в стационар было проведено ЧКВ, частота назначения ДАТТ в 2007-2008 гг. была 95 %, в 2009 г. - 97 % (р = 0,12 по сравнению с предыдущим периодом), а в 2010-2011 гг. - 87 % (р = 0,98 по сравнению с предыдущим периодом). Среди больных, получивших ЧКВ в первые 72 ч от поступления, частота назначения ДАТТ при выписке в 2007-2008 гг. составляла 82 %, в 2009 г. - 97 % (р = 0,01 по сравнению с предыдущим периодом), а в 2010-2011 гг. - 86 % (р = 0,09 по сравнению с предыдущим периодом). Таким образом, существуют весомые доказательства необходимости использования ДАТ с самых ран них сроков ОКСбпSТ. Анализ регистров РЕКОРД и РЕКОРД-2 показал, что ДАТТ достаточно редко применяется в клинической практике тех стационаров, которые участвовали в этих регистрах. Вместе с тем такое положение касается не только не всех стационаров, но и даже не всех больных внутри стационаров одного типа. Обращает на себя внимание, что в тех стационарах, где проводятся инвазивные коронарные вмешательства («инвазивные» стационары), ДАТТ использовалась достоверно чаще по сравнению с «неинвазивными» стационарами. Причем надо заметить, что это различие отмечалось как для ДАТ во время стационарного лечения, так и для назначения ДАТТ, прописанного при выписке из стационара [4]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, блокаторы агрегации тромбоцитов играют ведущую роль в лечении и длительной профилактике атеротромботических осложнений, в частности инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Стандартными антиагрегантами являются аспирин и клопидогрел, которые имеют самый широкий спектр показаний, включающих в себя фактически все проявления атеросклероза - от хронической ИБС и цереброваскулярной болезни до ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST. Эффективность и безопасность аспирина и клопидогрела установлены в многочисленных исследованиях и подтверждаются многолетним опытом применения в клинической практике. Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что больные с более высоким риском сердечно-сосудистых исходов нуждаются в более интенсивной профилактике. Дальнейшая эволюция антитром-боцитарной терапии была связана с разработкой новых блокаторов P2Y12-рецепторов, оказывающих более быстрое и выраженное действие на АДФ-инду-цированную агрегацию тромбоцитов. При выборе ан-титромбоцитарного препарата у больных ОКС следует учитывать, что усиление антитромбоцитарной терапии не всегда приводит к улучшению результатов лечения, но неизбежно сопровождается увеличением частоты геморрагических осложнений. Соответственно, при лечении любыми антитромбоцитарными препаратами необходимо обеспечивать баланс между эффективностью и безопасностью терапии. Доказательная база тикагрелора пока основывается только на анализе подгрупп пациентов, принимавших участие в исследовании PLATO. В то же время каждое показание к применению клопидогрела проверялось в отдельном крупномасштабном исследовании, а за последние 15 лет в клинической практике тикагрелор получали более 130 млн пациентов. Необходимо продолжать изучение новых блокаторов P2Y12-рецеп-торов у пациентов в возрасте старше 75 лет или некоторых побочных эффектов тикагрелора и других обратимых блокаторов тромбоцитов, механизм которых в настоящее время не установлен.