DATABASE OF STRUCTURES AND ACTIVITIES OF GLYCOGEPHOSPHORILASE INHIBITORS AND THEIR SCAFFOLDS


Cite item

Full Text

Abstract

This article described a technique of making a database according to chemical structure and pharmacological activity of the known glycogenphosphorylase inhibitors as potential agents for treatment of diabetes mellitus type 2.Cluster analysis was carried out with using Tanimoto similarity method and scaffolds of glycogenphosphorylase inhibitor activity were found.

Full Text

Известно, что реакция Майяра, или неферментативное гликирование белков, значительно усиливается при сахарном диабете и приводит к развитию различных осложнений диабета, таких как ретинопатия, катаракта, кардио- и нефропатия, повреждения нервной системы [1]. Поэтому поиск ингибиторов реакции Майяра является перспективным направлением создания нового типа антидиабетических препаратов. В настоящее время начальным этапом поиска фармакологически активных соединений является их доэкспериментальный скрининг методами in silico [2]. Важной составляющей такого скрининга является создание исходной базы данных, содержащей верифицированные структурные формулы химических соединений и данные об их активности. Достоверность этих данных имеет определяющее значение для получения в дальнейшем адекватных, точных и воспроизводимых результатов. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Создание верифицированной базы данных (БД) по химической структуре и уровню активности известных ингибиторов реакции Майяра. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Данные по структуре и активности известных антигликирующих веществ были взяты из следующих литературных источников: аминогуанидин, бен-фотиамин и пиридоксамин [3]; карнозин, тенилсе-там [4]; метформин, ALT-946, пиоглитазон, пентокси-филлин [5]; хлорогеновая кислота [6]; арбутин [7]. Данные по новым соединениям получены из следующих публикаций: записи БД № 15-18 [8]; № 19- 30 [9]; № 31-34 [10]; № 35-61 [11]; № 62-75 [12]; № 76-103 [13]. Ввод химической информации из первоисточников производился с помощью стандартного химического редактора CS ChemDraw [14] в виде набора отдельных файлов (по одному на каждое соединение). С помощью специализированной системы управления химическими базами данных из полученного набора файлов была создана общая база данных, включающая для каждого соединения его лабораторный шифр, структурную формулу, солеобразующий остаток и вычисленные молекулярный вес и брутто-формулу. В созданном наборе данных проводилась валидация всех структурных формул соединений и их солеобразующих компонентов, были исправлены неверные метки атомов и связей, неправильная валентность и мульти-атомные группы (содержащие более одного не водородного атома, таких как NO2, COOH), изображение которых разворачивали в стандартное поатомное представление (в одном узле рисунка - один не водородный атом). Проверенная база данных была конвертирована в формат MS Office Access 2003. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Созданная база данных содержит 103 верифицированных структуры известных ингибиторов реакции Май-яра. Пример записи базы данных приведен на рис. 1. 50 Выпуск 4 (56). 2015 ©згяірСа [ЩшігїГ Рис. 1. Пример записи химической структуры в базе данных В архитектуре и интерфейсе базы данных определены следующие поля. 1. «Номер записи» - номер записи в базе данных, тип - целое число. 2. «Структура» - структурная формула соединения, тип - объект CS ChemDraw. 3. «Название» - лабораторный шифр соединения, тип - текстовая строка длиной 50 символов. 4. «Номер CAS» - номер структуры в Chemical Abstracts Service, тип - текстовая строка длинной 50 символов. 5. «Брутто-фор-мула» - брутто-формула, тип - текстовая строка длиной 50 символов. 6. «Молекулярный вес» - молекулярный вес, тип - вещественное число. 7. «Солевой остаток» - формула или название солевого компонента, тип - текстовая строка длиной 50 символов. 8. «Систематическое название» - название соединения по системе ИЮПАК, тип - текстовая строка длиной 256 символов. 9. «Комментарии» - наименование архивного источника информации, тип - текстовая строка произвольной длины. 10. «Уровень активности» - экспертная оценка уровня активности, тип - текстовая строка длиной 8 символов. Структуры наиболее известных антигликирующих веществ приведены на рис. 2. Для обеспечения единообразного и адекватного представления фармакологической информации в рабочих базах данных, предназначенных для расчета решающих правил, были разработаны следующие унифицированные критерии оценки уровня фармакологической активности найденных соединений, в сравнении с референсным препаратом. 1. «Высокоактивно» / «high» - соединение превосходит по активности общепринятый препарат сравнения или сопоставимо с ним. 2. «Умеренно активно» / «moderate» - соединение менее активно, чем общепринятый препарат сравнения, но сопоставимо по активности с другими препаратами или веществами этой группы. 3. «Низко активно» / «low» - соединение значительно менее активно, чем общепринятый препарат сравнения. 4. «Неактивно» / «inactive» - соединение достоверно не имеет данной активности. В качестве препарата сравнения был выбран аминогуанидин. Всего созданная БД содержит записи о 103 ингибиторах реакции Майяра: 32 - высоко активных, 33 - умеренно активных, 10 - низко активных и 28 - неактивных. На созданную базу данных было получено свидетельство о государственной регистрации базы данных ингибиторов реакции Майяра [15]. Выпуск 4 (56). 2015 51 ІШторСз ,nh2 h2n h2n' NH Аминогуанидин ALT-946 Пиридоксамин Пиоглитазон Рис. 2. Структуры известных антигликирующих веществ ЗАКЛЮЧЕНИЕ В результате выполненной работы создана база данных, содержащая верифицированные сведения о структуре и активности 103 ингибиторов реакции Майя-ра, данные о которых получены мировым научным сообществом. База данных используется для виртуального и экспериментального скрининга новых антигликирующих веществ. Исследование выполнено в ВолгГМУ
×

About the authors

P. M. Vassiliev

Volgograd State Medical University

A. A. Spasov

Volgograd State Medical University

L. R. Yanalieva

Volgograd State Medical University

Email: yanalieva.laura@yandex.ru

V. V. Frantseva

Volgograd State Medical University

N. I. Cheplyaeva

Volgograd State Medical University

E. S. Vorobyev

Volgograd State Medical University

References

  1. Ансари Н. А., Рашид З. // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56. - Вып. 2. - С. 168-178.
  2. Drug Design: Structure- and Ligand-Based Approaches / Eds. Merz K. M., Ringe D., Reynolds C. H. - N.-Y: Cambridge University Press, 2010. - 274 p.
  3. Peyroux J., Sternberg M. // Pathologie Biologie. - 2006. - Vol. 54. - P 405-419.
  4. Nagai R., Murray D. B., Metz T. O., Baynes J. W. // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - P 549-558.
  5. Rahbar S., et al. // Clin. Chim. Acta. - 2000. - Vol. 301. - P 65-77.
  6. Kim J., Jeong I.-H., Kim C.-S., et al. // Arch. Pharm. Res. - 2011. - Vol. 34. - № 3. - P 495-500.
  7. Jedsadayanmata A. // Naresuan University Journal - 2005. - Vol. 13. - № 2. - P 35-41.
  8. Jang D. S., Lee G. Y., Kim Y. S. // Biol. Pharm. Bull. - 2007. - Vol. 30. - № 11. - P. 2207-2210.
  9. Kumar T. V., Tiwari A. K., Robinson A., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21. - P. 4928-4931.
  10. Suresh G., Ashok K., Tiwari M., Murthy R. K. // J. Nat. Med. - 2012. - Vol. 66. - P 213-216.
  11. Khan K. M., Khan M., Ali M., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P 7795-7801.
  12. Rahbar S., Nadler J. L. // Clin. Chim. Acta. - 1999. - Vol. 287. - P 123-130.
  13. Khan K. M., Saeed S., Ali M., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 2447-2451.
  14. Соловьёв М. Е., Соловьёва М. М. Компьютерная химия. - М.: СОЛОН-Пресс, 2005. - 535 с.
  15. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2015620157. Ингибиторы реакции Мейларда / П. М. Васильев, А. А. Спасов, В. А. Кузнецова (Россия). - № 2014621769; заявл. 12.12.2014; зарег. 29.01.2015; опубл. 20.02.2015, Официальный бюллетень «Программы для ЭВМ. БД. ТИМС», № 2(100), 2015. - 1 с. - URL: http://www1.fips.ru/Archive/EVM/2015/ 2015.02.20/Index.htm.

Copyright (c) 2015 Vassiliev P.M., Spasov A.A., Yanalieva L.R., Frantseva V.V., Cheplyaeva N.I., Vorobyev E.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 79562 от 27.11.2020 г.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies