PATHOGENETIC MECHANISMS OF ALZHEIMER’S DISEASE

Full Text

24,3 млн человек в возрасте 65 лет и старше, что составляет примерно 10 % мирового населения [41, 44]. Ежегодно в мире регистрируется 4,6 млн новых случаев заболевания болезнью Альцгеймера [34]. С увеличением продолжительности жизни доля этого заболевания в общей структуре патологии увеличивается с 19 % в возрасте с 75-84 лет до 30-35 % в возрасте старше 85 лет [34]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), из 57 млн случаев смерти в мире за 2008 г. 36 млн (63 %) были связаны с неинфекционными болезнями. Основными причинами смертей от неинфекционных болезней были сердечно-сосудистые заболевания (17 млн случаев смерти, или 48 % всех смертей от неинфекционных болезней), злокачественные новообразования (7,6 млн, или 21 %), респираторные заболевания, в том числе бронхиальная астма и хронические обструктивные болезни легких (4,2 млн), сахарный диабет (1,3 млн). В связи с тем что в России нарастает процесс старения населения - число лиц пенсионного возраста увеличивается на 1,0-1,5 млн в год, все большей проблемой становятся заболевания, в основном характерные для лиц пожилого и старческого возраста [47]. По прогнозируемым данным в свя зи со старением населения РФ цифра распространенности БА будет неуклонно расти, приближаясь к 1 % от всего населения страны к 2020 г., количество больных увеличится на 28 % к тому же времени [41]. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет около 7 лет, менее 3 % больных живут более 14 лет [26]. Объективный диагноз БА требует гистологического исследования на предмет наличия амилоидных бляшек и нейрофибриллярных сплетений, что является абсолютным доказательством данного вида патологии. Сегодня прижизненная постановка диагноза базируется только на оценке когнитивных нарушений и потери памяти и, как сообщается, является неточной в 10-15 % случаев, вероятно, отчасти из-за сходства симптомов с другими формами слабоумия [26]. Кроме того, клинический диагноз часто является далеко не идеальным, потому что, во-первых, сложно на ранней стадии отличить БА от нормального старения, а во-вторых, возможность выявлять когнитивные нарушения подразумевает уже значительное количество повреждений, что делает лечение на этой стадии заболевания малоэффективным. Эти проблемы привели к значительным усилиям в определении биомаркеров, которые могут быть использованы для диагностики и мониторинга БА. Предложенные на сегодняшний день биомаркеры для Выпуск 3 (59). 2016 7 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ диагностики БА включают структурные и функциональные методы нейровизуализации структур головного мозга, а также биохимический анализ спиномозговой жидкости [34, 26]. Неширокое их использование в практической медицине объясняется дороговизной и размытостью в интерпретации результатов [37]. Описано несколько генетически гетерогенных форм БА, которые составляют небольшую часть (5- 7 %) от спорадических форм БА. Некоторые специалисты [46, 48] считают, что спорадические случаи, к которым относится большинство пациентов с БА, также могут быть обусловленны мутациями или полиморфизмами в генах, а патогенная экспрессия генетической аномалии находится под влиянием других генов. Однако роли мутаций или полиморфизмов в пресинили-нах в развитии спорадических форм поздней БА (то есть сенильной деменции Альцгеймерского типа) пока не установлены. Показано, что некоторые мутации в гене белка предшественника бета-амилоида (АРР) ответственны за увеличение продукции бета-амилоида (А-ß), [43] который образуется из своего предшественника (ПА-ß) путем протеолитической реакции, катали-зируеммой бета- и гамма-секретазами [10]. В амилоидных бляшках находят олигомерные формы белка длиной 1-40 и 1-42 аминокислотных остатков. В физиологических условиях соотношение А^42 и А^40 около 1 : 10 [14]. А-ß 42 играет критическую роль в патогенезе БА, поскольку имеет высокую склонность к агрегации и обладает высоким нейротоксическим действием по сравнению с А^40 [14, 30, 42], из которого формируется амилоидные (сенильные) бляшки, которые представляют собой один из главных нейроморфологических феноменов заболевания. В 1991 г. была предложена «амилоидная гипотеза», согласно которой базовой причиной заболеваний являются отложения А-бета в виде агрегированных скоплений (фибриллы бляшек) в экстраце-люллярных пространствах коры головного мозга, которые обладают нейротоксическими свойствами и вызывают развитие дегенеративных изменений в ближайших (окружающих) нейронах [11, 23]. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве главной причины нейрональной дисфункции и гибели нейронов. Сравнительное морфометрическое исследование биопсийного и аутопсийного материала показало, что развитие (тяжесть) деменции Альцгеймеровско-го типа, отражающее прогрессирование заболевания, мало коррелирует с количеством амилоидных бляшек и фибрилл и, в основном, коррелирует с плотностью нейрофибриллярных волокон и клубков, а также с утратой синапсов [5]. Одна из гипотез возникновения БА базируется на интрацеребральном отложении патогенных нано-А-ß, что характерно, однако, далеко не для всех случаев БА. Для дифференциации молекул А-ß с физиологической конформацией (фА-ß) от молекул-частиц А-ß с моди фицированной конформацией введена аббревиатура «нано-А-ß» для отличия этих двух продуктов бета-процессинга АРР Интрацеребральное отложение патологического нано-А-ß [27, 28], помимо БА, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом фамильной формы и нормальном старении [8]. Нано-А-ß является нерастворимым фрагментом большого трансмембранного гликопротеина, или АРР Механизм отложения нано-А-ß в настоящее время не известен. Согласно одной из предлагаемых гипотез, это обусловлено точечной генной мутацией, в результате которой образуется патологический А-ß [8, 33]. Некоторые авторы придают важное значение возникающим при БА факторам, приводящим к переходу растворимого А-ß в нерастворимый нано-А-ß. К ним, в частности, относятся сдвиг рН межклеточной сферы в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. Показано также, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз [27], что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции А-ß [43]. Хорошо известно, что фибриллярный амилоид откладывается на стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде так называемых «сенильных бляшек». Отложения амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен, - активация А-ß кальциевых нейрональных каналов (с возрастанием содержания внутриклеточного кальция) и развитие свободнорадикального окисления нейрональных мембран [32]. Другие авторы [1] предполагают, что нейрональная и не нейрональная гибель клеток при БА - результат экспрессии генов-индукторов апоптоза за счет воздействия АРР и фА-ß, что вполне согласуется с активацией NMDA-рецепторов с последующим увеличенным входом Ca2+ в клетку и развитием свободнорадикального окисления. Предложена гипотеза о возможности прямого токсического действия А-ß на глиальные структуры. Авторы убедительно показали [21], что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия фА-ß. Данная гипотеза подтверждена другими исследователями [20]. Авторы считают, что результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. В других исследованиях [3] приведены результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать фА-ß, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса. Однако авторы не уточняют, каким образом осуществляется этот синтез фА-ß. Другим характерным морфологическим признаком БА являются интранейрональные нейрофиб-риллярные сплетения (ИНФС) [2, 16, 40], состоящие в основном из гиперфосфорилированного тау-белка (ТБ). Нейрофибриллярные сплетения являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях 8 Выпуск 3 (59). 2016 (фронто-темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) [17]. Некоторые исследователи в настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость ТБ и считают, что, скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга [22]. Однако большинство исследователей считают, что гиперфосфорилирование ТБ вызывает транспортный коллапс в нейроне и последующую гибель нейрона [13, 6]. Анализ возможных причин заболевания БА, предложенных разными авторами на протяжении наиболее активного периода исследования в этой области, позволяет выделить три основные конкурирующие гипотезы. На начальных этапах исследований выдвинута «холинергическая гипотеза» [9], согласно которой БА вызывается снижением синтеза нейромедиатора аце-тилхолина. На этой гипотезе основано большинство существующих методов терапии, которые имеют невысокую эффективность. В 1991-1995-х гг. была предложена «амилоидная гипотеза» [13], основанная в основном на генетических исследованиях [33], согласно которой базовой причиной заболевания являются отложения А-ß. В более поздних исследованиях различные авторы не обнаружили достоверной корреляции накопления бляшек с потерей нейронов. На этом фоне была сформирована тау-гипотеза [16, 13], согласно которой каскад метаболических нарушений запускается гипер-фосфорилированием ТБ и образованием из него нитей, которые начинают объединяться между собой, образуя нейрофибриллярные конгломераты в нервных клетках. Это вызывает дезинтеграцию микротрубочек и блокирует транспорт метаболитов практически всех метаболических систем в нейронах. Вовлечение в патологический процесс нейрональных отростков с их синапсами приводит к нейротрансмиттерному дефициту. Все эти события приводят к транспортному коллапсу, амилоидозу нейрона и его гибели [13, 6]. Клинические исследования БА показали, что основу патоморфологической картины БА составляет церебральный амилоидоз интра- и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения и гибель нейронов. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга, начиная с медиоба-зальных отделов лобных долей (так называемая «ан-торинальная кора»), осуществляющих холинергичес-кую медиацию задних отделов головного мозга [7]. Затем эти морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдолярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является достоверное снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокампа [37]. Авторы считают, что такое распространение патологического процесса может быть объяснено высоким уров нем энергетических процессов в указанных областях головного мозга. Таким образом, разные исследователи характеризуют БА двумя, на первый взгляд, абсолютно не связанными друг с другом, явлениями, протекающими независимо друг от друга: во-первых, в межнейрональ-ном пространстве на поверхности капилляров, в районе синапсов откладываются амилоидные сенильные бляшки и фибриллярные структуры, которые, в конечном итоге, приводят к гибели нейрона; во-вторых, в нейронах накапливаются нейрофибриллярные структуры - клубки и парные фибриллы гиперфосфорилированного ТБ, также способствующего гибели нейрона. Достаточно хорошо изучено, какую роль в патогенезе болезни играет каждый из этих процессов в отдельности, однако отсутствуют убедительные описания причинно-следственной связи между поражаемыми клеточными системами и гибелью нейронов. Нейрофибриллярные клубки и сенильные амилоидные бляшки возникают, казалось бы, независимо друг от друга и систем в целом. Не совсем ясно, что является пусковым звеном указанных патогенетических процессов. Всестороннее исследование данного феномена позволяет сделать вывод о том, что между возникновением клубков и бляшек (т.е. между гиперфосфорили-рованием ТБ и образованием нано-А-ß) должна быть тесная взаимосвязь. Теоретические исследования и сравнительный анализ многочисленных экспериментальных результатов свидетельствует, что краеугольным фактором начального процесса патологии амилоидоза нейронов и ранней стадией БА являются особенности белкового синтеза в нейронах, запрограммированные в процессе эволюции ЦНС, и образование порочного круга обоюдной стимуляции - индуцированное [38, 39] А-ß увеличение интенсивности синтеза АРР, которое влечет увеличение концентрации молекул А-ß [43]. Морфология БА характеризуется рядом типичных признаков, к числу которых относятся атрофия вещества головного мозга, преимущественно в височных и теменных долях, утрата нейронов и синапсов, грануло-вакуолярная дегенерация, глиоз, сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки, а также амилоидная ангиопатия [35, 45, 15]. По последним данным, основным механизмом нейрональной гибели при БА считается апоптоз, однако не исключается и участие так называемого онкоти-ческого некроза [15]. Группой ученых проведена морфометрия с подсчетом числа нейронов в различных слоях коры. В контрольной группе плотность нейронов в коре составила 23-25 клеток в поле зрения, а количество нейронов в коре лобных и теменных долей у умерших с БА было значительно уменьшено. Основной процент клеток коры в группах с ДЭ и БА составили нейроны, имевшие характерную морфологическую картину. Это клетки с очень крупным светлым, практически прозрачным ядром, занимавшим Выпуск 3 (59). 2016 9 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ более половины цитоплазмы. Хроматин в ядре был четко выражен и образовывал глыбки или полоски (гетерохроматин). Вещество Ниссля в цитоплазме практически не определялось. При электронномикроскопическом исследовании у пациентов с БА (как и при светооптическом исследовании) ядра в нейронах имели не совсем типичный рисунок хроматина в кариоплазме. Так, наряду с обычной концентрацией гранул хроматина вдоль кариолеммы, он нередко образовывал крупные гетерохроматиновые скопления, диффузно распределенные по всей кариоплазме. Отдельные нейроны имели нетипичную прозрачность кариоплазмы в виде отсутствия рассеянного мелкодисперсного хроматина, в норме заполняющего центральную часть ядра. В светлых и нормохромных нейронах ядрышки, как правило, располагались эксцентрично и были чаще неактивными, то есть плотными, с неразличимыми фибриллярным и гранулярным компонентами. Единичные малоактивные ядрышки находились в состоянии сегрегации, имели грушевидную форму и контактировали с ядерной мембраной. При электронной микроскопии в цитоплазме нейронов, как и при световой микроскопии, найдено большое количество липофусцина. Также встречались практически неизмененные нейроны наряду с нейронами со светлым крупным ядром и конденсацией хроматина (нейроны деменции). Иммуногистохимическое исследование этих нейронов показало, что они дают положительную реакцию с геном онкосупрессором (Р-53). В этом же наблюдении во многих нейронах на мембране клеток определялись Fas-рецепторы, отвечающие за запуск апопто-за. В то же время резко положительной была реакция с белком Bcl, который блокирует генонкосупрессор Р-53 и тем самым ингибирует процессы апоптоза. Иммуно-гистохимическими исследованиями головного мозга пациентов с БА подтверждено, что основным механизмом гибели нейронов при этом заболевании является апоп-тоз, что разделяется многими исследователями [23, 36]. Взаимодействие про- и антиапоптозных механизмов может определять для каждой клетки степень ее функционального состояния. Ранее считалось, что отложение амилоида ограничивается внеклеточным пространством, однако в ряде патоморфологических исследований обнаружены и внутриклеточные отложения бета-амилоида [37]. Данной группой ученых также найдены внутриклеточные отложения амилоида при БА в некоторых нейронах, и они были представлены не сформировавшимися сенильными бляшками, а небольшими диффузными (вероятно, префибриллярными) скоплениями амилоида. Недавние исследования D. Walsh [31] показали, что не столько фибриллярный амилоид, сколько растворимые олигомерные формы белка (префибриллярные формы амилоида) являются наиболее токсичными. В настоящее время накоплено большое количество данных о взаимном влиянии сосудистых и нейродегенеративных изменений, которые реализуются в том числе и через влияние на процессинг амилоида. Установлено, что уровень бета-амилоида в мозге увеличен у пациентов с цереброваскулярной болезнью и сосудистыми когнитивными нарушениями [19]. Церебральная ишемия может способствовать накоплению бета-амилоида вследствие повреждения гематоэнцефали-ческого барьера и нарушения его выведения. Гипоксия/ ишемия способствует аномальному процессингу белка-предшественника амилоида посредством влияния на бета-секретазу. В экспериментальных моделях показано, что фокальная церебральная ишемия способствует тау-фосфорилированию, а артериальная гипертензия приводит к увеличению количества нейрофибрилляр-ных клубков в гиппокампе [12]. В то же время и наличие нейродегенеративных изменений оказывает существенное влияние на течение цереброваскулярной болезни, что подтверждается следующими данными: 1) бета-амилоид имеет потенциальный цереброваскулярный (вазоконстрикторный) эффект [12]; 2) отложение бета-амилоида в церебральных сосудах вследствие БА увеличивает риск геморрагических инсультов; 3) амилоид способен приводить к повреждению цереброваскулярной регуляции [24]; 4) бета-амилоид и свободные радикалы влияют на метаболизм эндотелиальных клеток и вызывают ка-пилляропатию. Показано, что выраженность когнитивных нарушений после инсульта в большей степени зависит от церебральной атрофии, чем от размеров или локализации инфаркта. Учитывая роль бета-амилоида в генезе как нейродегенеративных, так и сосудистых изменений, предложена гипотеза ABSENT «Amyloid Beta Synergistic Endothelial and Neuronal Toxicity» [25]. Она основывается на двойном токсическом действии бета-амилоида как на сосудистую, так и на нейрональную ткань, на синергичности влияния на начальных этапах и по мере прогрессирования БА. Бета-амилоид сам генерирует все свободные радикалы, которые вызывают как сосудистые, так и нейрональные повреждения подобно БА. Гипотеза утверждает, что каждый пациент имеет различный баланс предрасполагающих факторов, которые модулируют распространенность нейротоксичности и цереброваскулярной дисфункции, вызванной бета-амилоидом. Наличие бета-амилоида является обязательным, но недостаточным для того, чтобы вызвать БА, или смешанную деменцию [36]. Таким образом, вопросы нейродегенеративных процессов, связанные с болезнью Альцгеймера, остаются открытыми ввиду многообразия своей природы и вариантов белковых внутри- и внеклеточных форм. Расширение знаний о тонких механизмах вариантов патогенеза болезни Альцгеймера станет ключом к поиску средств воздействия для лечения этого распространенного социально значимого заболевания. 10 Выпуск 3 (59). 2016 ЛИТЕРАТУРА

About the authors

V. L. Zagrebin

Volgograd State Medical University

Email: vlzagrebin@volgmed.ru

O. N. Antoshkin

Volgograd State Medical University

O. V. Fedorova

Volgograd State Medical University

S. A. Sargsyan

Volgograd State Medical University

References

Supplementary files