APPLICATION OF A HAS-BLED SCORING SYSTEM TO ASSESS THE RISK OF HEMORRHAGIC COMPLICATIONS OF ANTICOAGULANT THERAPY IN PATIENTS WITH DEEP VEIN THROMBOSIS OF THE LOWER EXTREMITIES

Full Text

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) является одним из проявлений венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и представляет собой важнейшую клиническую и медико-социальную проблему, затрагивающую врачей разных специальностей [3]. Основой консервативного лечения ТГВ является назначение антикоагулянтной терапии, которая позволяет уменьшить частоту рецидивов тромбоза, но увеличивает риск геморрагических осложнений [3-5]. В настоящее время из антикоагулянтных препаратов для лечения ТГВ доступны антагонисты витамина К (АВК) - варфарин, новые пероральные антикоагулянты (НОАК)- прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы Ха фактора свертывания (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) [1, 2]. С целью повышения безопасности антикоагулянт-ной терапии и определения оптимального соотношения риск/польза назначения антикоагулянтных препаратов в конкретной клинической ситуации используют прогностические шкалы для оценки риска развития геморрагических осложнений [7]. На данный момент доступны несколько шкал для оценки риска развития геморрагических осложнений, однако наибольшую предсказательную ценность и вы сокую чувствительность у пациентов с ВТЭО (в том числе и ТГВ) показала шкала HAS-BLED [8]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить частоту развития кровотечений при назначении стандартной терапии (эноксапарин/варфарин) и ривароксабана у пациентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей в зависимости от риска развития кровотечений, рассчитанного по шкале HAS-BLED. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Выполнено простое открытое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах. Длительность исследования составила 24 недели. В исследование включались пациенты старше 18 лет с окклюзионным ТГВ нижних конечностей, подтвержденным результатами компрессионного дуплексного ангиосканирования, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Все пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы методом конвертов на основе блоковой рандомизации и генератора случайных чисел на две группы: группу I - ривароксабана и группу II - стандартной терапии. Выпуск 4 (60). 2016 99 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ В дальнейшем пациенты в каждой группе были стратифицированы по риску развития геморрагических осложнений с использованием шкалы HAS-BLED. Пациенты, набравшие 1-2 балла по шкале HAS-BLED, попадали в страту низкого риска развития кровотечений, при сумме баллов 3 и больше - в страту высокого риска кровотечений. Всем пациентам проводился комплекс лабораторных методов исследования: общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ), биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, скорость клубочковой фильтрации по Кокрофту-Голту, аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), общий билирубин). Из инструментальных методов обследования выполнены электрокардиография и компрессионное дуплексное ангиосканирование вен нижних конечностей. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ StatsDirect Statistical Software. Количественные переменные характеризовались средним значением (М), стандартным отклонением (SD), медианой (Me) и интерквартильным размахом (IQR): 25-й и 75-й процентили. Межгрупповое сравнение количественных признаков выполнено с помощью U-критерия Манна-Уитни, качественных признаков - с помощью расчета относительного риска (ОР) с определением 95 % доверительного интервала (95 %). Пороговая величина значимости различий в двусторонних тестах была принята за 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В исследование было включено 62 пациента в соответствии с критериями включения/невключения. При проведении рандомизации с последующей стратификацией были сформированы следующие страты пациентов: • в группе пациентов, получавших ривароксабан (n = 32): > страта 1 - высокого риска кровотечений (n = 15); > страта 2 - низкого риска кровотечений (n = 17). • в группе стандартной терапии (n = 30): > страта 3-высокого риска кровотечений (n = 15); > страта 4 - низкого риска кровотечений (n = 15). Пациенты, включенные в группы ривароксабана и стандартной терапии, были сопоставимы между собой по половозрастной структуре, основным антропометрическим и демографическим характеристикам. Средние значения суммы баллов по шкале HAS-BLED были наибольшими в стратах высокого риска кровотечений (первая и третья), которые статистически значимо отличались от результатов в стратах низкого риска: страта 1 - 3,96 ± 0,83 vs страта 2 - 1,75 ± 0,47 (р = 0,036);страта 3 - 4,02 ± 0,71 vs страта 4 - 2,01 ± 0,35 (р = 0,029). Прогностическая значимость шкалы HAS-BLED определяется вкладом каждого из параметров в суммарный риск развития кровотечений [7, 8]. Влияние уровня артериального давления на риск геморрагических осложнений было показано рядом зарубежных авторов [4]. В данном исследовании число пациентов с артериальной гипертензией составило 93 % и 80 % в стратах высокого риска (страты 1 и 3) и 70 % и 73 % в стратах низкого риска (страты 2 и 4). Наличие артериальной гипертензии является дополнительным фактором риска кровотечений, который имеет большое значение в рутинной клинической практике. В связи с этим у пациентов с ТГВ, получающих терапию антикоагулянтами, необходим более тщательный и жесткий контроль целевых значений АД. Среди пациентов, включенных в исследование, паренхиматозные заболевания печени (в основном неалкогольная жировая болезнь печени) встречались у 20 % и 27 % в стратах 1 и 3 соответственно, в стратах низкого риска (2 и 4) данная патология регистрировалась у 7 % и 14 % пациентов соответственно. При лабораторном мониторинге печеночных трансаминаз и общего билирубина достоверных различий между стратами выявлено не было. Наличие в анамнезе патологии почек было зарегистрировано у пациентов высокого риска (страты 1 и 3) в 27 % и 33 % случаев, в стратах низкого риска (страты 2 и 4) - в 12 % и 13 % случаев. Среди показателей фильтрационной способности почек было определено статистически значимое повышение концентрации креати-нина и снижение СКФ у пациентов высокого риска, получавших терапию ривароксабаном и варфарином (страты 1 и 3). При определении протромбинового времени отмечалось дозозависимое увеличение протромбинового времени во всех стратах, что говорит о достижении гипокоагуляции на фоне терапии антикоагулянтами (как варфарина, так и ривароксабана). Медиана протромбинового времени составила в страте 1 20,3 с (13; 25,3), в страте 2 - 18,8 с (10,8; 23,4), в страте 3 - 21,5 с (15,2; 28,6) и в страте 4-21 с (14,7; 25,8). Таким образом, максимальное удлинение протромбинового времени было характерно для пациентов, получавших варфарин (страты 3 и 4). Терапия ривароксабаном характеризуется стабильным гипокоагуляционным действием, что находит свое подтверждение при контроле протромбинового времени. По данным исследований, прием риварокса-бана характеризуется удлинением протромбинового времени, в среднем, до 17 с, с максимальным увеличением до 30-32 с [6]. Контроль терапии варфарином в стратах 3 и 4 осуществлялся с помощью мониторинга значений МНО. Несмотря на то, что титрация дозы варфарина осуществлялась в 78 % и 62 % случаях в стратах 3 и 4 соответственно, время нахождения МНО в «терапевтическом окне» (TTR) составило 52 % и 55 %. Столь низкое значение TTR можно объяснить особенностями механизма действия варфарина, непредсказуемостью фармакокинетического и фармакодинамического ответа, 100 Выпуск 4 (60). 2016 наличием большого числа межлекарственных взаимодействий. В течение всего периода наблюдения за пациентами геморрагические осложнения развились у 17,7 % пациентов (n = 11). Большие кровотечения развились у 3 пациентов (4,8 %), клинически значимые небольшие кровотечения - у 8 пациентов (12,9 %) (табл.). В группе ривароксабана суммарное количество кровотечений (больших и клинически значимых небольших) составило 6 % (n = 2), в группе варфарина - 30 % (n = 9), относительный риск 0,21 (95 % ДИ 0,05- 0,89; р = 0,034). Таким образом, у пациентов, получавших рива-роксабан, количество геморрагических осложнений (больших и клинически значимых небольших) было статистически значимо меньше, чем в группе варфарина, что связано с его фармакокинетическими и фармако-динамическими характеристиками, обеспечивающими улучшенный профиль безопасности. Среди пациентов высокого риска геморрагических осложнений была выявлена тенденция большей частоты развития больших кровотечений на фоне приема варфарина, в сравнении с ривароксабаном: в страте 1 эпизоды больших кровотечений зарегистрированы не были, в страте 3 антикоагулянтная терапия осложнилась развитием больших кровотечений у 20 % пациентов (0 (0 %) vs 3 (20 %); ОР 0,14; 95 % ДИ 0,008-2,55; р = 0,19). Клинически значимые небольшие кровотечения среди пациентов высокого риска характеризовались сопоставимой частотой развития как у пациентов, получавших ривароксабан (страта 1), так и варфарин (стра та 3): 2 (13 %) vs 3 (20 %); ОР 0,67; 95 % ДИ 0,13-3,44; р = 0,63. В итоге, среди пациентов высокого риска эпизоды геморрагических осложнений (больших и клинически значимых небольших) характеризовались тенденцией к более частому развитию у пациентов, получавших для длительной терапии варфарин (2 (13 %) vs 6 (40 %); ОР 0,33; 95 % ДИ 0,08-1,39; р = 0,13). У пациентов с низким риском развития кровотечений эпизоды больших кровотечений зарегистрированы не были (ОР 0,89; 95 % ДИ 0,02-42,26; р = 0,95). Частота встречаемости небольших клинически значимых кровотечений характеризовалась тенденцией к увеличению их числа в страте варфарина (страта 4): в страте 2 клинически значимые небольшие кровотечения выявлены не были, в страте 4 их число составило 3 (20 %) (ОР 0,13; 95 % ДИ 0,007-2,28; р = 0,16). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное исследование продемонстрировало зависимость между геморрагическими осложнениями при назначении антикоагулянтной терапии пациентам с ТГВ и прогнозе их развития с использованием специально разработанной шкалы HAS-BLED, с помощью которой появляется возможность выделить пациентов высокого и низкого риска развития кровотечений. Согласно результатам данного исследования, для пациентов высокого риска характерно увеличение числа кровотечений, особенно больших, которые являются наиболее грозными осложнениями антикоагулянтной терапии и требуют проведения дополнительных лечебно-диагностических мероприятий. Геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии Геморрагическое осложнение Высокий риск кровотечений Низкий риск кровотечений Страта 1 n (%) Страта 3 n (%) ОР (95 % ДИ) Страта 2 n (%) Страта 4 n (%) ОР (95 % ДИ) Большие кровотечения, из них 0 (0) 3 (20) 0,14 (0,008-2,55), р = 0,19 0 (0) 0 (0) 0,89 (0,02-42,26), р = 0,95 Определенной локализации 1 (6,5) С снижением гемоглобина >20 г/л, трансфузией >2 доз эритроцитарной массы или цельной крови 2 (13) Клинически значимые небольшие кровотечения, из них 2 (13) 3 (20) 0,67 (0,13-3,44), р = 0,63 0 (0) 3 (20) 0,13 (0,007-2,28), р = 0,16 Ректальное кровотечение 1 (6,5) Гематурия (макроскопическая) 1 (6,5) Носовое кровотечение 1 (6,5) 2 (13) Десневое кровотечение 1 (6,5) 1 (6,5) Подкожная гематома 1 (6,5) Все кровотечения 2 (13) 6 (40) 0,33 (0,08-1,39), р = 0,13 Примечание. ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал. Выпуск 4 (60). 2016 101 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ

About the authors

O. V. Shatalova

Volgograd State Medical University

A. S. Maslakov

Volgograd State Medical University

Email: doctor.al.87@gmail.com

References

Supplementary files