SAFETY AND EFFECTIVENESS OF ORAL RIVAROXABAN: PROSPECTIVE, NON-INTERVENTIONAL STUDY (XALIA)

Full Text

Тромбоз венозного русла и легочная эмболия-его наиболее опасное осложнение-являются важнейшей медико-социальной проблемой, представляя собой одну из основных причин смертности и инвалидизации населения в экономически развитых странах (Goldhaber S. Z., 2012; Heit J. A., 2015). По данным ряда авторов, частота встречаемости венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в общей популяции варьирует от 50 до 200 случаев на 100000 населения в год в зависимости от локализации тромбоза [тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)], возраста и сопутствующей патологии (Heit J. A., 2015; Heit J. A., 2016; Yusuf H. R., et al., 2012). Основой лечения ВТЭО является антикоагулянт-ная терапия, которая эффективна, но при этом не лише на недостатков (Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, 2015). Назначение антикоагулянтов позволяет уменьшить частоту рецидивов тромбоза, но увеличивает риск кровотечений, возникновение которых сопряжено с увеличением частоты неблагоприятных исходов. В течение продолжительного времени основным препаратом для длительной антикоагулянтной терапии был варфарин, практическое использование которого сопровождалось развитием геморрагических осложнений, частота которых составляла до 10-15 % в год (Levine M. N., 2001; Khan F., Datta Y. H., 2015). Последнее десятилетие ознаменовалось появлением на фармацевтическом рынке целого ряда новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) - селективных ингибиторов фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдок-сабан) и прямых ингибиторов фактора IIa (тромбина) - дабигатран, которые обеспечили возможность дальнейшего усовершенствования антитромботической терапии, оказывают более предсказуемое и стабильное антико-агулянтное действие, применяются в стандартных дозах, не требуют регулярного мониторирования международного нормализованного отношения (МНО) и реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами (Петров, В. И., 2014). Ривароксабан - селективный ингибитор фактора Xa - первый НОАК для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, зарегистрированный в Российской Федерации (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксарелто® Байер Шеринг Фарма АГ, Германия). В рандомизированных контролируемых исследованиях (глобальная программа EINSTEIN) риварокса-бан не уступал антагонистам витамина К по эффективности и имел преимущества по безопасности. Однако опыт изучения данного препарата в реальной клинической практике ограничен, поэтому Европейское агентство по лекарствам (EMA) предложило производителям провести проспективные наблюдательные исследования, чтобы дополнить данные, полученные в контролируемых исследованиях. Необходимость в подобных исследованиях определяется тем, что жесткость протоколов исследований создает ограничения по включению пациентов, в результате чего возникают трудности в экстраполяции полученных результатов на повседневную клиническую практику. В настоящее время медицинское сообщество идет по пути совершенствования оказания медицинской помощи, что выражается в повышении эффективности и безопасности лечения,стандартизации предоставляемых услуг и систем здравоохранения в целом. Появление регистров позволяет решать данные задачи. Моно- и полинозологические регистры создаются для изучения реальной клинической практики в области конкретных заболеваний. В ходе ведения таких регистров оцениваются реальное время заболевания, эффективность различных схем терапии, динамика показателей пациентов и исходов заболевания. Оценка эффективности и безопасности терапии в ходе продолжительных обсервационных исследований, фиксирующаяся в регистре пациентов, является более показательной и рациональной, чем оценка в ходе сравнительно краткосрочных клинических исследований (Ягудина Р. И., Литвиненко М. М., Соро-ковиков И. В., 2011). Для пациентов с ВТЭО в настоящее время в мире ведутся следующие регистры (Thrombosis Adviser [electronic resource] - Available at https:// www.thrombosisadviser.com/en/real-life-evidence/venous-thromboembolism-vte/): • XAMOS-Ривароксабан в профилактике послеоперационных осложнений после замены коленного или тазобедренного сустава; • GLORY - Глобальный регистр по ортопедии; • IMPROVE - Международный регистр по медицинской профилактике ВТЭО; • ENDORSE - Регистр по оценке риска ВТЭО у пациентов в отделениях интенсивной терапии; • RIETE - Регистр пациентов с ВТЭО; • GARFIELD-VTE - Глобальный регистр антикоагулянтной терапии у пациентов с ВТЭО; • XALIA-Применение ривароксабана для начальной и длительной терапии пациентов с ВТЭО; • PREFER in VTE - Регистр пациентов с ВТЭО в Европе; • Dresden NOAC Registry - Регистр пациентов, получающих НОАК; • Территория безопасности - Российский регистр по профилактике ВТЭО у хирургических больных Наблюдательная программа XALIA представляет собой многоцентровое, международное, проспективное, неинтервенционное исследование эффективности и безопасности применения ривароксабана в сравнении со стандартной терапией для лечения ТГВ (Ageno W., et al., 2016). В период с 26 июня 2012 г. по 31 марта 2014 г. были включены 5142 пациента из 19 стран Европы, Канады и Израиля. Из общего количества включенных пациентов 368 были «ранние коммуникаторы», это те пациенты, которые получали гепарин и фондапаринукс (n = 325) и антагонисты витамина К (n = 43). Данная подгруппа исключена из первичного анализа. Помимо этого были исключены из общего анализа 6 пациентов, которые не получали антикоагулянтную терапию. Таким образом, проанализирована эффективность и безопасность применения ривароксабана в сравнении со стандартной терапией для лечения ТГВ у 4768 пациентов (2619 пациентов в группе ривароксабана и 2149 в группе стандартной антикоагулянтной терапии). Период наблюдения составил 12 месяцев (табл. 1). В группе ривароксабана пациенты были моложе, и количество больных с онкологией и сопутствующей ТЭЛА было меньше, чем в группе стандартной терапии. Большинство пациентов в группе ривароксабана получали данный препарат без предварительного назначения парентеральных антикоагулянтов 72 % (1886/2619). Остальные 28 % (733/2619) пациентов первые два дня лечения получали парентеральные антикоагулянты (табл. 2). Частота больших кровотечений у больных, получавших ривароксабан, составила 0,7 % (19/2619), у больных на стандартной терапии - 2,3 % (48/2149), отношение рисков (ОР) 0,41 ; 95 % ДИ (0,24-0,70). Фатальные кровотечения развились в группе стандартной терапии в 0,1 % (2/2149). Частота рецидивов тромбоэмболий составила 1,4 % и 2,3 % для ривароксабана и стандартной терапии соответственно. Отношение рисков 0,67; 95 % ДИ (0,44- 1,03) (табл. 3). Выпуск 4 (60). 2016 133 ІІШТОрСЗ Таблица 1 Демографическая характеристика пациентов Показатели Ривароксабан (n = 2619) Стандартная терапия (n = 2149) p Возраст, лет 59,0 (45,0-71,0) 66,0 (47,0-73,0) <0,0001 < 60 1366 (52 %) 824 (38 %) >60 1253 (48 %) 1325 (62 %) Пол 0,074 Мужчины 1428 (55 %) 1116 (52 %) Женщины 1191 (45 %) 1033 (48 %) Клиренс креатинина <0,0001 <30 мл/мин 13 (1 %) 61 (3 %) >30 to <50 88 (3 %) 157 (7 %) >50 to <80 419(16 %) 398 (19 %) >80 mL 1125 (43 %) 797 (37 %) Данные отсутствуют 974(37 %) 736 (34 %) Диагноз <0,0001 ТГВ 2399 (91,6 %) 1894 (88,1 %) ТГВ+ТЭЛА 220 (8,4 %) 255 (11,9 %) Провоцированный ТГВ 896 (34 %) 823 (38 %) Идиопатический ТГВ 1692 (65 %) 1300 (61 %) Неизвестно 31 (1 %) 26 (1 %) ТГВ в анамнезе 630 (24 %) 481 (22 %) Активный рак 146 (6 %) 411 (19 %) <0,0001 Тромбофилии 157 (6 %) 112 (5 %) 0,24 Таблица 2 Безопасность ривароксабана, (%) Массивные кровотечения Ривароксабан (n = 2619) Стандартная терапия (n = 2149) Отношение рисков (95 % ДИ) Любые 19 (0,7) 48 (2,3) 0,41 (0,24-0,70) Фатальные 0 2 (0,1) Г астроинтестинальные 3 (0,1) 18 (0,8) Цереброваскулярные 6 (0,2) 5 (0,2) Таблица 3 Эффективность ривароксабана, (%) Показатель Ривароксабан (n = 2619) Стандартная терапия (n = 2149) Отношение рисков (95 % ДИ) Рецидив ВТЭО 37 (1,4) 55 (2,6) 0,67 (0,44-1,03) Фатальная ТЭЛА 1 (<0,1) 1 (<0,1) Не исключена ТЭЛА 4 (0,2) 4 (0,2) Нефатальная ТЭЛА 17 (0,6) 17 (0,8) Рецидив ТГВ+ТЭЛА 1 (<0,1) 4 (0,2) С учетом поправки на демографические различия, частота больших кровотечений у больных, получавших ривароксабан, составила 0,8 % (19/2505), у больных на стандартной терапии - 2,1 % (42/2010). Скорректированное по показателю склонности соотношение рисков (СР) было равно 0, 77 (95 % ДИ, 0,40-1,50), p = 0,44. Частота развития рецидива ВТЭО, скорректированное по показателю склонности СР, составило 0,91 ; 95 % ДИ 0,54-1,54; p = 0,72) (табл. 4). Было подсчитано, что с каждым годом частота больших кровотечений и рецидивов ВТЭО у пациентов, получавших ривароксабан или стандартную терапию, увеличивалась на 1,2 % vs 3,4 % и 2,4 % vs 3,9 % соответственно. Длительность пребывания в стационаре, рассчитанное как среднее значение, полученное методом наименьших квадратов, составила 4,8 дня в группе ривароксабана и 7,5 дней в группе стандартной терапии. Скорректированная по показателю предрасположенности длительность пребывания составила 5 и 7,7 дней соответственно. При сопоставлении полученных данных с данными, полученными в ходе проспективного, открытого, 134 Выпуск 4 (60). 2016 fèi(5ÿ?ÎÏÏKl[Ufa П^бУпТгГІМШ = Таблица 4 Клинические исходы (с коррекцией по показателю предрасположенности), (%) Исход Ривароксабан (n = 2505) Стандартная терапия (n = 2010) Отношение рисков (95 %ДИ) р Массивное кровотечение 19 (0,8) 43 (2,1) 0,77 (0,40-1,50) 0,44 Рецидив ВТЭО 36 (1,4) 47 (2,3) 0,91 (0,54-1,54) 0,72 Смерть от всех причин 11 (0,4) 69 (3,4) 0,51 (0,24-1,07) 0,07 с активным контролем, рандомизированного, многоцентрового международного исследования EINSTEIN DVT, эффективность и безопасность ривароксабана подтверждается в условиях реальной клинической практики. В ходе исследования EINSTEIN DVT у пациентов с острым симптомным ТГВ при оценке первичной конечной точки эффективности (суммарная частота симп-томных повторных ТГВ, фатальной и нефатальной ТЭЛА) ривароксабан был не менее эффективен, чем стандартная терапия, состоявшая из эноксапарина с последующим назначением антагониста витамина К (2,1 % против 3,0 %, соответственно; отношение рисков - 0,68; 95 % ДИ 0,44-1,04; р < 0,0001) (рис. 1). Эффективность ривароксабана рецидивы ВТЭО 2,1 1,4 EINSTEIN DVT XALIA Рис. 1. Эффективность ривароксабана (EINSTEIN DVT (36/1731 ) к XALIA (37/2619)) В исследовании EINSTEIN DVT ривароксабан продемонстрировал сопоставимые результаты по первичной конечной точке безопасности, определенной как суммарная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений (8,1 % в обеих группах лечения; р = 0,77) (рис. 2). безопасность ривароксабана массивные кровотечения 0.8 0,7 EINSTEIN DVT XALIA Рис. 2. Безопасность ривароксабана (EINSTEIN DVT (14/ 1718) <х XALIA (19/2619)) По показателю «чистой клинической выгоды» ривароксабан превосходил стандартную терапию (2,9 против 4,2 % соответственно; ОР 0,67; 95 % ДИ 0,47- 0,95; р = 0,33). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, регистр XALIA явился первым крупным проспективным исследованием среди НОАК, подтвердившим результаты исследования III фазы EINSTEIN-DVT относительно низкого риска геморрагических и тромбоэмболических событий в лечении ТГВ, что позволило экстраполировать полученные данные клинического исследования в повседневную клиническую практику. Появление регистров сделало возможным систематизировать информацию относительно эффективности и безопасности ЛС в терапии определенных заболеваний, подтвердить результаты крупных РКИ с целью применения полученных данных в реальной клинической практике и определить возможность оказания более эффективной помощи на всех уровнях организации здравоохранения. ЛИТЕРАТУРА

About the authors

O. V. Shatalova

Volgograd State Medical University; MSH «Clinical Hospital at the station Volgograd-1 JSC «Russian Railways»

Email: shov_med@mail.ru

O. N. Smuseva

Volgograd State Medical University; MSH «Clinical Hospital at the station Volgograd-1 JSC «Russian Railways»

A. S. Maslakov

Volgograd State Medical University; MSH «Clinical Hospital at the station Volgograd-1 JSC «Russian Railways»

A. A. Shatalov

Volgograd State Medical University; MSH «Clinical Hospital at the station Volgograd-1 JSC «Russian Railways»

References

Supplementary files