11 -DESOXYMISOPROSTOL TABLETS: INVESTIGATION OF TABLET STABILITY
- Authors: Yalkaev A.G.1, Kildiyarov FK.1, Kataev V.A.1, Khalikov R.A.1, Fedotova A.A.1
-
Affiliations:
- Bashkir State Medical University
- Issue: Vol 14, No 3 (2017)
- Pages: 109-112
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/119160
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2017-3(63)-109-112
- ID: 119160
Cite item
Full Text
Abstract
We studied the effects of storage conditions on the stability of 11-desoxymisoprostol tablets. We have found that 11-desoxymisoprostol tablets can be stored at room temperature for up to 2 years.
Keywords
Full Text
Tablets, stability, 11-desoxymisoprostol. При производстве таблеток должны обеспечиваться соответствующие требуемые показатели качества готовой продукции, в том числе внешний вид, распадае-мость, прочность и стабильность при хранении. В настоящее время в медицинской практике широко применяются лекарственные препараты, содержащие мизопростол. Мизопростол - метиловый эфир 15-дезок-си-16(RS)-гидрокси-16-метил-ПГЕ1, синтезированный компанией Searle в США, был зарегистрирован под названием Сайтотек лишь как средство для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, но в других странах стал широко использоваться в акушерстве. Мизопростол является важным агентом, позволяющим снизить риски материнской смертности и акушерских осложнений, внесенным ВОЗ в перечень жизненно необходимых лекарств. Так, основными осложнениями, которые приводят к 75 % всех случаев материнской смерти, являются следующие: сильное кровотечение (в основном, послеродовое кровотечение), послеродовые инфекции, высокое кровяное давление во время беременности (предэклам-псия и эклампсия), послеродовые осложнения, небезопасный аборт [12]. Кроме самой материнской смертности, которая представляет собой лишь верхушку айсберга, намного чаще встречаются граничные с ней тяжелые акушерские осложнения («near miss»), при которых пациентка могла погибнуть [8]. В структуре причин материнской смертности кровотечения занимают одно из первых мест как в мире (25 %), так и в России [1]. Для предотвращения послеродового кровотечения при недоступности окситоцина ВОЗ рекомендует иньекци-онные эргометрин, метилэргометрин, комбинация эрго-метрина с окситоцином либо мизопростол перорально (600 мкг). Для лечения послеродового кровотечения в качестве препарата первой линии выступает в/в окси-тоцин. Если он недоступен или если кровотечение сохраняется, несмотря на окситоцин, то рекомендовано использование фиксированной комбинации окситоцина и эргометрина, внутривенного эргометрина, либо препарата простагландина, например, мизопростол в дозе 800 мкг сублингвально [15]. Окситоцин используется в инъекционной форме, в то время как мизопростол можно принимать перорально. Следует принимать во внимание, что при гипертонической болезни производные спорыньи противопоказаны и мизопростол остается единственным вариантом. В РФ мизопростол рекомендован для медикаментозного аборта в сочетании с мифепристоном [7]. Также ВОЗ рекомендует мизопростол для управления неполным абортом на сроке до 13 недель беременности как альтернативу вакуумной аспирации (подъязычно 400 мкг либо перорально 600 мкг, либо вагинально 400-800 мкг), для безопасного ведения замершей беременности, самопроизвольного аборта, для подготовки шейки матки к хирургическому аборту до 12-14 недель (400 мкг подъязычно за 23 часа до процедуры или 400 мкг вагинально за 3 часа до процедуры), при сроке 14 недель и позже (400 мкг вагинально за 3-4 часа до процедуры), для ведения искусственных абортов на разных сроках гестации с использованием разных режимов дозирования [3]. Мизопростол можно использовать в качестве агента для индукции родов в 3 триместре, способствуя ускоренному родоразрешению при наличии гипертонических расстройств и инфекции: в дозе 25 мкг каждые 2 часа орально или каждые 6 часов вагинально [10]. Выпуск 3 (63). 2017 109 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ Для прерывания беременности в 3 триместре при внутриутробной гибели плода или аномалии плода применяют в той же дозе: 25 мкг каждые 2 часа орально или каждые 6 часов вагинально [11]. Имеются у мизопростола и недостатки. Основными побочными эффектами приема мизопростола являются гиперстимуляция матки, диарея, тошнота, рвота, головная боль. Мизопростол химически лабилен, и даже в стабилизированных формах до истечения сроков хранения можно обнаружить ряд продуктов его распада [14]. Если хранить таблетки вне блистеров при 25 градусах и 60%-й влажности, то в течение первых 48 ч увеличивается кол-во продуктов распада мизопростола, а содержание действующего вещества уменьшается на 10 % [13]. В институте ИОХ УНЦ РАН, г. Уфа синтезирован перспективный оригинальный аналог мизопростола - 11-дезоксимизопростол [6]. Он проявляет более выраженные фармакологические свойства, в том числе, не только утеротоническую, но и гепатопротекторную, гастроп-ротекторную активности [2, 4, 5]. Также он химически более стабилен, чем его предшественник и имеет более доступный путь синтеза. В Башкирском государственном медицинском университете (Уфа) разработан состав таблетированной лекарственной формы и методы определения ее норм качества [9]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определение сроков годности и условий хранения лекарственного средства таблеток 11 -дезоксимизо-простола. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Таблетки 11-дезоксимизопростола массой 0,200 г, содержащие 200,0 мкг 11-ДМП, гидроксипропилметил-целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрия гликолят, магния стеарат, аэросил, получаемые методом влажной грануляции и таблетированием пуансонами диаметром 10 мм. Сроки годности устанавливали методом «ускоренного старения» при хранении образцов в стеклянных банках из темного стекла (по 50 таблеток) при температуре 40 °С в термостате ТВ-80-1. Испытания «Распадаемость таблеток» и «Однородность дозирования» проводились в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XIII издания. Эксперименты проводили не менее чем в трех повторениях. Распадаемость таблеток определяли на приборе PJ-3 Tablet Four-usage Tester (Китай). Количественное определение ДМП в растворе проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Анализ выполнялся на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20 Prominence с матричным фотодиодным детектором SPD-M20A. Математическую обработку результатов проводили по методикам ГФ XIII (т. 1, с. 234) ОФС.1.1.0013.15 «Статистическая обработка результатов химического эксперимента» с использованием стандартных компьютерных программ Ms Excel. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Внешний вид - таблетки от белого цвета до белого с желтоватым или сероватым оттенком плоскоцилиндрической формы с фаской и риской. Образцы таблеток расфасовывали в банки оранжевого стекла, укупоривали крышками и исследовали стабильность при хранении методом «ускоренного старения» при температуре 40 оС. Содержание ДМП в таблетках определяли методом ВЭЖХ с УФ-детекцией. Анализ выполнялся на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20 Prominence с матричным фотодиодным детектором SPD-M20A. Условия хроматографирования: - колонка из нержавеющей стали, заполненная с обращенно-фазовым сорбентом с октадецилсилиль-ными группами Discovery C18 (5 мкм; 150 мм х 4,6 мм) и предколонкой, заполненной обращенно-фазовым сорбентом с октадецилсилильными группами (5 мкм, 20 мм х 4 мм). Время удерживания ДМП - 15 мин. Время проведения анализа - 20 мин. - подвижная фаза: смесь вода-ацетонитрил (50 : 50); - скорость потока подвижной фазы - 1,5 мл/мин, изократический режим; - детекция при длине волны 195 нм; - температура колонки - (35 ± 0,1) оС. Согласно Г Ф-13 для установления соответствия сроков экспериментального хранения при повышенной температуре (Сэ) срокам хранения (С) при температуре 25 оС используется формула, основанная на законе Вант-Гоффа: С = К* С, э’ где коэффициент соответствия К=A(to - *хр)/10, температурный коэффициент скорости химической реакции (A) равен 2,5. При разности температур ^ - ^р = 40 - 25 = 15 оС коэффициент соответствия К = 4,0. Рассчитанные сроки экспериментального хранения при 40 °С приведены в табл. 1, результаты исследований указаны в табл. 2. Таблица 1 Соответствие сроков экспериментального хранения при 40 °С и хранения при 25 °С При 40 °С При 25 оС 45 сут. 6 мес. 91 сут. 1 год 136 сут. 18 мес. 182 сут. 2 года Из табл. 2 будет видно, что в течение 182 суток экспериментального хранения при 40 °С (соответствует 2 годам хранения при 25 °С) все 3 серии таблеток удовлетворяют требованиям описания, распадаемос-ти, однородности дозирования. Следовательно, срок годности таблеток 11 -ДМП составляет 2 года. Эти данные подтверждают и результаты опытов по естественному хранению таблеток при 25 оС, приведенные в табл. 3. 110 Выпуск 3 (63). 2017 Таблица 2 Свойства опытных таблеток при хранении при 40 оС Срок экспериментального хранения при 40 °С, сут. Описание Распадаемость, менее 15 мин Однородность дозирования, AV < 15 45 серия 1 соответствует 5 мин 36 сек 4,957 серия 3 соответствует 5 мин 41 сек 4,986 серия 5 соответствует 5 мин 45 сек 5,569 91 серия 1 соответствует 5 мин 19 сек 5,212 серия 3 соответствует 5 мин 22 сек 5,421 серия 5 соответствует 5 мин 25 сек 6,324 136 серия 1 соответствует 4 мин 52 сек 6,443 серия 3 соответствует 4 мин 54 сек 6,689 серия 5 соответствует 5,0 мин 7,798 82 серия 1 соответствует 4 мин 35 сек 8,978 серия 3 соответствует 4 мин 36 сек 9,453 серия 5 соответствует 4 мин 44 сек 11,561 Таблица 3 Свойства опытных таблеток при естественном хранении при 25 °С Срок естественного хранения при 25 ?С Описание Распадаемость, менее 15 мин Однородность дозирования, AV < 15 3 мес серия 1 соответствует 5 мин 39 с 4,859 серия 3 соответствует 5 мин 43 с 4,881 серия 5 соответствует 5 мин 50 с 5,622 6 мес серия 1 соответствует 5 мин 41 с 4,942 серия 3 соответствует 5 мин 47 с 4,969 серия 5 соответствует 5 мин 50 с 5,723 9 мес серия 1 соответствует 5 мин 35 с 5,065 серия 3 соответствует 5 мин 29 с 5,106 серия 5 соответствует 5 мин 22 с 5,916 1 год серия 1 соответствует 5 мин 19 с 5,277 серия 3 соответствует 5 мин 14 с 5,345 серия 5 соответствует 5 мин 09 с 6,292 1,5 года серия 1 соответствует 5,0 мин 6,526 серия 3 соответствует 4 мин 52 с 6,678 серия 5 соответствует 4 мин 47 с 7,967 2 года серия 1 соответствует 4 мин 49 с 8,491 серия 3 соответствует 4 мин 38 с 8,987 серия 5 соответствует 4 мин 31 с 10,874 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Изучена стабильность таблеток 11 -дезоксимизоп-ростола при хранении. Срок годности таблеток 11 -де-зоксимизопростола составляет 2 года. ЛИТЕРАТУРА×
About the authors
A. G. Yalkaev
Bashkir State Medical University
Email: alexander-platz@mail.ru
F Kh. Kildiyarov
Bashkir State Medical University
V. A. Kataev
Bashkir State Medical University
R. A. Khalikov
Bashkir State Medical University
A. A. Fedotova
Bashkir State Medical University
References
- Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1200 с.
- Басченко Н.Ж. Гастрозащитные свойства аналога простагландина Е1 11-дезоксимизопростола и его влияние на уровень сиаловых кислот в ткани желудка при язвенной болезни у крыс / Басченко Н.Ж., Сапожникова Т.А., Габдрахманова С.Ф. и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2006. - № 142 (10). - С. 451-454.
- Безопасный аборт: рекомендации для систем здравоохранения по вопросам политики и практики. - Женева, изд. ВОЗ, 2013. - 2-е издание. - 126 с. Режим доступа: http://apps.who. int/iris/bitstream/1 0665/7091 4/1 9/ 9789244548431_rus.pdf?ua=1.
- Габдрахманова С.Ф. Влияние 11-дезокси-16-гидрокси-16-метилпростагландина на сократительную активность матки крыс и его абортивные свойства / Габдрахманова С.Ф., Сапожникова Т.А., Басченко Н.Ж. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2010. - № 73 (3). - С. 18-20.
- Иванова Н.А. Гепатопротекторная активность 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11 -дезоксимизопростола / Иванова Н.А., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2007. - № 70 (4). -С. 30-31.
- Патент № 2394814 от 22.05.2009 / Иванова Н.А., Сапожникова Т.А., Габдрахманова С.Ф., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С., Кислицина К.С., Мифтахов М.С. (±)-11,15-Дидезокси-16-метил-16-гидрокси-простагландин Е1, проявляющий утеротоническую активность. Опубл. 20.07.2010. Бюлл. изобр. № 20.
- Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 октября 2015 г. № 15-4/10/2-6120 «Медикаментозное прерывание беременности».
- Тутынина О.В., Егорова А.Т., Виноградов К.А. Тяжелые акушерские осложнения («Near Miss»): проблемы, поиски, решения // Медицинский Вестник Северного Кавказа. - 2016. -Т. 11, № 4. - С. 606-612. doi: 10.14300/Mnnc.2016.11149.
- Ялкаев А.Г. Экспериментальное исследование комбинаций вспомогательных веществ в технологии твердой дозированной лекарственной формы 11-дезоксимизопростола / Ялкаев А.Г., Кильдияров Ф.Х., Катаев В.А. и др. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - Т. 11, № 5 (65). - С. 102-105.
- Abdel-Aleem H. Misoprostol for cervical ripening and induction of labour: RHL commentary. - Geneva: The WHO Reproductive Health Library, 2011.
- Berard V. Instability of misoprostol tablets stored outside the blister: a potential serious concern for clinical outcome in medical abortion / Berard V., Fiala C., Cameron S. et al. // Plos One. - 2014. -Vol. 9, Iss. 12. - Режим доступа: https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0112401.
- Dodd J.M., Crowther C.A. Misoprostol for induction of labour to terminate pregnancy in the second or third trimester for women with a fetal anomaly or after intrauterine fetal death // Cochrane Database Syst Rev. - 2010. - Issue 4. - P. 126.
- Kararli T.T. Physical state of misoprostol in hydroxypropyl methylcellulose films / Kararli T.T., Needham T.E., Senl C.J., et al. // Pharm. Res. - 1990. - Vol. 7, Iss. 11. - P. 1181-1185. DOI: 10.1023/ A:1015944628723.
- Say L. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis / Say L., Chou D., Gemmill A., et al. // Lancet Global Health. -2014. - Vol. 2, Iss. 6. - P. 323-333.
- Winikoff B. Treatment of post-partum haemorrhage with sublingual misoprostol versus oxytocin in women not exposed to oxytocin during labour: a double-blind, randomised, non-inferiority trial / Winikoff B., Dabash R., Durocher J., et al. // Lancet. - 2010. -Vol. 375 (9710). - P. 210-216.