RISK OF BRONCHIAL ASTHMA DEVELOPMENT IN CHILDREN WITH BRONCH-OBSTRUCTIVE SYNDROME AND AN INITIALLY LOW ASTHMA PREDICTIVE INDEX

Full Text

Бронхиальная астма (БА) остается актуальной проблемой педиатрии, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, приведшие к снижению числа госпитализаций и летальных исходов [1, 2, 3, 4, 6]. Принимая во внимание тот факт, что заболевание отличается клинической вариабельностью, дебютирует в раннем детском возрасте в 70-80 % случаев, авторы в течение последних лет сосредоточили свои исследования на вопросах прогнозирования риска развития БА у детей, в том числе при рецидивирующем бронхообструк-тивном синдроме [8], для идентификации детей с высоким риском реализации БА в школьном возрасте [10, 11]. Одной из первых прогностических моделей, получившей распространение, представленной в международных и отечественных документах по профилактике и стратегии лечения бронхиальной астмы, является индекс предрасположенности к астме (Asthma Predictive Index - API), позволяющий в 70-77 % случаев прогнозировать риск развития бронхиальной астмы в школьном возрасте [9]. Несмотря на повышенный интерес исследователей к этой проблеме, в настоящее время отсутствуют отечественные научные работы, посвященные вопросам изучения вероятности формирования БА у детей с низким индексом предрасположенности к астме (API), что и определило цель нашего исследования [7]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Разработать прогностическую модель риска развития бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом (РБОС) и исходно низким индексом предрасположенности к астме API, с учетом данных шестилетнего катамнеза. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В проспективное когортное клиническое исследование были включены 83 ребенка от 1 года до 6 лет, госпитализированных в педиатрическое и пульмонологическое отделения ГБУЗ АО «ДГКБ № 2» в 2011 г. с РБОС. Критерии включения: возраст ребенка от 1 года до 6 лет; наличие патогномоничных признаков бронхиальной обструкции, наличие 3 и более эпизодов бронхообструктивного синдрома (БОС) в течение года; исходно низкий индекс предрасположенности к астме API, наличие информированного добровольного согласия родителей детей на участие в исследовании. Критерии исключения: острая респираторная вирусная инфекция, перенесенная в последние 3 недели; рентгенологические признаки инфильтрации легочной ткани; наличие врожденных пороков развития челюстно-лицевой зоны, сердечнососудистой системы, респираторного тракта, бронхиальной астмы, бронхолегочной дисплазии, генетических дефектов, сопровождающихся первичной или вторичной дыхательной недостаточностью; высокий прогностический индекс API у обследуемых детей. Исследование проводилось на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации. Анализировали данные акушерского и гинекологического анамнеза, антропометрические данные, особенности течения неонатального периода. Оценивались также аллергологический и наследственный анамнез, анамнез заболевания: частота возникновения синдрома бронхиальной обструкции, взаимосвязь возникновения СБО с респираторными заболеваниями и другими триггерами, клинический отклик в ответ на проводимую терапию и обратимость симптомов после отмены препаратов. Оценивали индекс предрасположенности к астме API (Asthma Predictive Index) в модификации 2008 г. [9]. Все наблюдаемые дети обследованы общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными методами. Проводилось исследование иммунного статуса с использованием стандартных и унифицированных тестов I уровня. Исследование общего IgE в сыворотке крови методом иммуно-ферментного анализа. У всех исследуемых определяли интерлейкины (IL-1 р, IL-4, IL-6, IL-8) в сыворотке крови сэндвич-методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов: «ИФА-IL-lp», «ИФА-^-4», «ИФА-^-6», «ИФА-^-8», (ООО «Цито-кин», Россия) в первый и десятый день стационарного лечения. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета «SPSS Statistics 17.0» for Windows фирмы SPSS Inc. &Microsoft Office Excel, 2007. Полученные при анализе клинико-анамнестических данных качественные и количественные показатели были преобразованы в порядковые переменные, сгруппированы в четырехпольную таблицу сопряженности, используемую для оценки статистической значимости различий исходов заболевания в зависимости от воздействующих факторов риска. С помощью метода бинарной логистической регрессии прогнозировали риск развития БА с помощью построения математической модели прогноза, представленой в виде: р = 1/1 + е~2, где р - вероятность прогноза; е - основание натурального логарифма; z - уравнение логистической регрессии. Для построения модели логистической регрессии использовали методы «пошагового включения» и «исключения» факторов риска, используя 114 переменных. Значимость переменных (факторов риска) оценивали с помощью критерия х2 Пирсона и F-критерия Фишера. Качество модели регрессии оценивали при помощи функции правдоподобия (-2 Log Правдоподобия) и показателей R2 Кокса & Снелла и критерия Нэйджелкерка, показывающих долю дисперсии, которую можно объяснить с помощью математической модели логистической регрессии. Калибровку модели проводили с помощью критерия согласия Хосмера - Леме-шова, оцениваемого от нуля до 1,0, принимая гипотезу о согласованности модели при приближении значения к 1,0. Статистический анализ модели прогнозирования производили на основе коэффициентов регрессии (b), рассчитанных для каждого фактора и константы. Проверку значимости отличия коэффициентов от нуля проводили при помощи статистики Вальда, асимптотической значимости (sig) (р < 0,05) и величины экспоненты (exp.) коэффициентов регрессии, значимость которого повышается после 1,0. Проверку на автокорреляцию проводили при помощи критерия Дурбина -Уотсона. Валидность модели прогноза оценивали с помощью построения графика - receiver operating characteristic-кривых (ROC-кривых), информативность оценивали графически с помощью расчета площади под ROC-кривой - Area under curve (AUC). Калибровку построенной модели проводили с помощью калибровочного графика, указывающего на согласованность результатов предсказанной вероятности исхода заболевания с фактическим результатом. На графике идеальная калибровочная кривая располагается точно на линии аппроксимации [5]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В соответствии с дизайном исследования проанализировали исходные данные 83 детей с РБОС в возрасте от года до шести лет, средний возраст составил (3,2 ± 0,1) года, и исходно низким прогностическим индексом API. По данным шестилетнего катамнеза на основании клинико-патогенетических особенностей бронхообструкции и возрастной эволюции клинических симптомов провели фенотипирование РБОС. Были выделены персистирующий и транзиторный фенотипы РБОС. У пациентов (n = 39) с благоприятным исходом заболевания в случае отсутствия рецидивов СБО в течение 6 лет наблюдения верифицирован транзиторным фенотип СБО (Tw) (эти пациенты именуемы в дальнейшем «здоровые»). В случае рецидивирования СБО в течение 6 лет наблюдения и трансформации заболевания в БА верифицирован персистирующий фенотип СБО (Pw), в эту группу, именуемую в дальнейшем «больные», вошли 44 ребенка. Средний возраст детей составил (8,9 ± 0,1) года. Объединив все изучаемые критерии, преобразованные в дихотомические переменные (1 - наличие признака, 2 - отсутствие признака), в четырехпольную таблицу сопряженности, оценили влияние каждого фактора на исход заболевания, путем многочисленных эмпирических расчетов. Для разработки прогностической модели риска развития БА у детей провели разведочный анализ - построение начальных математических моделей (табл. 1). Сводка моделей и оценка параметров Таблица 1 Математическая модель Сводка для моделей Оценка параметров R F-кри терий значи мость кон станта Ь1 Линейная регрессия 0,093 8,288 0,005 1,375 0,261 Логарифмическая регрессия 0,093 8,288 0,005 1,636 0,377 Квадратичная регрессия _ _ _ 1,759 0,000 Кубическая регрессия _ _ _ 1,759 0,000 Логистическая регрессия 0,093 8,288 0,005 0,771 0,834 Принимая во внимание, что значения множественного коэффициента детерминации (R) и F-критерия Фишера равнозначны для тестируемой математической модели, на следующем этапе исследования применили бинарный логистический регрессивный анализ. Проведя дальнейшее исследование, используя метод «исключения», построили репрезентативную прогностическую модель, далее «тестируемая» модель, в которой на последнем шаге итераций остались 3 переменные (уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл, уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл, показатель IgE >48,1 МЕ/мл). Качество построенной модели регрессии оценивали при помощи отрицательного удвоенного значения логарифма функции правдоподобия. Принимая во внимание значение логарифма функции правдоподобия, равного 114,761 для первоначальной «насыщенной» модели, и его значения после исключения критериев (предикторов) - 63,782, «тестируемая» модель прогнозирования существенно превосходит «насыщенную». По данным значения показателя R2 Нэйджел-керка, 61,3 % дисперсии, описываются с помощью построенной модели прогнозирования, позволяющей адекватно прогнозировать до 80,7 % исходов заболевания (табл. 2). Таблица 2 Классификации «тестируемой» модели Результаты прогнозирования Результаты прогноза, абс. Процент корректных результатов прогноза, % Истинно положительный результат (TP) 34 77,3 Ложноотрицательный результат (FN) 10 Истинно отрицательный результат (TN) 33 84,6 Ложноотрицательный результат (FP) 6 Всего - 80,7 Примечание. Предикторы, включенные в модель: показатель IgE >48,1 МЕ/мл, уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл, уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл. Калибровка «тестируемой» модели проведена с помощью критерия согласия Хосмера -Лемешова, равного 0,780. Интерпретируя значение критерия, как значимое (0,078 > 0,05), принята гипотеза о согласованности модели. Оценив валидность и внутреннюю согласованность модели прогнозирования, провели расчет коэффициентов регрессии и константы для каждого предиктора, определили их значимость, используя тест Вальда (табл. 3). Таблица 3 Статистический анализ тестируемой модели прогнозирования риска развития бронхиальной астмы Предикторы Коэффи циенты регрессии (b) Стан дартная ошибка Крите рий Вальда Асимптоти ческая значимость (sig) Показатель IgE >48,1 МЕ/мл 0,098 0,026 14,142 <0,001 Уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл 0,178 0,090 3,936 0,047 Уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл 0,210 0,099 4,460 0,035 Константа 5,761 1,308 19,406 <0,001 Таким образом, используя метод бинарной логистической регрессии, построили модель прогнозирования БА у детей с РСБО и исходно низким индексом предрасположенности к астме API, включающую следующие предикторы: показатель IgE >48,1 МЕ/мл, уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл, уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл. Анализ внутренней валидизации модели продемонстрировал прогностическую значимость и хорошую информативность (AUC = 0,737). Проверку надежности «тестируемой» модели оценили на массиве количественных данных, полученных в исследовательской работе. Оценивая производительность новой модели прогнозирования, определили, что значение критерия Нэйджелкерка (R2 = 0,613) для анализируемой модели не отличается от результатов, полученных при исследовании тестируемой модели (показатель Нэйджелкерка R2 = 0,613). Калибровка анализируемой модели показала лучший результат, так критерий согласия Хосмера - Лемешева равен 0,083, в отличие от значения критерия согласия «тестируемой» модели (0,078). Для обеих моделей прогноза вероятность корректных результатов прогноза составит 80,7 %. На следующем шаге анализа проведен расчет коэффициентов регрессии для каждого предиктора и константы новой модели, полученные результаты были сопоставимы с характеристиками «тестируемой» модели и представлены в табл. 4. Таблица 4 Коэффициенты регрессии, анализируемой модели прогнозирования риска развития бронхиальной астмы Пере менные Коэффициенты регрес-грес-сии (b) Стан дарт ная ошиб ка (SE) Кри терий Валь да Значи мость (р) Экс понен та Exp (b) 95%-й доверительный интервал для Exp (b) нижняя граница верхняя граница IL-8 >8,5 пг/мл 0,178 0,090 3,936 0,047 1,195 1,002 1,426 IL-4 >8,4 пг/мл 0,210 0,099 4,460 0,035 1,233 1,015 1,498 IgE >48,1 МЕ/мл 0,098 0,026 14,142 <0,001 1,103 1,048 1,162 Кон станта -5,761 1,308 19,406 <0,001 0,003 _ _ Анализ внутренней валидизации новой модели показал ее лучшую дискриминационную способность (AUC = 0,901), для тестируемой модели площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,737 (рис. 1). ROC- кривая модели прогнозирования AUC = 0,901±0,033, р<0,001 Рис. 1. ROC-кривая анализируемой модели прогнозирования риска развития бронхиальной астмы Информативность и достоверность полученных результатов интерпретирована с помощью калибровочного графика, на котором представлена частота совпадений предсказанного исхода заболевания (рис. 2). Оценка прогнозируемой вероятности БА у детей с РБОС и исходно низким прогностическим индексом API составлена на основе фактически наблюдаемой частоты подтвержденного диагноза (БА) в исследуемой группе по истечении 6-летнего периода и представлена на графике в виде кривой, практически повторяющей линию аппроксимации. Обычный, Вероятностный график (доли) для Предсказанная вероятность i-г-1-1-1-1-1-г- 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Наблюденная кум. вероятность Рис. 2. Калибровочный график анализируемой модели ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, на основании клиникоиммунологических характеристик и возрастной эволюции клинических симптомов, используя данные шестилетнего катамнеза, выделены два фенотипа РБОС. С помощью логистического регрессионного анализа определены значимые иммунологические критерии для персистирующего фенотипа РБОС (уровень в сыворотке крови IL-4 более 8,4 пг/мл, IL-8 более 8,5 пг/мл, IgE более 48,1 МЕ/мл), которые позволяют использовать их для верификации этого варианта фенотипа РБОС. Построена валидная модель прогнозирования риска развития БА с высокой дискриминационной способностью (AUC = 0,901), позволяющей в 80,7 % случаев прогнозировать риск развития БА у детей раннего и дошкольного возраста с РБОС и исходно низким индексом предрасположенности к астме - API в последующие возрастные этапы жизни детей.

About the authors

A. A Dzhumagaziev

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: anver_d@mail.ru

N. D Savenkova

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

D. A Bezrukova

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

M. V. Bogdan'yants

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

References

Supplementary files