COMPARATIVE EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF THERAPY FOR DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHY WITH SHORT-TERM ADMINISTRATION OF LEVOCARNITINE AND ALPHA-LIPOIC ACID

Full Text

Сахарный диабет (СД) типа 2 (СД2) относится ее развития. Частота выявления ДПН при клиническ числу наиболее распространенных заболеваний ком обследовании составляет 20 %, а при проведев РФ (более 8 млн человек). По данным Государ- нии электронейромиографического исследования ственного регистра сахарного диабета общая чис- (ЭНМГ) достигает 80 %. ленность пациентов с СД в РФ на 01.01.2019 г. Ключевую роль в патогенезе диабетической составила 4 584 575 (3,12 % населения РФ), в том нейропатии играет хроническая гипергликемия, кочисле: СД2 - 92,4 % (4,24 млн). Признаки пораже- торая приводит к сосудистым и метаболическим ния нервной системы выявляются у большинства нарушениям в нервном волокне [16]. Поэтому оснобольных СД (до 90 % от общего числа больных). вой успешного лечения диабетической нейропатии Диабетическая нейропатия представляет собой является достижение и поддержание индивидуалькомплекс клинических и субклинических синдро- ных целевых показателей гликемического контроля, мов, каждый из которых характеризуется диффуз- что позволяет замедлить ее прогрессирование ным или очаговым поражением периферических у больных СД [14, 15]. Однако, несмотря на кажуи (или) автономных нервных волокон в результате щуюся простоту и изученность основных аспектов СД. Дистальная нейропатия (ДПН) диагностирует- патогенеза ДПН, остается ряд нерешенных вопрося у 30 % госпитализированных и 20 % в общей сов лечения этого осложнения. Результаты исслепопуляции больных СД [1]. К сожалению, даже дований UKPDS и ADVANCE не показали достоверпациенты с «предиабетом» входят в группу риска ного влияния хорошего контроля гликемии в течение ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: длительного времени на состояние периферических нервов у больных СД2 [14]. В консенсусе экспертов по диагностике и рациональной терапии подчеркивается, например, что, несмотря на то, что качественные клинические исследования по оценке роли адекватного контроля артериального давления (АД), дислипидемии, отказа от курения в профилактике и лечении ДПН не проводились, большинство экспертов сходятся во мнении, что достижение целевого АД, контроль уровня липидов (особенно триглицеридов), отказ от курения и употребления алкоголя могут оказать определенный положительный эффект в отношении ДПН [2]. Кроме того, важным этапом ее лечения является патогенетическая терапия, которая подразумевает назначение нейро-тропных витаминов в комбинации с препаратами альфа-липоевой кислоты. Продолжает обсуждаться необходимость назначения и роль дополнительной метаболической терапии. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Клиническая оценка эффективности сочетанного краткосрочного применения L-карнитина (Элькар, ПИК-Фарма) и альфа-липоевой кислоты (Октолипен, Фармастандарт), в сравнении с монотерапией альфа-липоевой кислотой в комплексной терапии периферической сенсомоторной нейропатии у больных СД2. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Проведено проспективное рандомизированное исследование, в которое было включено 40 пациентов с СД2, страдающих периферической сенсомоторной невропатией. Клиническое неврологическое исследование проводилось врачом неврологом с оценкой порога чувствительности (тактильной, болевой, температурной и вибрационной) и исследования рефлексов (ахилловых и коленных). Количественная оценка выраженности симптомов нейропатии проводилась в соответствии с нейропатическим симптоматическим счетом (НСС) [6]. Для определения степени тяжести периферический полинейропатии проводилась количественная оценка имеющихся расстройств в соответствии со шкалой НДС (нейропатический дисфункциональный счет). Всем больным дважды выполнялось элек-тронейромиографическое исследование на электронейромиографе «Нейро-МВП» фирмы НейроСофт, Россия, определяли скорость проведения возбуждения по моторному волокну (СРВм), м/с, скорость распространения возбуждения по сенсорному волокну (СРВс) м/с. Все больные получали комплексное лечение по единым стандартам. Базисная терапия заключалась в компенсации метаболических параметров: углеводного обмена таблети-рованными сахароснижающими препаратами и/или инсулином, липидного - статинами, а также в нормализации артериального давления гипотензивными препаратами. После включения в исследование пациенты методом простой рандомизации были разделены на 2 группы: 1-ю основную и 2-ю контрольную группы. В основной группе пациентам проводилась метаболическая терапия L-карнити-ном (Элькар, производитель ООО «ПИК-ФАРМА»), который вводился в/в струйно медленно (2-3 минуты) в дозе 10 мл в сочетании с альфа-липоевой кислотой (Октолипен, ООО «Фармастандарт») в/в капельно в дозе 600 мг. Вторая группа пациентов получала только альфа-липоевую кислоту. Лечение проводилось в течение 10 дней. Включенные в исследование пациенты были сопоставимы по возрасту, полу, сопутствующей патологии, проводимой терапии. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Клиникоинструментальное обследование проводилось исходно, а также через 10 дней лечения. Из исследования исключались больные с HbA1c > 10 %, хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации. Коррекция основной и сопутствующей медикаментозной терапии в 10-дневный период проводимого исследования не проводилась. Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование Показатель Основная группа (n = 20) Контрольная группа (n = 20) Возраст, годы 57,80 ± 2,05 60,10 ± 2,06 Соотношение мужчин / женщин 8/12 7/13 Длительность СД, годы 9,20 ± 1,34 10,00 ± 1,38 ИМТ, кг/м2 29,6 ± 3,4 31,2 ± 2,2 Осложнения СД2 Диабетическая ретинопатия, % 14/70 13/65 Диабетическая нефропатия,% 8/40 8/40 ИБС, % 13/65 12/60 Артериальная гипертензия, % 16/80 16/80 НДС, баллы 9,60 +0,97 10,55 +1,33 НСС, баллы 6,30 ± 0,49 7,15 ± 0,46 HbA , % 1c’ 6,54 ± 0,16 6,54 ± 0,11 ОХС, ммоль/л 5,33 ± 0,24 5,02 ± 0,25 ХС ЛПНП, ммоль/л 3,39 ± 0,28 3,10 ± 0,19 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,14 ± 0,06 1,11 ± 0,05 ТГ, ммоль/л 1,92 ± 0,30 1,83 ± 0,25 Для обработки полученных данных использовали пакет Statistica StatSoft 10.0. Непрерывные данные были выражены как среднее ± ошибка средней величины. Т-критерий Стьюдента использовался, когда данные обычно распределялись. В противном случае использовался непараметрический критерий U-тест Манна - Уитни. Категориальные данные сравнивались с использованием критерия хи-квадрат, если наблюдаемые числа ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: во всех категориях были больше 5. В противном случае был использован точный критерий в тесте Фишера. Значение р < 0,05 оценивали как статистически значимое. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ По данным проведенного клинико-неврологического исследования симптомная сенсомоторная нейропатия диагностирована у всех больных, выраженность жалоб по шкале НСС составила (6,3 ± 0,49) и (7,15 ± 0,46) баллов в 1-й и 2-й группах соответственно. В ходе клинико-неврологического осмотра у всех больных выявлена умеренно выраженная невропатия, (9,60 + 0,97) баллов в основной и (10,55 + 1,33) баллов в контрольной группе. По окончанию 10-дневной терапии метаболическими препаратами у пациентов как основной, так и контрольной группы отмечено достоверное уменьшение клинических проявлений сенсомоторной невропатии (табл. 2). Зарегистрировано уменьшение жалоб, обусловленных полиневропатией (шкала НСС), а также восстановление чувствительности по шкале НДС, без статистически значимых параметрических меж-групповых различий. Таблица 2 Динамика клинических проявлений диабетической сенсомоторной полинейропатии и частота НДС (>5 баллов) критериев ДПН до и после лечения у больных, включенных в исследование *р < 0,05 по сравнению с исходным. Согласно Приказу Министерства труда и социальной защиты РФ № 585н от 27 августа 2019 г. «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан Федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы», в качестве экспертного критерия 3-й группы инвалидности при СД выделено умеренное, 40-60 %, нарушение функции органов-мишеней (нефропатия, ретинопатия, невропатия). Из трех вариантов НСС и НДС шкал симптоматического счета умеренно выраженные симптомы диабетической полиневропатии 5 баллов и выше шкалы НДС соответствуют критерию 3-й группы инвалидности. Исходя из НДС критерия 3-й группы инвалидности умеренно выраженной диабетической периферической полинейропатии, проведена оценка эффективности двух вариантов лечебного вмешательства в двух группах больных. В группе пациентов (группа 2), получивших метаболическую терапию альфа-липоевой кислотой, частота умеренно выраженной тяжести ДПН (НДС > 5 баллов), достоверно не изменилась. В первой группе эти изменения были статистически значимыми. Эффективность лечения оказалась выше (НДС < 5 баллов; 18,42 vs. 2, 63 %; р < 0,05) против группы контроля. Не эффективное лечение (НДС > 5 баллов) отмечено у 30,0 % больных основной группы и 45,0 % больных группы контроля (р < 0,05). По данным исследования моторной проводимости зон локтевого сгиба, головки малоберцовой кости, запястья, подколенной ямки исходно и после лечения в основной и контрольной группах статистически значимых изменений электронейро-миографических (ЭНМГ) показателей не было получено. В группе комбинированного терапии отмечено недостоверное увеличение ЭНМГ показателя моторной скорости. Отсутствие достоверных изменений ЭНМГ показателей объяснялось недостаточно продолжительной терапией. Несмотря на кратковременность лечебного вмешательства обращала на себя внимание частота прироста амплитудного показателя сенсорной проводимости обл а сти головки малоберцовой кости в 1-й группе комбинированного лечения, в сравнении со 2-й группой монотерапии альфа-липоевой кислотой. Частота различий оказалась статистически значимой (40 vs. 12,5 %; р = 0,029). Также выявлена достоверно более высокая частота положительных изменений скоростного показателя сенсорной проводимости (35,9 vs 64,1 %, р = 0,023) в запястной точке 1-й группы комбинированного лечения, в сравнении со 2-й группой монотерапии альфа-липоевой кислотой. Предупреждение развития и прогрессирования осложнений СД2 остается актуальной проблемой диабетологии, в том числе и ДПН. Компенсация углеводного обмена не решает всех проблем пациента с СД2 с диабетической нейропатией, об-сужцаются клинические эффекты строгой коррекции липидных показателей, артериального давления, контроль массы тела и т. д. Следует отметить, что многофакторность патогенеза диабетической нейропатии, формирование порочного круга с вовлечением многих звеньев метаболизма усложняют выбор патогенетически обоснованных препаратов. Использование альфа-липоевой кислоты, препарата с анти-оксидантными, анальгезирующими эффектами достаточно изучено [13]. При этом длительность приема препарата, как правило, продолжается 1224 недели. Целью нашего исследования стала оценка эффективности краткосрочного комбинированного приема альфа-липоевой кислоты в сочетании Показатель Основная группа Контрольная группа исходно через 10 дней Л, % исходно через 10 дней Л, % НСС, баллы 6,30 ± 0,49 2,00 ± 0,53* -68,25 7,15 ± 0,66 2,85 ± 0,38* -60,14 НДС, баллы 9,60 ±0,97 6,15 ± 0,56* -35,94 10,55 ± 1,33 7,15 ± 0,73* -32,23 НДС >5 баллов (%) 19/20 (95) 6/20 (30) * 18/20 (90) 9/20 (45) Выпуск 3 (75). 2020 93 ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: с природным антиоксидантом левокарнитином [9] у пациентов СД2 с диабетической периферической нейропатией. Выбор препарата левокарнитина был связан с наличием у него значимых нейропротектив-ных свойств в лечении пациентов как в остром периоде инсульта, так и в период реабилитации [5]. Результаты, полученные в ходе нашего исследования, свидетельствуют о том, что нейропротек-торные эффекты ЛК проявляются уже при краткосрочном введении ее в сочетании с альфа-липоевой кислотой у пациентов с ДПН. Нами отмечено, что по окончанию 10-дневной терапии метаболическими препаратами уменьшилось частота жалоб, обусловленных полинейропатией (шкала НСС), а также улучшение чувствительности по шкале НДС в обеих группах пациентов. Однако дополнительное введение левокарнитина сопровождалось статистически значимым снижением частоты умеренно выраженных «инвалидизирую-щих» НДС критериев, независимо от выраженности НСС признаков ДПН. Полученные нами результаты созвучны данным метаанализа серии из 15 исследований, опубликованных в 2008 г., посвященных применению нетрадиционных методов лечения у пациентов с нейропатическими болевыми синдромами: накоплены сведения о возможности такого эффекта у L-карнитина, что делает целесообразным дальнейшее изучение эффективности и целесообразности его применения у пациентов с нейропатическими болевыми синдромами в комплексе с лекарственными препаратами, применяемыми при их купировании [18]. Полученные нами в ходе проводимой терапии эффекты могут быть опосредованы, прежде всего, антиоксидантными и энерготропными эффектами ЛК. Снижение уровня активных форм кислорода под влиянием левокарнитина тормозит образование пероксинитрита - цитотоксического агента, необратимо взаимодействующего с различными белковыми мишенями. Левокарнитин увеличивает биодоступность NO, тем самым улучшая функцию эндотелия [4]. Карнитин участвует в контроле соотношения митохондриального ацил-CoA / CoA и пероксисомального окисления жирных кислот, оказывает положительное действие на митохондриальный энергетический обмен, способствуя процессам окисления и фосфорилирования цикла Кребса и дыхательной цепи. Известно, что карнитиновая транспортная система - одна из нескольких транспортных систем митохондрий, осуществляющих перенос ацил-СОА, путем ацетилирования карни-тина в цитоплазме, через мембраны митохондрий в матрикс. СЖК становятся транспортабельными только после взаимодействия с карнитином. После проникновения в митохондрии L-карнитин высвобождается из этих соединений на внутренней стороне митохондриальной мембраны при участии карнитин-транслоказы карнитинацетилтрансфераз. СЖК, поступающие в митохондрии, используются в бета-окислении, которое по своей эффективности продукции энергии близко к циклу Кребса. Поэтому введение L-карнитина пациентам с СД2 может опосредовать дополнительное нейропротективное действие у пациентов с ДПН. В эксперименте на примере нейротоксических моделей показана возможность быстрого, в течение первых часов введения препарата, его влияния на выраженность оксидативного стресса и митохондриальной дисфункции стриаль-ных синаптосом [8]. Антиоксидантная активность ЛК сохраняется и в условиях гипергликемии. В работе Vacante F. et al (2018) показано влияние левокарнитина на сигнальные пути, вовлеченные в процессы окислительного стресса [10]. В частности, ЛК способствует активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) и значительно увеличивает экспрессию антиоксидантного основного фермента супероксиддисмутазы 2, основного фермента митохондриальной антиоксидантной системы. В нашей работе использование левокарнитина в комбинированной 10-дневной терапии ДПН в сочетании с альфа-липоевой кислотой сопровождалось не только улучшением клинической симптоматики ДПН, но и, по данным ЭНМГ исследования, статистически значимым увеличением частоты положительных изменений амплитудного показателя сенсорной проводимости в точке головки малоберцовой кости и увеличением частоты изменений скоростного показателя сенсорной проводимости в з а п я стной точке. Важно то, что у пациентов с СД2 ЛК может оказывать дополнительное гипогликемизирующее действие. В систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований показано, что добавление L-карнитина привело к значительному снижению уровня глюкозы в плазме натощак, инсулина и выраженности инсулинорези-стентности (HOMA-IR) и концентрации HbA1C [11]. А в метаанализе Xu Y., et al. (2017) продемонстрировано, что адьювантная терапия ЛК в течение 312 месяцев способствовала статистически значимому сн иже нию выраженности инсулинорезистентно-сти [19], что может быть связано с тем, что карнитин эффективно улучшает стимулированную инсулином утилизацию глюкозы [17]. Оценка влияния добавок L-карнитина на липиды сыворотки в метаанализе Fathizadeh H., et al. (2019) показала, что введение L-карнитина значительно снижает уровни ТГ, ОХС и ХС-ЛПНП, значимо повышает уровни ХС-ЛПВП, но не влияет на уровни ХС-ЛПОНП [11, 12]. В нашем исследовании мы не ожидали подобного рода эффектов в связи с краткосрочностью проводимой терапии. При анализе изменений средних величин биохимических показателей углеводного и липидного обменов не обнаружено достоверных межгрупповых и внутригрупповых различий в динамике лечения пациентов. ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: По нашему мнению, введение карнитина в качестве патогенетического лечения у пациентов с ДПН можно дополнять ацетилированными перораль-ными формами препарата на более длительный период лечения. Получена достататочная доказательная база ацетилированного производного L-карнитина - ацетил^-карнитина (АЛК) в качестве нейропротекторного средства при диабетической полинейропатии. В систематическом обзоре Di Stefano G., et al. (2019) по оценке влияния ацетил^-карнитина на выраженность боли при ДПН показано, что по сравнению с плацебо АЛК вызывал значительное уменьшение боли относительно исходного уровня. Кроме того, отмечено положительное влияние его на параметры нервной проводимости и регенерацию нервных волокон, с хорошим профилем безопасности [7]. Препараты АЛК включены в клинические рекомендации по лечению невропатической боли: «Невропатическая боль: клинические рекомендации по диагностике и лечению Российского общества по изучению боли» (2018) [3] в разделе «Дополнительные средства фармакотерапии и некоторые средства патогенетической терапии». ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные результаты свидетельствуют о том, что краткосрочное введение L-карнитина пациентам с СД2 и ДПН в комбинации с альфа-липоевой кислотой обладает преимуществом по влиянию на клинические проявления выраженности «инвалиди-зирующих» НДС критериев, независимо от выраженности НСС признаков счета ДПН, а также сопровождается увеличением частоты положительных изменений амплитудного и скоростных показателей сенсорной проводимости в точках головки малоберцовой кости и запястья. Проводимую парентеральную краткосрочную терапию L-карнити-ном можно дополнить последующим длительным 12-недельным приемом пероральных форм аце-тил^-карнитина, что послужит фактором не только патогенетического лечения ДПН, но и может способствовать дополнительной коррекции метаболических нарушений (гипергликемии, инсулинорезистент-ности, дислипидемии) у пациентов с СД2.

About the authors

M. E Statsenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: mestatsenko@rambler.ru
Department of internal diseases of the pediatric and dental faculties

L. I Inina

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Department of internal diseases of the pediatric and dental faculties

A. F Apukhtin

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Department of faculty therapy with a course of occupational diseases

S. V. Turkina

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Department of internal diseases of the pediatric and dental faculties

E. V. Zapevalina

FSBHI «Volgograd medical clinical center of the Federal medical and biological agency»

I. S Sazhina

FSBHI «Volgograd medical clinical center of the Federal medical and biological agency»

References

Supplementary files