ETIOPATHOGENETIC ASPECTS OF LIVER INJURY IN PATIENTS WITH COVID-19

Full Text

В декабре 2019 года в Ухане, провинция Хубэй, на другие области и страны. Пандемия, вызванная Китай, началась вспышка новой коронавирусной коронавирусом тяжелого острого респираторного болезни, которая быстро распространилась си ндрома (SARS-CoV-2), которому в дальнейшем Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила официальное название COVID-19 («CoronaVirusDisease 2019»), превратилась в глобальную угрозу здоровью людей и представляет собой чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения. Как правило, начальные проявления COVID-19 представлены главным образом лихорадкой, кашлем и одышкой, и у ряда пациентов возможно прогрессирование симптомов до острого респираторного дистресс-синдрома и септического шока. По мере увеличения анализируемых случаев и с расширением соответствующих исследований было обнаружено, что в дополнение к респираторным проявлениям часто присоединяются симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и диарея [2, 22, 26]. Кроме того, у части пациентов с COVID-19 также были изменены биохимические показали, отражающие различную степень повреждения печени. Как правило, это было представлено в основном повышенным уровнем печеночных трансаминаз, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гипоальбуминемией [5, 12, 14, 20]. В этой статье рассматриваются эпидемиологические характеристики, механизмы повреждающего воздействия, а также стратегии ведения и профилактики повреждения печени у пациентов с COVID-19. Клинические проявления (характеристики) поражения печени при COVID-19 В настоящее время существует большое количество исследований, в которых подробно описываются основные симптомы, характерные для поражения респираторной системы и определяющие в большинстве случаев прогноз заболевания. Тем не менее, при COVID-19 могут поражаться и другие органы и системы организма, в том числе и органы пищеварения [2, 3]. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) наравне с респираторным трактом может служить начальными «входными воротами инфекции». Так, были зарегистрированы такие клинические симптомы поражения пищеварительной системы, как диарея (1,25-10,10 %), тошнота и рвота (1-10,1 %), потеря аппетита (43 %) [5, 7, 12, 19]. Кроме того, в 16-53 % случаев COVID-19 наблюдалось нарушение функции печени, причем в основном были зарегистрированы изолированное повышение уровня трансаминаз - аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотранс-феразы (АсТ) - и ЛДГ [5, 7, 12]. Так, сообщалось, что первый случай COVID-19 в США во время госпитализации имел прогрессирующее повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ) и ЛДГ, в то время как уровень билирубина и протромбиновое время оставались нормальными [13]. В исследовании Cholankeril G. с соавторами (2020), выполненным в Калифорнии, было показано, что доля повреждения печени у пациентов с тяжелой формой COVID-19 была значительно выше, чем у пациентов с легкой степенью тяжести [8]. Однако фатальная печеночная недостаточность не наблюдалась даже при критических состояниях и летальных исходах заболевания [12, 36]. В ряде случаев было отмечено нарушение белковосинтетической функции - уровень альбумина снижался до 30,9 г/л [7, 14]. Результаты многоцентрового исследования, включающего 1099 пациентов и 552 больницы в Китае, подтверждают зависимость нарушений функции печени и тяжести COVID-19, также показано увеличение общего билирубина у 10 % пациентов, с более значимым и частым его повышением в тяжелых случаях по сравнению с легкими формами (20,5 % против 9,8 %) [12]. Другое многоцентровое ретроспективное когортное исследование, включающее 5 771 пациента в провинции Хубэй, показало, что изменение уровня маркеров повреждения печени, особенно увеличение АСТ, тесно связано с более высоким риском смертности у больных COVID-19 [19]. Согласно опубликованным данным, вторичное повреждение печени у пациентов с COVID-19 чаще всего встречается у больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией, является гепатоцеллюлярным, а не холестатическим и проявляется главным образом в повышении уровней АЛТ, АСТ и ЛДГ [7, 15, 31]. Пациенты с легкими формами COVID-19 редко имеют вторичное повреждение печени, даже если страдают хроническими заболеваниями печени. Примечательно, что COVID-19 может вызывать повреждение нескольких органов, включая миокард, скелетные мышцы и почки, что также приводит к повышению у р овня печеночных трансаминаз и ЛДГ. В этом случае ЛДГ с большей вероятностью будет увеличена по сравнению с АЛТ [33]. Этиология поражения печени при COVID-19 Вирус-индуцированное повреждение О поражении вирусом желудочно-кишечного тракта свидетельствует тот факт, что уже на ранней стадии коронавирусной инфекции примерно у 2-10 % пациентов определяется положительная РНК SARS-CoV-2 в образцах кала и крови, что одновременно сопровождается желудочнокишечными симптомами, такими как диарея, боль в животе, тошнота и рвота [13, 35, 37]. Выявлено инфицирование вирусом SARS-CoV-2 гепатоцитов и холангиоцитов, что связывают с наличием в них ангиотензинпревращающего рецептора 2 (АСЕ2), который вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку [12]. При этом уровень экспрессии АСЕ2 в холангиоцитах сопоставим с уровнем экспрессии клеток альвеолярного типа 2 и в десятки раз выше, чем в гепатоцитах. Холан-гиоциты являются многофункциональными и играют значительную роль в регенерации печени и иммунных реакциях, что указывает на то, что вирус-индуцированное повреждение печени может иметь место у пациентов с COVID-19. Тем не менее, клинико-лабораторные данные показали, что при COVID-19 отмечаются повышенные уровни АСТ, АЛТ и ЛДГ, в то время как уровни ЩФ и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), которые являются маркерами повреждения холан-гиоцитов, значительно не увеличивались у пациентов с COVID-19 [1]. Данное несоответствие изменениям биохимических параметров позволяет предположить, что прямое вирусное воздействие на печень не является основным повреждающим механизмом. Ключевую роль в развитии гепато-целлюлярного поражения играет совокупность нескольких факторов, таких как системные воспалительные реакции, гипоксические нарушения и использование большого количества лекарственных препаратов, предназначенных для лечения коронавирусной инфекции. Лекарственное повреждение печени Клиническая картина лекарственного повреждения печени варьирует от чистых гепатоцеллю-лярных и холестатических, до смешанных вариантов. В связи с тем, что первоначальные симптомы COVID-19 представлены в основном лихорадкой, кашлем, усталостью и одышкой, то большая часть пациентов имеют историю применения жаропонижающих препаратов, большинство из которых содержат парацетамол, прямая гепатотоксичность которого широко известна. По данным ряда авторов, было показано, что гидроксихлорохин, антибиотики (макролиды, фторхинолоны), стероиды и другие препараты, применяемые для лечения пациентов с COVID-19, также могут вызывать повреждение печени. Так, Falcao M.B. и соавт. (2020) представлен случай пациентки с пневмонией, вызванной SARS-CoV2, у которой после приема двух доз (800 мг) гидроксихлорохина отмечено 10-кратное увеличение активности аминотранс-фераз и их снижение до нормального уровня после прекращения приема препарата. Было высказано предположение, что применение более высоких доз гидроксихлорохина может приводить к лекарственному повреждению печени при COVID-19 [10]. Кроме того, в связи с тем, что, по-прежнему, нет противовирусных препаратов, с доказанной антиковидной активностью, широко применялись и применяются различные противовирусные препараты (фавипиравир, лопинавир, ритонавир, энисамия йодид), обладающие повреждающим действием на печень [34]. Кроме того, гемолиз, вызванный рибавирином, способен вызывать или усугублять тканевую гипоксию, которая также может вызывать повышение уровней печеночных ферментов в сыворотке крови. Таким образом, для пациентов с сопутствующими заболеваниями печени (вирусные гепатиты, цирроз печени, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная жировая болезнь печени) и пациентов, имеющих повышенные уровни транс-аминаз до лечения, при применении жаропонижающих, противовирусных и других потенциально гепа-тотоксических препаратов врачи должны учитывать риск повреждения печени, чтобы своевременно принимать меры для предотвращения лекарственного повреждения печени. Системный воспалительный ответ Одним из предполагаемых механизмов повреждения печени у пациентов с коронавирусной инфекцией является иммунно-опосредованный системный воспалительный ответ, сопровождающийся развитием цитокинового шторма. Возникновение цитокиновых штормовых синдромов а с социировано с активным высвобождением множественных провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины-2, 6, 7, 18 (lL-2, IL-6, IL-7, IL-18), гранулоцит-колониестимулирующий фактор, интерферон-Y и ферритин [15]. Молниеносная и фатальная гиперцитокинемия может инициировать цепочку событий, которые приводят к поли-органному поражению, включая патологические реакции со стороны печени [23]. Ранее, аналогичные изменения со стороны печени, отражающие чрезмерную активацию иммунной системы и воспаление, вызванное циркулирующими цитокинами, были описаны при некоторых системных вирусных инфекциях (цитомегаловирусной, герпетической, инфекции вируса Эпштейна - Барра) [4]. В свою очередь воспалительный ответ может вызвать гепатоцеллюлярный или смешанный тип повреждения, характеризующийся повышением уровней сывороточных трансаминаз, гепато-мегалией, развитием желтухи и печеночной энцефалопатии. Гипоксическое повреждение Для печени характерны высокая метаболическая активность и активное кровоснабжение, что делает ее особенно уязвимой к нарушениям кровообращения. Гипоксия, вызванная осложнениями, связанными с COVID-19, такими как синдром системного воспалительного ответа, респираторный дистресс-синдром и полиорганные повреждения, может привести к ишемии печени и реперфузион-ной дисфункции [11]. Гипоксический (ишемический) гепатит, часто наблюдаемый при тяжелом и крайне тяжелом течении коронавирусной инфекции, развивается в результате гипоксии и гиповолемии на фоне дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности [21, 32]. В ситуациях системного стресса наблюдается компенсаторное снижение периферического и спланхнического кровотока, приводящее к уменьшению кровоснабжения печени, и, следовательно, к гепатоцеллюлярной гипоксии. Репер-фузионное повреждение опосредуется образованием активных форм кислорода в результате усиления процессов перекисного окисления липидов. Кроме того, клетки Купфера могут продуцировать цитокины в ответ на ишемию и инициировать активацию полиморфных лейкоцитов [32]. Это явление обычно быстро прогрессирует и сопровождается значительным повышением уровня трансаминаз (20 и более норм), и ЛДГ, которые могут нормализоваться по мере коррекции гипоксии [32]. Госпитализированные пациенты имеют различную степень гипоксемии, и, как правило, нуждаются в оксигенационной поддержке, которая проводится в зависимости от тяжести гипоксемии, с использованием носовой канюли (66 %), неинвазивной вентиляция (24 %), инвазивной искусственной вентиляция легких (5 %) и экстракорпоральной мембранной оксигенации (5 %) [15]. Приблизительно у 1,1-20 % пациентов с инфекцией COVID-19 развивается септический шок, а у 23 % - сердечная недостаточность [7, 31]. Следовательно, гипоксе-мия, реперфузия и нарушение кровообращения, возникающие при сердечной и дыхательной недостаточности, могут быть причинами повреждения печени у пациентов с COVID-19. Обострение хронических заболеваний печени на фоне COVID-19 Хронические заболевания печени, такие как хронические вирусные гепатиты, алкогольная и неалкогольная болезнь печени, аутоиммунные гепатиты, циррозы, являются широко распространенными заболеваниями во всем мире. Поэтому в период пандемии COVID-19 крайне важно оценить степень повреждения печеночной ткани у пациентов с хроническими заболеваниями печени. В проведенном Singh S. и соавт. исследовании было показано, что пациенты с уже существующими заболеваниями печени имеют значительно более высокий уровень смертности, чем пациенты без заболеваний печени, а относительный риск был заметно выше у пациентов с циррозом печени [1, 30]. В когортном исследовании, включающем 1099 больных из 552 стационаров, у 261 пациента (23,7 %) было, по крайней мере, одно хроническое сопутствующее заболевание печени, у 23 из них (2,1 %) имел место гепатит В. При этом у пациентов с гепатитом В чаще отмечалось тяжелое течение коронавирусной инфекции, что свидетельствует о взаимосвязи этого хронического заболевания печени с худшим клиническим исходом у пациентов с COVID-19 [12]. Наблюдаемая при тяжелом течении коронавирусной инфекции лимфоцитопе-ния [34] ассоциирована со снижением иммуното-лерантного статуса вируса гепатита, что может привести к реактивации гепатита В. Для пациентов, проходящих противовирусную терапию, прекращение приема лекарств в течение COVID-19 или введение глюкокортикоидов может также индуцировать активацию гепатита В и вызывать повреждения печени. Наибольшее неблагоприятное воздействие вируса SARS-CoV-2 наблюдалось у пациентов с циррозом, у которых системное воспаление, гипоксия и нарушения кровообращения могут вызвать вторичную инфекцию, декомпенсацию функции печени, повышение риска развития кровотечения и, по данным международного реестра пациентов с хроническими заболеваниями печени и циррозом печени, увеличение показателя смертности до 40-63 % [1]. Qiu H. и соавт. сообщали о случае декомпенсации хронической печеночной недостаточности, вторичной по отношению к SARS-CoV-2 инфекции у больного алкогольным циррозом [25]. Также неблагоприятный прогноз могут иметь пациенты с НАЖБП, которая является одним из звеньев метаболического синдрома (МС) и весьма распространенной причиной нарушений функций печени. Печень содержит наибольшее количество макрофагов в организме и является мощным продуцентом цитокинов. Метаболическое воспаление, значительно отличаясь от бактериального, контролируется макрофагами и играет важную стимулирующую роль в патогенезе НАЖБП. Оно характеризуется слабым, асептическим, но постоянным воспалительным процессом. При этом у большинства пациентов в перспективе развивается фиброз третьей стадии, что является основной детерминантой, связанной не только с заболеваниями печени, но и с показателями общей смертности. Инфекция SARS-CoV-2 и связанные с ней иммунные изменения могут рассматриваться как «второй удар» патогенетической цепи развития НАЖБП с формированием воспалительного повреждения и стеатогепатита [18]. Это означает, что COVID-19 может ускорить прогрессирование НАЖБП. Кроме того, так как НАЖБП часто характеризуется повышенным уровнем цитокинов, то эти пациенты могут быть более уязвимы к развивающемуся при COVID-19 «цитокиновому шторму» и соответственно могут иметь риск развития тяжелой формы COVID-19 [6, 7, 17, 24]. Данная тенденция была продемонстрирована в немногочисленных ретроспективных наблюдениях. Так, в китайском ретроспективном наблюдении за 202 пациентами с подтвержденным COVID-19 и верифицированным диагнозом НАЖБП у пациентов с НАЖБП отмечался более высокий риск прогрессирования заболевания (44,7 % (34/76) против 6,6 % (5/126); р < 0,0001), более высокая вероятность нарушения функции печени от поступления до выписки (70 % (53/76) против 11,1 % (14/126); р < 0,0001) и более длительное время выделения вируса, (17,5 ± 5,2) дня против (12,1 ± 4,4) дня; р < 0,0001, по сравнению с исходно здоровыми пациентами с COVID-19 [17]. Пациенты с прогрессирующим заболеванием были старше, имели более высокий индекс массы тела и более высокий процент сопутствующих заболеваний. Таким образом, наличие хронических болезней печени следует рассматривать как прогностически неблагоприятный показатель при корона-вирусной инфекции, что требует пристального и длительного наблюдения за этой группой пациентов. Профилактика повреждения печени у пациентов с COVID-19 У всех пациентов с COVID-19 для выявления повреждения печени должны контролироваться такие биохимические показатели, как АЛТ/АСТ, билирубин, альбумин и протромбиновое время. Если отмечается повышение уровней АСТ и ЛДГ в сыворотке, а уровень АЛТ остается нормальным, следует учитывать повреждение скелетных мышц или миокарда, а не повреждение печени. Учитывая, что хронические заболевания печени являются одними из самых распространенных фоновых заболеваний пациентов с COVID-19, клиницисты должны обращать внимание на степень активности ранее существовавшей болезни печени. При лечении хронического гепатита В следует избегать прекращения применения противовирусных препаратов, чтобы предотвратить реактивацию гепатита В, а также рассматривать необходимость их стартового назначения в случае, если для лечения инфекции COVID-19 у пациентов с вирусным гепатитом В используются системные глюкокортикостероиды. Пациенты с аутоиммунным гепатитом, находящиеся на длительной терапии глюкокортикостероидами и/или иммунодепрессантами, имеют высокий риск инфицирования вирусом SARS-CoV-2 и нуждаются в тщательном наблюдении с целью ранней диагностики коронавирусной инфекции. Наиболее интенсивный мониторинг частоты осложнений и вторичных инфекций необходим для пациентов с циррозом печени, у которых отмечается ослабление иммунитета. Индуцируемый вирусом SARS-CoV-2 «цитокиновый шторм» является основным механизмом прогрессирования заболевания с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, септического шока и, в конечном итоге, полиорганной недостаточности и смерти. Поэтому своевременное лечение критических случаев имеет большое значение для профилактики вторичных повреждений печени. Кроме того, важно рационализировать лечение и избегать использования избыточных доз и продолжительности терапии, чтобы уменьшить вероятность лекарственного повреждения печени. Лечение повреждения печени у пациентов с COVID-19 Этиологическое лечение COVID-19 в настоящее время не разработано. Терапия COVID-19 -это комплекс витальных мероприятий, таких как интенсивная терапия, коррекция гипоксемии путем поддержки оксигенации или искусственной вентиляции легких, непрерывная заместительная почечная терапия при синдроме цитокинового шторма и поддержание эффективного кровообращения, не о бходимых для профилактики и лечения поли-органной недостаточности, включая повреждение печен и [2, 3, 27]. Хотя некоторые клиницисты предположили, что использование НПВП в раннем периоде может оказать негативное влияние на исход COVID-19 [9], Всемирная организация здравоохранения не исключает применение НПВП при наличии клинических показаний. Повреждения печени у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, часто являются преходящими и обратимыми без специального лечения, а о печеночной недостаточности сообщается редко. Тем не менее, при тяжелом или остром повреждении печени необходима тщательная диагностика любых основных заболеваний и оценка степени повреждения печени для прогнозирования начала развития печеночной недостаточности. Первоначальный скрининг включает тщательный анамнез ранее существовавшего заболевания печени, воздействия гепатотоксинов (алкоголь, лекарства, химические вещества и травы), оценку гипоксии и состояния кровообращения. Больным гипоксическим гепатитом рекомендуется усилить кровообращение и респираторную поддержку. У пациентов с подозрением на лекарственное повреждение печени следует рассмотреть возможность быстрой отмены или снижения доз гепатотоксичных препаратов. Терапия пациентов с НАЖБП в условиях пандемии COVID-19 должна включать использование гепатопротективных плейотропных препа-ра тов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) с высоким профилем безопасности и минимальным риском (отсутствием) лекарственных взаимодействий. Дополнительным преимуществом использования УДХК в комплексной терапии новой коро-навирусной инфекции является универсальная способность молекулы тормозить развитие фиброза и оказывать выраженное системное иммуномодулирующее и противовоспалительное воздействие не только в печени, но и в других органах и системах, что может быть актуальным для профилактики фиброза легких (типичного осложнения инфекции COVID-19) [29]. У больных с хронической алкогольной болезнью печени доказано эффективным оказывается адеметионин [28]. Кроме того, пребиотики и пробиотики могут рассматриваться для обеспечения кишечного микро-экологического баланса и предотвращения бактериальных инфекций [16]. Однако эти лекарства являются только адъювантным лечением и их не следует переоценивать. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, развитие инфекции COVID-19 в ряде случаев сопровождается симптомами гепатоцеллюларного или смешанного повреждения печени, которые коррелируют со степенью тяжести заболевания и часто имеют преходящий характер. Механизмы поражения печени при корона-вирусной инфекции до конца не изучены, тем не менее, предполагается, что наиболее значимыми являются лекарственное повреждение и вторичное повреждение, вызванное синдромом системного воспалительного ответа или гипоксией. Возможная связь вируса SARS-CoV-2 с повреждениями печени требует дальнейшего изучения. Необходимо уделять внимание лечению ранее существовавших хронических заболеваний печени, контролировать функцию печени пациентов с COVID-19. Своевременное лечение тяжелых случаев имеет большое значение для профилактики вторичных повреждений печени. Следует упорядочить лечение и предотвратить использование необоснованных лекарственных препаратов, оптимизировать режим дозирования рекомендованных средств, чтобы уменьшить вероятность повреждения печени, вызванного лекарственными средствами.

About the authors

V. I Petrov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

A. V Ponomareva

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; SBI «Volgograd medical scientific center»

Email: angelvr@yandex.ru

I. V Ivakhnenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

O. V. Razvalyaeva

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

B. A Meshrqi

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

6 th year medical student

V. I Statsenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

References

Supplementary files