MODERN VIEW ON THE PROBLEM OF MEDICINAL LIVER LESIONS

Full Text

Печень - основной орган, необходимый для поддержания постоянства внутренней среды организма, который принимает участие в углеводном, белковом и липидном обмене, детоксикации вредных веществ и секреции желчи. В современном мире среди токсических поражений печени наибольшее значение имеют медикаментозные гепатиты. Лекарственные вещества могут оказывать негативное влияние на печень при передозировке, а иногда и при применении терапевтических доз [42]. Установлено, что смертность от медикаментозных поражений печени составляет 5-10 % от всех случаев лекарственных гепатитов. Проблема лекарственного поражения печени остается актуальной проблемой здоровья человека отчасти потому, что еще недостаточно ясны механизмы, лежащие в основе протекающих при них неблагоприятных реакций [37]. При оценке частоты развития токсического гепатита результаты составляют от 14 до 19 случаев на 100000 человек, а токсический гепатит, который сопровождается желтухой, встречается в 30 % случаев. Медикаментозные повреждения печени является частой причиной развития острой печеночной недостаточности и последующей трансплантации печени [24]. Кроме того, развитие лекарственных поражений печени приводит к прекращению разработки новых препаратов, отзыву уже действующих лекарств с фармацевтического рынка или введению ограничения на их использование [33]. В настоящее время существуют предположения, что лекарственные поражения печени чаще встречаются у женщин, пожилых людей, лиц с хронической патологией печени, ВИЧ-инфицированных и у пациентов с ожирением [45]. Что касается возрастных рамок, то было установлено, что пожилой возраст является группой риска для развития медикаментозного гепатита после приема изониазида, а молодой - после вальпроата и аспирина [29]. Многие научные работы доказали преобладание женщин в заболеваниях, связанных с лекарственным поражением печени. Исследования, проведенные во Франции, показали годовую заболеваемость 17 на 100000 женщин против 10 на 100000 мужчин, что свидетельствует о том, что женщины подвержены риску развития медикаментозного гепатита сильнее, чем мужчины. Особенно высокий риск развития лекарственного поражения печени у женщин наблюдается после приема нестероидных противовоспалительных средств, нитрофурантоина, эритромицина, флуклоксациллина, миноциклина и изониазида [12, 19]. Медикаментозное поражение печени выражен-но проявляется у лиц с ожирением после галотано-вого наркоза, а также во время голодания и при приеме парацетамола и изониазида [8, 12, 25, 47]. При рассмотрении лекарственных гепатитов важно указать полипрагмазию [9, 12, 29]. К примеру, при приеме 6 лекарственных средств вероятность развития поражений печени увеличивается на 80 %. Также важной проблемой является нерациональное сочетание препаратов, что является причиной медикаментозных гепатитов в 35 % случаев [19, 40]. Считается, что лекарственные препараты могут оказывать токсическое действие на печень двумя способами: первый - это прямая токсическая реакция (предсказуемая), а второй - это непредсказуемая реакция. Первый способ имеет последовательное течение, тогда как второй имеет своеобразное и более осложненное течение [2, 15]. Предсказуемая токсичность характеризуется дозозависимым образованием токсических метаболитов и повреждением гепатоцитов [43]. Токсичность возникает при приеме вещества в дозе, превышающей емкость систем биотрансформации (передозировка, дефицит субстратов конъюгации и коферментов, ферментов, необходимых для детоксикации), а также под влиянием индукторов и ингибиторов ферментов [29, 77]. Многим лекарственным препаратам свойственно токсическое действие на печень, а увеличение дозы этих препаратов приводит к повышению риска оказания данного повреждения [10]. Национальный институт здоровья описывает более 1200 агентов, которые вызывают поражение печени. В них входят лекарственные препараты, которые выпускаются по рецепту и без него [41]. Наиболее выраженной гепатотоксичностью обладают противотуберкулезные, нестероидные противовоспалительные, антигиперлипидемические средства, анестетики, противоревматические и противо-эпилептические препараты [3, 30]. Дозозависимый токсический эффект характерен в основном для прямых гепатотоксинов - парацетамола. Токсическое действие препаратов иногда определяется спустя много лет после приема препаратов. Например, гепатотоксичность аспирина установили через 100 лет, а папаверина - через 40 лет [29]. Токсический эффект большинства лекарств непредсказуем. Поражение печени возникает лишь у чувствительных лиц и независимо от дозы [2, 4]. Типичной причиной «непредсказуемой» токсичности является образование гаптенов (неоантигенов), вызывающих иммунное поражение печени. Этот тип реакций сопрождается системными проявлениями гиперчувствительности: высыпаниями, лихорадкой, эозинофилией и отличается быстрой регрессией симптомов при отмене препарата [12, 31]. Молекулярной основой идиосинкразической гепато-токсичности могут быть различия в активности метаболизирующих ферментов, дефекты иммунной системы и т. д. [10]. Не все лекарственные препараты, которые вызывают изменения в печени, приводят к повреждению гепатоцитов. Иногда происходит адаптация и нормализация уровня ферментов. Впервые возможность такой адаптации была зарегистрирована в наблюдениях, когда было обнаружено, что у 30 % пациентов, получавших изониазид, отмечалось повышение уровня трансаминаз, которое в дальнейшем нормализовалось, несмотря на то, что пациенты продолжали принимать данный препарат [22]. Известно, что при пероральном приеме препаратов они всасываются из кишечника в кровь и по воротной вене поступают в печень, где происходит их биотрансформация. При этом метаболиты чаще более гепатотоксичны, чем само лекарственное средство, поэтому существуют рекомендации по парентеральному или сублингвальному их приему в обход воротной вены [34, 44]. Механизм повреждения печени лекарственными препаратами может быть холестатическим, гепатоцеллюлярным или смешанным [35]. Клинические проявления медикаментозного поражения печени весьма многообразны, сходны с вирусным гепатитом [18] и могут быть острыми и хроническими. Токсический гепатит развивается в результате идиосинкразической реакции на введение лекарственных препаратов и сопровождается проявлениями гиперчувствительности [2, 4, 10, 12]. Его гистологической основой является диффузный некроз гепатоцитов с воспалительными инфильтратами [5, 46]. Изониазид считается классическим примером препарата, вызывающего идиосинкразический гепатит. У 15-20 % получающих данный препарат пациентов отмечается повышение активности сывороточных трансаминаз, но лишь у 1 % развивается тяжелый гепатит [4, 11]. Токсический гепатит вызывает также парацетамол [13], ранитидин [39], ципротерон, метформин, фенитоин [17, 32]. У 2 % больных, принимающих гипогликеми-ческий препарат троглитазон, развивается токсический гепатит [28]. Образование стеатоза печени происходит вследствие аномального накопления триглицеридов внутри гепатоцитов при продолжительном приеме аспирина, тетрациклинов, изониазида, тиклопидина, гидразина, аминептина, тианептина, амиодарона, пергексилина, желчных кислот, орото-вой кислоты, синтетических эстрогенов, зидовудина и ламивудина [5, 7, 12, 14]. В результате лекарственных поражений печени в большинстве случаев развивается ее фиброз, что приводит к формированию портальной гипертензии [12, 24, 30]. По некоторым данным, фиброз развивается у 23 % пациентов с ревматоидным артритом, лечившихся метотрексатом [11], а также после применения метилдофы, изониазида, витамина А [46]. Лекарственный холестаз формируется в результате нарушения продукции желчи и ее выведения. Холестаз без сопутствующего гепатита индуцируется, в основном, пероральными контрацептивами и анаболическими стероидами, а в остальных случаях холестаз чаще сопровождается воспалительной реакцией со стороны клеток печени [5, 7, 10, 11]. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, амиода-рона, пропафенона, диклофенака, ранитидина, симвастатина, противоопухолевых препаратов может осложниться холестатическим гепатитом [12, 2, 11, 39]. Лекарственное поражение сосудов печени характеризуется избирательным поражением синусоидальных эндотелиоцитов печени и тромбозами печеночных венул, что приводит к развитию цирроза и печеночной недостаточности [10, 11]. Веноокклюзионные поражения печени являются серьезной проблемой при пересадке костного мозга с использованием таких иммуносупрессивных средств, как циклофосфамид, азатиоприн, тиотеф, этопозид и встречаются с частотой 27-28 % [2, 5]. Длительное употребление оральных контрацептивов и даназола может привести к развитию аденомы печени у женщин детородного возраста [11, 46], а анаболиков и половых гормонов - к гепа-тоцеллюлярной карциноме [5, 20]. На современном этапе достигли большого прогресса в понимании этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики вирусных и аутоиммунных поражений печени, однако эти знания скудны, когда речь идет о лекарственных поражениях печени. Особенно ярко это проявляется, когда устанавливается диагноз лекарственного гепатита, который, в основном, базируется на исключении других причин, поскольку специфические маркеры для данной патологии полностью отсутствуют [10, 16]. Американский колледж гастроэнтерологии рекомендует поэтапное обследование пациентов, у которых есть риск развития медикаментозного повреждения печени [6, 23]. Первым этапом является сбор анамнеза появления симптоматики и информации об использовании гепатотоксичных препаратов, их дозировки и длительности использования. После необходимо проверить историю пациента на наличие других заболеваний печени и провести лабораторные исследования функций органа. Также был разработан алгоритм, как распознать и предотвратить лекарственное поражение печени: 1) не игнорировать появление даже самых незначительных симптомов, таких как: тошнота, анорексия, утомляемость, дискомфорт в правом подреберье; 2) тщательно изучать анамнез с учетом применяемых препаратов; 3) отменить препарат. Врач может определить, какое лекарство является причиной развития медикаментозного гепатита по улучшению лабораторных показателей после прекращения приема препарата [26]. Для снижения симптомов лекарственного поражения печени необходимо сразу отменить предполагаемые гепатотоксические препараты, особенно это касается больных со значительным повышением уровня печеночных ферментов крови [14]. Для того чтобы предотвратить необоснованное прекращение лечения необходимыми лекарственными средствами, необходимо отличать медикаментозные поражения печени от так называемого «феномена толерантности», что обозначает умеренное увеличение ферментной активно-ст и печени без повреждения самого органа [1]. С этой целью был предложен лабораторный мониторинг, в результате которого должен быть сделан вывод о необходимости прекращения приема препарата, когда АЛТ или АСТ больше 8хULN в течение двух недель [27]. Прогноз для пациентов с лекарственным гепатитом всегда благоприятный. Около 70 % больных не нуждаются в госпитализации и около 90 % выздоравливают [36, 38]. Такое проявление медикаментозного поражения печени, как желтуха требует срочной госпитализации [21]. Тем лицам, у которых уже развилась острая печеночная недостаточность, в 40 % случаев необходима трансплантация печени [36]. Смертность при токсических гепатопатиях достигает 5 %, а при отравлениях парацетамолом даже в невысоких дозах (4-2 г) -19 % [5, 26, 38]. Несмотря на все исследования, которые проводились по поводу проблемы медикаментозного гепатита, в современном мире этот вопрос занимает важную ступень в медицине. Поэтому необходимо продолжать поиск новых методов, благодаря которым станет возможным снизить риск возникновения или даже полностью устранить развившееся лекарственное поражение печени.

About the authors

E. Yu Bibik

SI LPR «Lugansk State Medical University named after St. Luke» Public Health Ministry of the LPR

Email: helen_bibik@mail.ru
Department of fundamental and clinical pharmacology

B. S Krivokolyisko

SI LPR «Lugansk State Medical University named after St. Luke» Public Health Ministry of the LPR

Department of fundamental and clinical pharmacology

M. V Zolotarevskaya

SI LPR «Lugansk State Medical University named after St. Luke» Public Health Ministry of the LPR

Department of fundamental and clinical pharmacology

O. A Churilin

SI LPR «Lugansk State Medical University named after St. Luke» Public Health Ministry of the LPR

Department of fundamental and clinical pharmacology

Yu. S Venidiktova

SI LPR «Lugansk State Medical University named after St. Luke» Public Health Ministry of the LPR

Department of fundamental and clinical pharmacology

N. G Zabolotnaya

SI LPR «Lugansk State Medical University named after St. Luke» Public Health Ministry of the LPR

Department of fundamental and clinical pharmacology

N. G Samokish

SI LPR «Lugansk State Medical University named after St. Luke» Public Health Ministry of the LPR

Department of fundamental and clinical pharmacology

References

Supplementary files