THE ROLE OF ANGIOPOIETIN-LIKE PROTEINS IN THE DEVELOPMENT OF RENAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AND METABOLIC CHANGES

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) является частым фоном для развития почечной патологии [5]. Изучение кардиоренальных отношений позволило разработать концепции хронической болезни почек (ХБП), которая определяется более чем у 30 % пациентов с РА, причем преобладает гиперфильтрационная (С1) стадия, рассматриваемая в качестве важнейшего показателя последующего прогрессирования, как почечной дисфункции, так и возрастания сердечно-сосудистого риска при данном заболевании [3]. Наряду с воспалением и другими факторами прогрессирования основного заболевания развитию почечного поражения при РА способствует наличие метаболического синдрома (МС). Распространенность МС среди пациентов с РА, по данным Hallajzadeh J. и соавт. (2017 г.), составляет 30,65 %, но этот показатель колеблется от 14,32 до 37,83 %, в зав и сим ости как от факторов, связанных с характеристиками исследуемой популяции, так и от используемого метода определения МС [8]. Получены данные о тесной взаимосвязи МС с течением и выраженностью суставного синдрома при РА, особенно у вновь диагностированных и не получавших лечения пациентов, а также данные, позволяющие рассматривать МС в качестве независимого фактора риска развития хронической болезни почек [2, 6, 7]. Совершенствование методов нефропротек-тивной стратегии, направленной на торможение прогрессирования ХБП и снижения сопряженного с ней сердечно-сосудистого риска при РА должно включать не только изучение гемодинамических механизмов прогрессирования ХБП (включая все типы кардиоренального синдрома), но и иммуно-воспалительные аспекты. Перспективным объектом изучения патогенетических механизмов, обуславливающих проявления коморбидной патологии при РА, могут стать ангиопоэтин-подобные белки 3-го и 4-го типов (АППБ3 и АППБ4), также включенные в группу адипокинов и активно участвующие в регуляции гомеостаза обмена жиров, липидов и глюкозы. Имеются сведения, указывающие на ключевую роль данных белков в регуляции как физиологических, так и многих патофизиологических процессов (регуляция липидного и углеводного обмена, воспаление, кроветворение и др.), что делает их привлекательными целевыми маркерами для изучения кардиоренальных и метаболических осложнений течения РА. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить взаимосвязь сывороточных концентраций АППБ 3-го и 4-го типов с развитием почечной дисфункции у больных РА на фоне метаболических изменений. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Обследовано 158 пациентов с РА (91,8 % -женщин и 8,2 % - мужчин) в возрасте от 21 до 80 лет и средней длительностью заболевания -9 [от 4 до 15] лет. Преобладали пациенты серопозитивные по РФ (57,6 %) и по АЦЦП (60,1 %), с развернутой клинической стадией (45,6 %) и умеренной активностью (3,2 < DAS28 < 5,1) патологического процесса (58,2 %). Физикальное обследование состояло из опроса жалоб, сбора анамнеза, изучения медицинской документации обследуемого, оценки общего состояния, измерения АД на обеих руках, антропометрии, расчета индекса массы тела (ИМТ) в кг/м2, соотношения объема талии/объема бедер (ОТ/ОБ) и подсчета индекса DAS28. Лабораторное обследование проводилось на базе клинико-диагностической лаборатории ФГБНУ «НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского» (г. Волгоград) и включало определение сывороточных концентраций ангиопоэтин-подобного белка 3-го типа («Human Angiopoietin-like Protein 3 ELISA», «Bio Vendor», Чехия) и 4-го типа («RayBio Human ANGPTL4 ELISA Kit»; RayBiotech, США), уровня инсулина («INSULIN», РС:2425-300^, Monobind Inc., USA), креатинина («Креатинин-Ново-A (200)», В-8302, Вектор-Бест, Россия), триглицеридов («Три-глицериды-Ново-жидкая форма (100)», В-8322, Вектор-Бест, Россия), глюкозы («Глюкоза-Ново (200)», В-8054, Вектор-Бест, Россия) и СОЭ по Вестергрену (на приборе VES-Matic 10, DIESSE, Италия). Сочетание повышенного АД (>140/90 мм рт. ст.), повышения уровня триглицеридов (>1,7 ммоль/л) и нарушений углеводного обмена (повышенный уровень глюкозы плазмы натощак >6,1 ммоль/л) на фоне центрального ожирения (ОТ > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин) служило основанием для включения в группу больных РА с признаками метаболического синдрома. Для оценки функции почек у больных РА использовали расчетную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 2009 года. Согласно рекомендациям KDIGO - Kidney Disease: Improving Global от 2012 года и Ассоциации нефрологов России от 2019 года показатели СКФ < 60 мл/мин/1,73м расценивали как определенное снижение, а значения СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73м2 - как незначительное снижение глобальной функции почек [4]. Для максимально точной оценки стадии ХБП у больных РА, руководствуясь полученными ранее данными [1], использовали показатели расчетной СКФ, полученные с помощью калькулятора на сайте National Kidney Foundation по формуле CKD-EPI с учетом роста и веса конкретного пациента без индексации по площади поверхности тела (CKD-EPI^-r^ec). Более половины обследованных больных РА имели рСКФ в пределах от 89 до 60 мл/мин/1,73 м2 (распределение по стадиям ХБП: С1 - 21,5 %; С2 - 58,9 %; С3 - 19,6 %). Резко сниженной функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м ), соответствующей стадиям ХБП С4-5, зарегистрировано не было. Статистический анализ полученных данных выборки проводился с помощью компьютерных программ Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp., USA) и STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., USA). При проведении сравнения двух независимых групп использовали методы дисперсионного анализа: при нормальном распределении признаков -дисперсионный анализ ANOVA, при распределении, отличающемся от нормального, - анализ Крускала - Уоллиса (Н-test). Связь между количественными признаками, распределение которых подчинялось нормальному закону, определяли коэффициентом корреляции Пирсона (r). При ненормальном и/или ранговом распределении признаков использовали данные корреляционного анализа по коэффициенту Спирмена (rs). Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05. 950 900 850 J 800 7 5 0 700 i= 650 600 550 500 450 400 -Больные РА без МС(1) и с МС(2) 1 -ф- Больные РА без МС(1) и с МС(2) 2 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Содержание АППБ3 в сыворотке крови больных РА (n = 158) составило (641,9 ± 224,5) нг/мл, а АППБ4 (n = 158) - 3,15 [0, 77; 12, 1] нг/мл. Положительными по содержанию АППБ3 признаны 74,7 % (n = 118), а по АППБ4 - 49,4% (n = 78) больных РА. Было проведено изучение взаимосвязи между АППБ как потенциальных маркеров метаболических нарушений, вызванных хроническим воспалением, и частотой возникновения почечной дисфункции (по определению рСКФрост/вес) у пациентов с РА с различной степенью выраженности метаболических сдвигов. Показатели рСКФрост/вес у больных РА (n = 158) имели характер нормального распределения (K-S d = 0,064, р > 0,2; Lilliefors p < 0,15; Shapiro-Wilk W = 0,98573, p = 0,1). Средняя скорость клубочковой фильтрации у больных РА составила (74,0 ± 18,6) мл/мин. Выявлены отрицательные корреляции средней силы между показателями рСКФ и уровнем АППБ3 (r = -0,32, р < 0,001) и АППБ4 (rS = -0,31, р < 0,001), а также с возрастом (rS = -0,28, р < 0,001), длительностью РА (rS = -0,22, р = 0,005) и повышением уровня АД (rS = -0,25, р = 0,001). Была установлена отрицательная корреляция слабой силы между уровнем рСКФ и приемом (на момент исследования) глюкокортикои-дов (n = 158, rS = -0,16, р = 0,048), но не было отмечено связи с дозой и частотой приема НПВП (n = 133, р = 0,099 и n = 132, p = 0,784). На основании измерений рСКФрост/вес пациенты были разделены на три группы: группа I -оптимальная функция почек, > 90 мл/мин; группа II -незначительное снижение функции почек, от 89 до 60 мл/мин; группа III - сниженная функция почек, < 59 мл/мин (табл.). Показатель Больные РА с различной СКФ Группа I (n = 34) Группа II (n = 93) Груп па III (n = 31) АППБ3 533,4 ± 161,7 650,0 ± 223,9 733,2 ± 244,1 АППБ4 0,77 [0, 28; 3, 6] '■'', и" 3,3 [0, 93; 12, 1] 6,48 [1, 52; 19, 3] Примечание. Верхним индексом обозначены межгруппо-вые различия при р < 0,05. Были отмечены достоверные различия в содержании АППБ3 у пациентов в первой группе Содержание АППБ 3 и 4 у больных РА с различной СКФ, нг/мл с больными РА, у которых рСКФрост/вес < 60 мл/мин (группы I-III: Н-test = 6,55, p = 0,032). Других меж-групповых различий в содержании АППБ3 отмечено не было (табл.). Также были выявлены достоверные различия в содержании АППБ4 у пациентов с нормальной функцией почек (группа I) с группами больных РА со сниженной рСКФ (группы I-II: Н-test = 10,7, p = 0,001; группы I-III: Н-test = 20,1, p < 0,001). При рСКФрост/вес менее 90 мл/мин показатели АППБ4 также имели межгрупповые различия (группы II-III: Н-test = 7,2, p = 0,007) (табл.). На следующем этапе исследования был вы полнен многофакторный дисперсионный анализ по сравнению АППБ в зависимости от показателей рСКФ в группах больных РА без признаков метаболического синдрома и больных РА с МС. Чтобы посмотреть, каким образом средний уровень АППБ различается по категориям, был проведен дисперсионный анализ, результаты которого показали, что между больными РА с различной степенью выраженности метаболических н арушений существуют существенные различия в уровне как АППБ3 (F = 8,86, р = 0,0034), так и АППБ4 (F = 29,6, р < 0,001). Изучение влияния нескольких факторов (наличие МС и почечной дисфункции) на содержание АППБ у больных РА показало, что наличие метаболических нарушений оказывало незначительное влияние на показатели АППБ3 в группах больных с оптимальной и незначительно сниженной СКФ, приобретая некоторую значимость только при более существенном снижении СКФ (<59 мл/мин) (рис. 1). Рассматриваемые факторы и их взаимодействия объясняют незначительную долю изменчивости АППБ3 (R2 = 0,11), что говорит о невысоком кач е стве модели. При изучении влияния выбранных факторов на содержание АППБ4 (рис. 2) отмечено более выраженное различие в уровне АППБ4 при наличии метаболических нарушений в группах больных РА с различной степенью почечной дисфункции. Тем не менее, рассматриваемые факторы и их взаимодействия хотя и позволят объяснить существенную долю изменчивости АППБ4 (R2 = 0,32), но не делают данную модель значимой (р = 0,1). При объединении групп больных РА с той или иной степенью почечной дисфункции (группа II и группа III) мы получили разграничение больных РА на пациентов с высокой или оптимальной рСКФ (>89 мл/мин) и пациентов со сниженной рСКФ (<89 мл/мин). Проведение многофакторного дисперсионного анализа с использованием новых характеристик показало достоверное увеличение АППБ4 в сыворотке крови больных РА со сниженной рСКФ (F = 18,5, р < 0,001) и выраженными метаболическими изменениями (F = 24,2, р < 0,001). Больные РА без МС(1) и с МС(2) 1 Больные РА без МС(1) и с МС(2) 2 Из графика видно (рис. 3), что у больных РА с сохраненной функцией почек наличие МС не сказывается на АППБ4; снижение почечной функции сопровождается достоверным ростом АППБ4, наиболее заметном в группе больных РА с МС. Примечательно, что на содержание АППБ4 у больных РА непосредственное влияние оказывают два фактора - почечная дисфункция и наличие МС, - способные более чем в 30 % случаев описать изменчивость данного признака. Квадрат множественного коэффициента корреляции (R2) в данной модели равен 0,33. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Хроническое ревматоидное воспаление, сочетание РА с МС потенцируют развитие почечной дисфункции, отмеченное по нашим данным у 78,5 % пациентов, и сопровождаются увеличением содержания АППБ 3-го и 4-го типов в крови больных РА. АППБ 4-го типа следует рассматривать в роли ключевого фактора, связывающего развитие почечной дисфункции и метаболические изменения, вызванные ревматоидным воспалением. Лучшее понимание действий и механизмов АППБ может иметь первостепенное значение для разработки эффективных методов лечения, позволяющих снизить п рогрессирование артрита, метаболического синдрома и кардио-ренальных осложнений, тем самым улучшая качество жизни больных РА.

About the authors

V. A Aleksandrov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Research Institute of clinical and experimental rheumatology named after A. Zborovsky

Email: alexandrow666@mail.ru

L. N Shilova

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

A. V Aleksandrov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Research Institute of clinical and experimental rheumatology named after A. Zborovsky

References

Supplementary files