GENETIC ASPECTS OF CERVICAL INSUFFICIENCY PROBLEM

Full Text

Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) является основной причиной невынашивания беременности во втором триместре беременности (до 40 %), а в третьем триместре встречается у трети женщин с преждевременными родами [3, 7, 33]. Истмико-цервикальная недостаточность характеризуется укорочением длины шейки матки менее 25 мм и/или дилатацией цервикального канала более 10 мм на всем протяжении ранее 37 недель беременности без клинической м ан и фестации преждевременных родов [8, 10, 11]. Основной метод диагностики истмико-цервикальной недостаточности - трансвагинальное ультразвуковое измерение длины цервикального канала [8, 10, 11]. Невынашивание беременности и преждевременные роды являются одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства. Несмотря на большое внимание к этой проблеме и внедрение новых технологий, методов диагностики и лечения, частота преждевременных родов остается прежней на протяжении 25 лет [7, 33, 10, 11, 8, 2, 9, 15, 32, 27]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире рождается 15 млн детей раньше срока. Показатели преждевременных родов варьируются от 5 до 18 % от числа рожденных детей в разных странах. Приблизительно один миллион детей ежегодно умирает из-за осложнений, связанных с преждевременными родами, а выжившие недоношенные дети находятся в группе повышенного риска моторных и сенсорных нарушений, имеют трудности ВЕСТНИК ВолгГМУ уровне, дисбаланс ферментативного и белкового обменов, для которых характерна повышенная активность протеаз, дисбаланс микро- и макроэлементов, играющих роль в образовании соединительной ткани. Дисплазия соединительной ткани может происходить вследствие аномального синтеза коллагена, чрезмерной деградации коллагена, нарушений структуры коллагеновых и эластиновых волокон, многих других неизученных на данный момент механизмов [30, 4, 29, 31]. В основе развития неспецифической дисплазии соединительной ткани лежат генные мутации или полиморфизмы, ответственные за синтез и катаболизм структурных белков соединительной ткани и ведущие к дефектам строения компонентов соединительной ткани или дефектам компонентов системы деградации и реструктуризации соединительной ткани [4]. Важность участия генетических факторов в реализации ИЦН также подтверждается и результатами многочисленных исследований, свидетельствующих, что у женщин с дифференцированными формами дисплазии соединительной ткани (синдромы Эллерса -Данло, Стиклера, Марфана) частота преждевременных родов, связанных с ИЦН, колеблется от 22 до 35 % [22]. Известно, что нарушение процессов ремоделирования соединительной ткани может быть обусловлено мутацией генов, кодирующих синтез коллагена. Есть два основных гена, которые связаны с аномалиями соединительной ткани и внеклеточного матрикса, ген коллагена laLphal (COL1A1) и ген трансформирующего фактора роста-ß (TGF-ß). Ген COL1A1, кодирующий альфаі цепь, содержит 51 экзон, в настоящее время в нем обнаружено более 600 возможных мутаций [30, 4, 29, 31]. Grant и соавторы (1996 г.) впервые описали полиморфизм G-T в первом интроне гена COL1A1 в сайте связывания для фактора транскрипции Sp1. Этот полиморфизм был связан также с низкой минеральной плотностью кости [30, 4, 29, 31, 19]. Большинство классов клеток в организме, в том числе эпителия, эндотелия, гематопоэтических и соединительной ткани, производят и имеют рецепторы для TGF-ß. TGF-ßl принимает активное участие в ремоделировании соединительной ткани посредством влияния на синтез белков экстрацеллюлярного матрикса (коллагенов I, III типов и фибронектина). Известно, что увеличенная активность TGF-ß1 является одним из ключевых факторов развития таких патологических процессов при синдроме Маррфана и родственных наследственных дисплазиях соединительной ткани [30, 4, 29, 31, 19]. По данным Warren и его соавторов (2009 г.), женщины с недостаточностью шейки матки имели значительно более высокие частоты генотипа COL1A1 TT, а также полиморфизм Arg25Pro в гене TGF-ß. Более четверти исследуемых с недостаточностью шейки матки имели родственницу первой степени с этим заболеванием. Это наблюдение дает дополнительную поддержку гипотезе о том, что это отчасти генетически обусловленное состояние. Кроме того, случаи с семейным анамнезом Скрининг длины шейки матки является методом, который используют для выявления женщин высокого риска по преждевременным родам без отягощенного анамнеза с целью своевременного проведения профилактических мероприятий [3, 10, 11, 25, 17, 15, 28, 24, 13]. Согласно клиническому протоколу «Нормальная беременность» [31] при проведении 2-го скрининга в 18-20 недель всем пациенткам необходимо проведение цервикометрии. Беременным с высоким риском преждевременных родов (в анамнезе поздний выкидыш или ПР) УЗ-цервикометрия показана с 15-16 до 24 недель 1 раз в 1-2 недели, а также допплерометрия маточно-плацентарного кровотока в 18-20 и 30-34 недели. Рутинный трансвагинальный скрининг не рекомендован женщинам с цервикальным серкляжем, преждевременным разрывом плодных оболочек, многоплодной беременностью и предлежанием плаценты [3, 10, 11, 25, 17, 15, 28, 24, 13]. Таким образом, в настоящее время ИЦН диагностируется при наличии структурных изменений в шейке матки, а специфического теста для диагностики ИЦН вне беременности не существует. Информативность ранее проводимых тестов, таких как оценка длины шейки матки при гистеросальпингографии, оценка легкости введения расширителей Гегара без сопротивления не доказана. Нередко диагноз ИЦН основывается на исключении других причин преждевременных родов или анамнестических данных о наличии потерь беременности во II триместре [3]. В настоящее время меняется взгляд на этиологию формирования ИЦН, которая ранее рассматривалась в основном как результат эндокринопатий или травма-тизации шейки матки [3, 10, 32, 29]. К основным факторам риска относили невосстановленные разрывы шейки матки после предыдущих родов, при проведении хирургического аборта или внутриматочных манипуляций. Однако в настоящее время, согласно данным, представленным в протоколе МЗ РФ «Истмико-цервикальная недостаточность. Клинические рекомендации. Письмо МЗ РФ от 28.12.2018» [3], ключевым фактором формирования ИЦН считается дефект синтеза коллагена, обеспечивающего до 85 % веса ткани шейки матки. Современные морфологические исследования показали, что в шейке матки преобладает соединительная ткань, представленная преимущественно коллагеном I типа, эластином и протеогликанами, а также гладкая мускулатура, содержащая фибробласты, эпителий и кровеносные сосуды. По мнению ряда исследователей, нарушение состоятельности шейки матки может рассматриваться как проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани, а также указывают на определенную генетическую детерминированность данного осложнения: треть беременных с ИЦН имеют родственниц первой линии с таким же осложнением гестации [3, 10, 30, 21, 4, 29, 31, 19, 13, 14]. Современные достижения молекулярной биологии позволяют выделить основные механизмы развития дисплазии соединительной ткани: нарушения на генном невынашивания беременности имели более высокие частоты генотипа ТТ в гене COL1A1 по сравнению со случаями без семейного анамнеза [30, 4, 29, 31, 19]. Некоторые авторы отмечают роль генов, кодирующих продукцию матриксной металлопротеиназы 9 (MMP9), которая относится к цинк-зависимым эндопептидазам. В результате повышения активности ММР9 происходит апоптоз и ускоренное отщепление от базальной мембраны клеток соединительной ткани, что приводит к снижению ее прочностных характеристик. Рядом исследователей отмечены высокие сывороточные концентрации ММР9 при преждевременных родах, а также непосредственное участие указанного фермента в преждевременном разрыве плодных оболочек [6]. Результаты исследований показывают, что недостаточность шейки матки является генетически детерминированным состоянием и полиморфизмы в генах, имеющих отношение к метаболизму соединительной ткани, могут играть определенную роль в развитии ИЦН в ряде случаев. Тщательный сбор семейного анамнеза с учетом эпигенетических особенностей каждой пациентки и факторов окружающей среды будет способствовать прогнозированию этой сложной патологии и разработке своевременной и эффективной профилактики невынашивания беременности в данной группе пациенток [30, 4, 29, 31, 19, 14]. Разработка персонифицированного прогнозирования развития ИЦН позволила бы выделить группы высокого риска по формированию данной патологии до появления структурных изменений шейки матки, усовершенствовать тактику ведения этих пациенток и снизить частоту невынашивания беременности и преждевременных родов. Однако в настоящее время исследования, посвященные генетическим и эпигенетическим аспектам формирования ИЦН, немногочисленны, результаты их нередко противоречивы, что диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения данной проблемы.

About the authors

M. S Selikhova

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Department of obstetrics and gynecology

T. I Kostenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Department of obstetrics and gynecology

S. A Karapetyan

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sonak1992@mail.ru
Department of obstetrics and gynecology

References

Supplementary files